. elforomedico .

El síndrome de las piernas inquietas se sigue considerando como una enfermedad rara, debido al desconocimiento que de ella existe. No obstante, los expertos consideran que esta valoración es equivocada pues esta patología afecta entre un 5 y 10 por ciento de la población occidental, según se estima.
El síndrome de las piernas inquietas, SPI por sus siglas en español o RSL, por sus siglas en inglés, es un trastorno neurológico del movimiento. Se caracteriza por la necesidad imperiosa de mover las piernas y por sensaciones anormales, desagradables e incluso dolorosas en las extremidades inferiores y en ocasiones también en los brazos, que se agudizan hacia el final del día o en periodos de inactividad.
La mayoría de afectados por el RSL son pacientes de edad media o mayores de 40 años, aunque también puede presentarse en la infancia. La incidencia es mayor en las mujeres y se ha observado que un 20% desarrollan este síndrome durante los últimos meses de embarazo, aunque éstos tienden a desaparecer después del parto.
Las personas afectadas con el síndrome de las piernas inquietas, afirman que sus actividades diarias se ven afectadas por el cansancio debido a que no logran dormir bien. Les es difícil concentrarse, no pueden cumplir muchas veces con sus tareas diarias, no pueden permanecer quietos frente a un computador o disfrutar de una función de teatro. Causas
Aún no se conoce con certeza lo que produce este síndrome. Algunas teorías apuntan a que es una enfermedad genética o hereditaria. Se asocia también con el bajo nivel de hierro en la sangre (anemia ferropénica), y con algunas enfermedades crónicas como la neuropatía periférica, diabetes, insuficiencia renal o la artritis reumatoide.
Síntomas
Además de la necesidad imperiosa de mover las piernas (con lo cual se logra un alivio temporal), quienes padecen de este síndrome se quejan de sensación de calor, dolor, pinchazo, hormigueo o inquietud en las extremidades inferiores y de alteraciones del sueño (insomnio), al punto que algunos expertos afirman que en la actualidad, el SIP es la principal causa de insomnio en los mayores de 40 años.
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de las piernas inquietas no es sencillo. Se estima que sólo un 20% de los casos son correctamente diagnosticados.

Miércoles, 01 de Septiembre de 2010

Artritis Reumatoidea y Anticuerpos Anticitrulina

Artritis Reumatoidea y Anticuerpos Anticitrulina
Dra. Marta Costa
Jefa Inmunología Clínica y Virología

La artritis reumatoidea (AR) es la más común de las enfermedades sistémicas autoinmunes y afecta al 0.5-1% de la población. Se caracteriza por una inflamación crónica de las membranas sinoviales de las articulaciones lo que conduce a la erosión y destrucción progresiva del cartílago.
Hasta la década del 90 la estrategia del tratamiento se basaba en la administración de analgésicos, anti inflamatorios no esteroideos o glucocorticoides en bajas dosis en las AR leves o moderadas de acuerdo al grado de inflamación. Solo cuando el daño articular era evidente se administraban fármacos modificadores de la evolución de la enfermedad. Con este esquema no se lograba detener la destrucción articular ni el deterioro funcional. Actualmente se ha demostrado que el tratamiento agresivo y precoz, especialmente con terapias biológicas, logra mantener la remisión desde el inicio de la enfermedad, evitando así su progresión.
Uno de los puntos importantes para lograrlo es el diagnóstico temprano de la enfermedad ya que el tratamiento precoz, aún antes de reunir los criterios dados por el American College of Rheumatology (ACR) para su diagnóstico,
puede prevenir la progresión radiológica de la enfermedad. Por esta razón se plantea la necesidad de contar con un marcador temprano que permita diagnosticar la AR para establecer el tratamiento inmediato.
Históricamente el factor reumatoideo IgM (FR) ha sido considerado como el único marcador serológico para AR, incluído dentro de los criterios de ACR para el diagnóstico de la enfermedad. Su sensibilidad alcanza hasta el 80% pero se detecta también en enfermedades hepáticas, enfermedades infecciosas, en otras enfermedades reumáticas y también en personas sanas.
En los últimos años se comenzaron a usar los anticuerpos anti citrulina como marcadores da AR detectados mediante la técnica de enzimoinmunoensayo. Los antígenos usados en la actualidad son péptidos citrulinados (CCP) que muestran excelente sensibilidad para la detección de estos anticuerpos. Los anticuerpos anti-CCP aparecen en las AR tempranas antes de la positivización de los factores reumatoideos (FR). En personas con riesgo potencial de padecer AR por su historia familiar se ha documentado la presencia de anticuerpos anti-CCP generalmente dos años antes de la aparición de los síntomas clínicos. Tienen un alto valor pronóstico para predecir AR erosiva y progresiva asociada a altos títulos, con lo cual es una herramienta útil como indicador del desarrollo de la AR. Además permite distinguir la AR de otras artritis como la artritis erosiva de Lupus Eritematoso Sistémico, la artritis asociada a HCV y otras.
La sensibilidad de estos anticuerpos para la detección de AR varía en las distintas series de trabajos entre 60 y 80% pero su especificidad alcanza el 91-97%.
La combinación de anticuerpos anti CCP y FR IgM es de alta especificidad para el diagnóstico de la AR ya que alcanza un 99.6%.Por esta razón varios autores proponen que sea incluída como uno de los criterios dados por la ACR para el diagnóstico de AR.
Los anticuerpos anticitrulina no poseen utilidad para el diagnóstico de artritis reumatoidea juvenil debido a una muy baja sensibilidad en esta patología, y carecen también de utilidad para monitorización del tratamiento de la AR.

Viernes, 26 de Febrero de 2010

Clasificación del European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) para Espondiloartropatía .

De a cuerdo a los criterios ESSG, para que un paciente tenga SpA, debe cumplir con uno o más de los 2 criterios de entrada: Dolor espinal inflamatorio O sinovitis que es o asimétrica o predominantemente en los miembros inferiores.
• Dolor inflamatorio de espalda: El dolor de espalda es común en la población general. Sin embargo, el dolor de espalda "inflamatorio" es mucho menos común. El dolor de espalda es considerado inflamatorio si 4 de los siguientes 5 criterios están presentes:

1. Comienzo del discomfort de espalda antes de los 40 años de edad <
2. Comienzo insidioso
3. Persistencia por al menos 3 meses
4. Asociado con rigidez matinal
5. Improvement con el ejeercicio
• Sinovitis asimétrica: Sinovitis asimétrica, predominantemente de miembros inferiores es manifestada por hinchazón de tejidos blandos, calor sobre una articulación, derrame articular, y reducción en el rango de los movimientos activos y pasivos. Como en el caso del dolor espinal inflamatorio, los síntomas empeoran después de un período de reposo.

Criterios adicionales: Si un paciente tiene uno o ambos criterios de entrada listados más arriba, el o ella deben ser evaluados para la presencia de uno o más de las siguientes características:

1. Historia familiar positiva
2. Psoriasis
3. Enfermedad intestinal inflamatoria
4. Uretritis, cervicitis, o diarrea aguda dentro del mes antes de la artritis
5. Dolor glúteo alternando entre ambos glúteos
6. Entesopatía
7. Evidencia radiográfica de sacroileítis
Importante, los análisis de sangre, incluyendo evaluación de la presencia de HLA-B27, no son parte de los criterios ESSG; en adición, solamente las articulaciones sacroilíacas requieren ser evaluadas radiográficamente.
Medical criteria.

Martes, 03 de Noviembre de 2009

TBC Pleural

La tuberculosis continúa siendo una enfermedad de alta prevalencia en Chile, pues se registran alrededor de 5.000 nuevos casos cada año. El 80% de los pacientes presentan enfermedad pulmonar y el 20% restante son tuberculosis extrapulmonares y de estas últimas la tuberculosis pleural es la más frecuente (31%). Si bien su curso es benigno, ya que suele remitir en forma espontánea, hay que considerar que un 43 a 65% de los pacientes no tratados desarrollan algún tipo de tuberculosis dentro los 4 a 6 años siguientes. Es por esto que un diagnóstico oportuno es importante, por lo que en todo derrame pleural con características de exudado linfocitario debemos considerar esta posibilidad diagnóstica.
Patogenia y evolución natural
Existen datos aportados por la cirugía y la TAC de tórax que sugieren que la tuberculosis pleural se debe al vaciamiento al espacio pleural de pequeños focos pulmonares de caseificación, usualmente no apreciable en la radiografía. El organismo reacciona contra el bacilo de Koch y sus proteínas de superficie con un proceso inflamatorio debido a hipersensibilidad retardada, responsable de la formación de exudado y granulomas. Se ha demostrado en animales de experimentación que la acumulación de líquido se relaciona más a una disminución de la reabsorción linfática que a un exceso de producción. Si bien la pleuresía tuberculosa se puede presentar entre 6 a 24 meses después de una primoinfección, con mayor frecuencia se asocia a la reactivación de un proceso tuberculoso antiguo. El derrame pleural se reabsorbe espontáneamente en un lapso de 2 a 4 meses y la evolución natural de la enfermedad es hacia la remisión completa, pero, como ya fue mencionado, un elevado número de pacientes desarrolla posteriormente algún tipo de tuberculosis.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas son variables de un paciente a otro, pero por lo general existe un cuadro de instalación aguda con compromiso del estado general, fiebre y dolor pleurítico con tope inspiratorio. Es importante tener presente que en algunas series hasta un tercio de los pacientes consultan por síntomas de menos de una semana de duración, que pueden ser muy similares a los de una neumonía bacteriana. Otros casos se instalan en forma insidiosa, debiendo diferenciarse de los derrames neoplásicos. El derrame por lo general es de moderada cuantía, aunque existen casos en los cuales ocupan los 2/3 o más del hemitórax comprometido.
Diagnóstico
La radiografía de tórax muestra derrame unilateral, más frecuentemente a derecha, de cuantía variable. En un 10% de los casos se describe compromiso bilateral. Como es habitual ante un derrame pleural, debemos realizar una toracocentesis diagnóstica. El líquido tiene características de exudado con las siguientes particularidades:
• Recuento de leucocitos variable con predominio linfocitario. En los primeros 3 días de la enfermedad podemos encontrar transitoriamente predominio de polimorfonucleares.
• La elevación de la lacto-deshidrogenasa es usualmente moderada, entre 45 - 200 mg/dl.
• Glucosa normal o baja.
• pH ácido, alrededor de 7,30.
• Células mesoteliales escasas, menos de 5%, lo que es sugerente pero no específico de esta causa.
En los últimos años se han propuesto nuevos marcadores de tuberculosis en el derrame pleural, entre los cuales destaca la adenosindeaminasa (ADA), enzima producida por los linfocitos activados, que cataliza la reacción de adenosina e inosina hacia desoxiadenosina y desoxiinosina respectivamente. La comprobación de un nivel de 80 U/L o más es de alto valor diagnóstico, ya que las otras enfermedades que pueden provocarlo, como son el empiema, artritis reumatoidea y linfoma, son usualmente diferenciables clínicamente. Con este punto de corte, la sensibilidad de la ADA es de 95% y su especificidad de 90%. Por otra parte, una cifra inferior a 20 U/L hace muy improbable una TBC. La cifras intermedias son de menor valor para tomar decisiones y se deben interpretar de acuerdo a la Tabla 1.
En la actualidad se conocen dos isoenzimas de la ADA: la tipo 1 que se encuentra elevada en el empiema y la tipo 2 que está elevada en la tuberculosis pleural. Esta medición no se ha incorporado aún al uso rutinario en clínica en nuestro medio.
El interferón gama es el único parámetro en líquido pleural con rendimiento similar a la ADA, pero debido a su elevado costo no se recomienda su uso clínico. La determinación de lisozima ha sido postulada en el diagnóstico de la tubeculosis pleural, pero su rendimiento es menor que el de la ADA e interferón. La utilidad diagnóstica de la detección de anticuerpos contra antígenos micobacterianos es baja, por lo que no se recomienda su uso clínico. La técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), basada en la amplificación del DNA micobacteriano en muestras de líquido pleural, ha resultado ser poco específica, por lo que su uso rutinario no es recomendable aún.
El diagnóstico definitivo de la enfermedad se realiza aislando al bacilo de Koch del líquido pleural, de la expectoración o de una muestra de tejido pleural. La sensibilidad publicada del cultivo de expectoración es de 4%, la del cultivo líquido pleural de 10 -35 % y la del cultivo de biopsia pleural de 39 - 65%. La baciloscopia de líquido pleural tiene tan bajo rendimiento diagnóstico que no se recomienda.
El estudio histológico de la biopsia pleural es el recurso diagnóstico más importante, con una sensibilidad 56 a 78%. El hallazgo de granulomas caseificados tiene una especificidad de por lo menos 95% para tuberculosis pleural. Si bien existen otras enfermedades con características histológicas similares, como infecciones fúngicas (coccidiodomicosis, blastomicosis, histoplasmosis) que forman granulomas sin caseificación, estas enfermedades son muy raras en nuestro medio; la sarcoidosis presenta granulomas de tamaño uniforme, sin caseificación y finalmente la artritis reumatoidea puede formar granulomas pleurales, pero en forma muy poco frecuente.
El test cutáneo de tuberculina (PPD) es positivo en alrededor de un 70% de los pacientes, pero sólo demuestra la infección tuberculosa, natural o por vacunación BCG y no necesariamente enfermedad. En los pacientes muy agudos o con algún grado de inmunosupresión, como en los pacientes con SIDA, el PPD puede ser negativo. La utilidad del PPD como herramienta diagnóstica es escasa en Chile, pero puede ser mayor en los países con baja prevalencia de tuberculosis y en los que no se vacuna.
Diagnostico diferencial
Son tres las entidades que con mayor frecuencia deben diferenciarse de la tuberculosis pleural: neumonía bacteriana, tromboembolismo pulmonar y neoplasia pleural.
El cuadro clínico de la neumonía es prácticamente el mismo, motivo por el cual el estudio del líquido es fundamental: el derrame paraneumónico es un exudado con predominio polimorfonuclear y tiene ADA baja, a menos que se trate de un empiema. El tromboembolismo pulmonar puede cursar con dolor pleurítico y fiebre de inicio agudo, que se asocia a disnea, sin embargo el líquido pleural no tiene elevación de la ADA y la glucosa se mantiene dentro de límites normales.
Las neoplasias pleurales, de curso usualmente insidoso, también presentan un exudado mononuclear, pero con ADA bajo y es posible demostrar células neoplásicas, además de la existencia de un tumor primario. En la mayoría de los casos, la biopsia pleural por punción resuelve el problema, pero ocasionalmente es necesario recurrir a biopsias pleurales obtenidas por toracoscopia o cirugía convencional. En los pacientes con exudados de predominio mononuclear en que los estudios diagnósticos resultan negativos, se debe considerar la posibilidad de efectuar un tratamiento antituberculoso de prueba, evaluando los riesgos de dejar sin tratamiento una eventual TBC versus la toxicidad del tratamiento y los riesgos de procedimientos diagnósticos adicionales.
Tratamiento
Antes de decidir la terapia de un paciente con tuberculosis pleural, debemos tomar en cuenta la eventual asociación con tuberculosis pulmonar, con infección por VIH y el uso previo de drogas antituberculosas.
Las normas de tratamiento de la tuberculosis en Chile indican que el tratamiento de la tuberculosis varía de acuerdo a la carga bacteriana estimada por los resultados de los estudios microbiológicos, la que confiere diferentes probabilidades de tener resistencia a los fármacos antituberculosos.
En la mayoría de los casos de TBC pleural la carga bacilar es baja, por lo que el el tratamiento se reduce a 6 meses: la primera fase diaria de 1 mes con 3 drogas (isoniacida, rifampicina y pirazinamida) y la segunda fase bisemanal por 5 meses con isoniacida y rifampicina .
En los casos con baciloscopias positivas de expectoración, se debe iniciar el tratamiento diario con cuatro drogas por 1 mes (estreptomicina, pirazinamida, isoniacida y rifampicina) y seguir la fase bisemanal por 6 meses con 2 drogas (isoniacida y rifampicina.
En los pacientes con VIH positivo, el tratamiento debe ser diario con 4 drogas por 2 meses, sustituyendo la estreptomicina por etambutol. La segunda fase bisemanal con 2 drogas se reduce a 4 meses.
La fiebre suele remitir en las dos primeras semanas; el líquido se reabsorbe gradualmente, la mitad en las primeras 6 semanas. Está demostrado que los corticoides reducen el tiempo de resolución del derrame y de los síntomas, pero su utilidad en cuanto a disminuir la incidencia de engrosamiento pleural es controversial. Por lo anterior puede plantearse su uso sólo en pacientes con síntomas muy agudos.
Como en general el derrame es de escasa cuantía, no es necesario realizar toracocentesis evacuadora. Sin embargo, cuando hay derrame importante, sintomático, se debe proceder a la evacuación del líquido. Las toracocentesis periódicas no mejoran el pronóstico del compromiso pleural y no existen datos suficientes para recomendar el uso rutinario de kinesiterapia respiratoria, aunque se la suele indicar para apresurar la mejoría.
El pronóstico es bueno, pues aunque suelen quedar secuelas fibrosas, rara vez son de magnitud suficiente para causar trastornos funcionales.
Referencias escogidas
1) Valenzuela M, Rojas M, Valenzuela P. Situación acutal de la tuberculosis en Chile. Rev Chil Enf respir. 1993, 9: 125-130.
2) Wolf H, Rojas L, Mena G, González P. Tuberculosis extrapulmonar. Experiencia con tratamiento quimioterápico acortado. Enfer. Respir. Cir.. Torác. 1988, 4: 3-8.
3) Cruz E, Pinto E, Serrat H, Pertuzé J, del Pino G. Adenosín deaminasa en líquido pleural. Valor para la identificación de la etiología tuberculosa. Enferm Respir Cir Torác 1987, 3: 176-81.
4) Ferrer S. Pleural tuberculosis: incidence, pathogenesis, diagnosis and treatment. Current opionion in pulmonary medicine. 1996, 2: 327-334.
5) Light RW. Tuberculous Pleural Effusions. En Pleural Diseases, Third edition. Williams & Wilkins. 1995: 154-166

Viernes, 18 de Septiembre de 2009

Asma del adulto.

La mayoría de los pacientes con asma sufren el grado leve a moderado de la enfermedad, la cual se controla bien con una combinación de fármacos antiinflamatorios, en especial corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. Sin embargo, en aproximadamente el 10% de los pacientes, el asma sigue siendo sintomática a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 de acción prolongada. Los pacientes con asma refractaria tienen una gran alteración de su estilo de vida y hacen un uso desproporcionado de los recursos de atención médica (internaciones, visitas sin turno, guardias de urgencia). En 2000, la American Thoracic Society informó las conclusiones consensuadas de especialistas sobre la definición de asma siguiente criterios mayores y menores. No obstante, Moore y Peters hicieron notar que esa definición no estuvo sujeta a una evaluación prospectiva (panel). Al incorporar el uso de atención médica en la definición se pueden identificar los pacientes con mayor morbilidad. Por ejemplo, una internación previa por asma aumenta 10 veces el riesgo de mortalidad por la misma causa. El asma grave de un número de pacientes es eminentemente tratable pero su diagnóstico sigue siendo erróneo, o se subdiagnostica o recibe un tratamiento inadecuado. La gravedad del asma puede también resultar del mal cumplimiento del tratamiento, sobre todo por temor a los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados o dificultades en el uso de los dispositivos para inhalar. Estos factores deben ser controlados antes de hacer el diagnóstico de asma refractaria. La supervisión del uso de corticosteroides orales y el tratamiento por un especialista suelen ser suficientes para detectar el tratamiento subóptimo y corregir ese problema.
Subfenotipos
La mayoría de los casos de asma leve a moderada se asocia con atopía, pero en la mayoría de los fenotipos graves y crónicos aparecen otras características. El asma refractaria es un trastorno heterogéneo que puede ser subdividido por sus características etiológicas, clínicas, fisiológicas o fisiopatológicas. Aunque la mayoría de los casos de asma grave comienza en la primera infancia como sibilancias persistentes asociadas con atopía, en general, el asma que comienza en la edad adulta no es alérgica y suele ser mal diagnosticada debido a que posee algunas características de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La anatomía patológica del asma de comienzo tardío es similar a la de la forma alérgica clásica con signos de inflamación con células T-helper-2 y remodelación tisular en ambas formas de la enfermedad. Estas características también se presentan en el asma infantil desde su inicio, lo cual indica que desde el comienzo, la enfermedad es más que solo la inflamación de la vía aérea. El humo del cigarrillo también es un factor importante que contribuye con la gravedad del asma, aumentando la resistencia a los corticosteroides y estimulando una respuesta neutrofílica intensa. El objetivo principal para clasificar los subfenotipos del asma grave es contar con una guía terapéutica y pronóstica.
Factores que favorecen la gravedad del asma
En la mayoría de los casos, existen muchos factores responsables del asma de difícil tratamiento. Muchos de los factores de riesgo que contribuyen con la cronicidad de la enfermedad también son disparadores del empeoramiento y las exacerbaciones, indicando la existencia de interacciones complejas con el ambiente.
Exposición a factores ambientales
Aunque la atopía es menos común en el asma grave, según la encuesta European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA), está presente en alrededor del 60% de los pacientes en quienes los alergenos perennes, como los ácaros del polvo domiciliario, las cucarachas y los hongos (especialmente las especies Aspergillus y Alternaria), son responsables de la progresión de la enfermedad. La aspergilosis alérgica broncopulmonar es un subtipo de asma raro pero importante porque sin tratamiento puede provocar bronquiectasias. Sin embargo, aun en presencia de atopía, el asma grave es menos dependiente de la exposición a los aeroalergenos, como a otros factores ambientales, como la infección y la exposición a los polutos del aire. La excepción es el asma ocupacional, la cual puede ser clasificada como dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., ácido anhídrido, por levadura o de panadero¾o no dependiente de la inmunoglobulina E¾por ej., por diisocianatos. El asma de comienzo tardío está relacionada con la exposición ocupacional y ante su sospecha se deben tomar las medidas adecuadas por confirmar este diagnóstico, como el monitoreo del flujo pico espiratorio en el ambiente laboral y fuera de él. El humo del cigarrillo también provoca asma grave, causando en su evolución más síntomas, exacerbaciones más graves y frecuentes y una declinación acelerada de la función pulmonar basal.
Efectos adversos de los fármacos
La vía aérea de los asmáticos es altamente dependiente de la estimulación continua de los receptores adrenérgicos ß2 y el resultado de la administración de bloqueantes ß puede ser la evolución hacia el asma grave refractaria a los agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. El asma es, por lo tanto, una contraindicación de esta clase de fármacos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la adenosina indicados en las enfermedades cardiovasculares también se asocian con deterioro del asma. Sin embargo, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los que presentan los problemas más comunes y difíciles. La intolerancia a la aspirina ha emergido como un factor de riesgo prominente de asma grave tanto en ENFUMOSA como en el estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens). En otro estudio realizado en 500 pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, el 51% requirió corticosteroides orales y el 24% corticosteroides inhalados en los 2 meses previos. En el estudio TENOR, la intolerancia a la aspirina fue un predictor del mayor nivel de obstrucción persistente de la vía aérea. La intolerancia a la aspirina se puede presentar en una tríada, con rinitis, rinorrea y asma y se asocia con un exceso de formación de cisteinil leucotrieno. El asma por intolerancia a la aspirina es cuatro veces menos común en los niños que en los adultos, aunque en parte podría tener una base genética con variaciones polimórficas en las enzimas que sintetizan el cisteinil leucotrieno y sus receptores.
Aunque son muchos los AINE que pueden desencadenar un empeoramiento del asma en pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, esos fármacos están restringidos a los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (indometacina, ibuprofeno) porque los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, refecoxib) no presentan estos efectos adversos. Cada vez hay mayor evidencia de que por inhibición de la ciclooxigenasa-1 desaparece en la vía aérea el efecto protector ejercido por la prostaglandina endógena E2 sobre la generación de leucotrienos por los mastocitos, eosinófilos y macrófagos. Como sería de esperar, los pacientes con asma por intolerancia a la aspirina suelen responder al tratamiento con antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno como el montelukast. Otros factores que han sido asociados con el asma grave son la apnea obstructiva del sueño y la disfunción de las cuerdas vocales. Ambos diagnósticos requieren un nivel de sospecha elevado y pruebas fisiológicas especiales para confirmar su presencia.
Psicopatología
El asma grave ha sido siempre asociada con trastornos psicológicos y psiquiátricos, considerados factores de riesgo importantes en relación con las visitas frecuentes a guardias de emergencia y la mortalidad por asma con depresión, ansiedad, pánico o miedo, y problemas de conducta que afectan en forma adversa el control de la enfermedad. El asma y su psicopatología pueden potenciarse mutuamente a través de vías psicofisiológicas directas, la falta de cumplimiento del tratamiento, la exposición a disparadores del asma y una percepción reducida de los síntomas asmáticos.
Factores endocrinos
El asma grave es dos a tres veces más común en las mujeres que en los hombres, como se demostró en los estudios ENFUMOSA y TENOR. Cuando el asma comienza en la niñez, es más común en los varones, pero durante el comienzo de la adolescencia, el asma grave predomina en las mujeres, persistiendo esta prevalencia hasta la edad adulta. La mayor prevalencia en el hombre que en la mujer del asma de comienzo en la edad adulta y del asma grave probablemente tenga relación con factores endocrinos, como lo indica su estrecha asociación con el ciclo menstrual, mientras que durante el embarazo, el asma suele mejorar, en especial en el segundo y tercer trimestres. También se ha comprobado que existe un polimorfismo genético del receptor estrogénico relacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que presta una base genética a algunos de los efectos endocrinos nombrados. La tirotoxicosis es un factor endocrino bien conocido que provoca el descontrol del asma. La obesidad es un factor de riesgo recientemente reconocido, tanto para el asma como para su gravedad, en especial en las mujeres; como contrapartida, se ha comprobado que el adelgazamiento mejora el control del asma. Por otra parte, en cuanto a la relación del asma con la obesidad, los factores endocrinos (leptina y otras adipocinas como la adiponectina y la resistina) también actúan sobre las células inmunológicas e inflamatorias.
Comorbilidades
La coexistencia de rinitis crónica, poliposis nasal y sinusitis influye en la gravedad del asma. Hay mucha evidencia que demuestra que el tratamiento adecuado de esas enfermedades de las vías aéreas superiores trae beneficios para el asma a través de mecanismos no bien conocidos. El concepto de “unidad de la vía aérea” desarrollado por el grupo ARIA de la OMS ha llamado la atención sobre la importancia del tratamiento integral del tracto respiratorio en cuanto al manejo del asma. El reflujo gastroesofágico también se asocia a menudo con el asma crónica, tanto en adultos como en niños, posiblemente en relación con la proximidad de los órganos y las conexiones nerviosas. Sin embargo, dicen los autores, mientras que se ha comprobado que el tratamiento del reflujo influye poco sobre el control del asma, los resultados de dos estudios indican que los inhibidores de la bomba de protones en pacientes con reflujo sintomático mejoran el control del asma en los casos de asma grave.
Mecanismos del asma grave
Hasta hace bastante poco tiempo se consideraba que todos los casos de asma eran similares, diferenciándose solo por la gravedad y, por lo tanto, requiriendo un tratamiento que solo difería en la dosis, la vía de administración o la frecuencia de los corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 requeridos. Sin embargo, con la identificación de subfenotipos de asma este concepto pierde certidumbre. Las investigaciones realizadas en los últimos 20 años han comprobado la importancia de los mecanismos alérgicos, por la intervención prominente de un subgrupo de células T (denominadas Th2-símil) que producen citocinas y quimiocinas implicadas en la regulación de la inmunoglobulina E y la maduración, reclutamiento, imprimación y activación de los mastocitos, basófilos y eosinófilos. Las vías alérgicas que contribuyen con la disfunción de la vía aérea en el asma moderada leve son muy sensibles a los corticosteroides. No obstante, en el asma más grave, comúnmente el perfil inflamatorio se modifica y hay mayor compromiso de los neutrófilos y signos de destrucción tisular y remodelación de la vía aérea. En el asma grave, la vía aérea tiene el aspecto de una herida crónica con signos de lesión y reparación del epitelio. Como en cualquier herida, la respuesta a la lesión crea el estímulo necesario para que el mesénquima subyacente participe en el proceso de reparación. Este proceso se hace a través de la liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el factor de crecimiento transformador a (TNFa), la amfirregulina, el factor de crecimiento símil ligado a heparina, el factor de crecimiento del queratinocito, el factor de crecimiento de los fibroblastos, los factores de crecimiento símil insulina, los factores de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento transformación ß. En conjunto, estos factores promueven la remodelación y la vasculogénesis.
Ante la injuria y el estrés, el epitelio de la vía aérea responde aumentando la expresión de receptores del EGF y disminuyendo las defensas antioxidantes. La alteración de la función epitelial y el aumento de la respuesta mesenquimática pone de relieve el papel potencial de la unidad trófica epitelio-.mesénquima (UTEM), la cual se asocia con el desarrollo pulmonar y la cronicidad y remodelación de la enfermedad. Este proceso incluye mayor depósito de matriz en la lámina reticular subepitelial de la membrana basal, la disrupción de los filamentos de elastina y la deposición de colágenos de reparación de los tipos 1, 3, 5 y 6 y de proteoglucanos, en toda la pared de la vía aérea (incluyendo el músculo liso) provocando el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea. La relación entre el engrosamiento y la rigidez de la vía aérea con hiperreactividad se desconoce, aunque las modificaciones que presenta el músculo liso de la vía aérea parecen ser importantes. En el asma grave, los haces espirales de músculo liso aumentan en número y tamaño y crecen hacia arriba hasta afectar las vías aéreas superiores (incluyendo la tráquea) y, en la periferia, a los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares. Dentro de este nuevo microambiente se modifica la capacidad para reclutar, retener y activar selectivamente a células inflamatorias como monocitos, mastocitos y neutrófilos. Por lo tanto, dicen, a pesar de la administración de dosis elevadas de corticosteroides inhalados y orales, los mastocitos persisten o aún aumentan, en especial aquellos que están dentro o en la vecindad de los haces musculares lisos de la vía aérea; muchas de estas células contienen concentraciones elevadas de TNFa.
En los pacientes que reciben dosis elevadas de corticosteroides inhalados el TNFa también aumenta en el lavado bronquioalveolar, el líquido y las biopsias de la vía aérea, en el nivel del mRNA. Los mastocitos también son una fuente importante de interleucina 13, una citocina con potencial para excitar los procesos inflamatorios y de remodelación. Los factores que mantienen la activación de la UTEM podrían incluir alergenos¾especialmente aquellos con actividad biológica como los derivados de los ácaros del polvo domiciliario, los hongos y las cucarachas¾infecciones virales recurrentes ligadas a las exacerbaciones y, los polutos del aire (de exteriores e interiores, incluyendo el humo del cigarrillo ambiente).
Respuesta a los corticosteroides
Si la dependencia a los glucocorticoides es importante para el mantenimiento del control del asma, cualquier defecto de esta vía podría ser problemático. El tratamiento con corticosteroides es eficaz solo en el 70% de la población general con asma. En el asma grave, la proporción de pacientes con menor respuesta a los corticosteroides inhalados y orales es mayor que en los pacientes con asma leve a moderada. Son muchos los mecanismos que se han propuesto para esta refractariedad a los corticosteroides, como la activación de la citosina proinflamatoria del la proteinocinasa activada por el mitógeno p38 (la cual interfiere con la traslocación nuclear de los receptores de corticosteroides), la activación reducida de la acetilación de una lisina residual en la histona-4 de la cromatina nuclear que produce una reducción de la activación de los genes antiinflamatorios y, una mayor expresión de los receptores de corticosteroides que alternan en variantes ß y sirven como un inhibidor negativo dominante por competencia con la variante funcional completa del GRa. También se ha propuesto que las citocinas Th-2 intervienen, en parte, en el asma grave refractaria a los corticosteroides con células T CD4+ con menor capacidad de respuesta a la dexametasona para producir la citocina antiinflamatoria interleucina 10 que las células de los pacientes sensibles a los corticosteroides. La genética también podría representar un papel en la reducción de la sensibilidad a los corticosteroides.
Remodelación de la vía aérea
Todos los estudios sobre asma grave crónica han identificado un grado de obstrucción fijo del flujo de la vía aérea como una característica distintiva. Sin embargo, dicen los autores, existe un subgrupo de asma grave con vías aéreas altamente inestables y una hiperreactividad bronquial importante, detectada aún luego de la inhalación de solución salina isotónica, denominada asma débil o inestable. Estos pacientes tienen mayor riesgo de broncoconstricción grave inesperada, lo cual puede ser catastrófico. Los pacientes suelen ser jóvenes, mujeres y con mucho componente atópico. A diferencia del asma crónica de difícil tratamiento, se acompaña por una función pulmonar basal reducida, parcialmente reversible con agonistas ß2 y se acompaña del aumento de los volúmenes pulmonares, la reducción de la capacidad vital y cierto grado de hipoxemia. La tomografía computarizada de alta resolución muestra vías aéreas engrosadas que aumentan en proporción a la gravedad de la enfermedad y son inversamente proporcionales al nivel de hiperreactividad bronquial. Es posible que la remodelación de las vías aéreas sea un mecanismo de protección para protegerlas de la broncoconstricción repetida. Aunque existen controversias sobre la importancia de la remodelación de la vía aérea en el asma, los factores que predisponen a una declinación acelerada de la función pulmonar a lo largo del tiempo incluyen el humo del cigarrillo, el sexo masculino, la rinosinusitis concurrente y la eosinofilia persistente del esputo.
En un estudio se comprobó que el músculo liso de la vía aérea aumenta en cantidad y se torna más superficial. Estas modificaciones del músculo liso podrían ser importantes para la función de un gen de susceptibilidad en el asma que codifica la desintegrina A y la metaloproteinasa 33 (ADAM33). Éste es un gen nuevo de susceptibilidad asmática identificado por clonación posicional, cuyo polimorfismo se asocia no solo con el asma y la hiperreactividad bronquial sino también con una declinación acelerada de la función pulmonar en su evolución en cierto sector de la población, en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, indicando que el ADAM33 interviene en la lesión y reparación crónicas de la vía aérea. Otras anormalidades asociadas con la gravedad de la enfermedad son la pérdida de la retracción elástica y el aumento de la compliance pulmonar, ambos factores de riesgo de asma casi fatal. La remodelación de la mayoría de las vías aéreas periféricas y la pérdida de los tabiques alveolares pueden favorecer esas anormalidades. A medida que el asma se torna más grave, aparece otra característica que es la disminución de la percepción de disnea, cuyo mecanismo se desconoce. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de ataque con riesgo de vida.
La mayor producción de moco es otra característica del asma, un problema que adquiere más importancia en el caso del asma grave. La metaplasia de las células caliciformes depende, en parte, de la señalización del receptor de EGF dependiente de neutrófilos, y las interacciones con citocinas específicas, especialmente el TNFa y la interleucina 13, indican que este componente ignorado del asma es tratable con los nuevos abordajes terapéuticos. En el asma grave no solo aumentan las propiedades viscoelásticas del mucus sino también la producción de mucus se extiende hasta las vías aéreas pequeñas donde su efecto sobre la función pulmonar parece ser muy importante.
Exacerbaciones del asma
Las exacerbaciones asmáticas son los empeoramientos agudos de la enfermedad, con una duración de 3 días o más y la necesidad de atención de urgencia, con aumento del tratamiento y suspensión de las actividades habituales. El asma grave se caracteriza por 2 o más exacerbaciones por año. Hasta el momento, no ha habido mucha dedicación para conocer las causas de estos cuadros, y se siguen atribuyendo a la exposición a alergenos o al tratamiento subóptimo.
Gracias a la disponibilidad de métodos de detección genéticos se ha comprobado que la mayoría de las exacerbaciones está relacionada con los virus, siendo el más importante el del resfrío común. Las exacerbaciones inducidas por virus ocurren en determinadas épocas del año y se acompañan por disminución de la neutrofilia de la vía aérea, son relativamente refractarias a los corticosteroides y conllevan mayor mortalidad por asma. Los pacientes con asma grave no sufren más episodios virales que los sujetos no asmáticos o asmáticos con asma leve, pero cuando se infectan, el efecto sobre la función de la vía aérea inferior es importante. En los no asmáticos, la infección de las células epiteliales con rinovirus inicia una cascada de sucesos que conduce a la inhibición de la replicación viral, la muerte celular programada y, como consecuencia, la eliminación viral eficaz. Sin embargo, dicen los autores, independiente de la gravedad del asma, esos procesos son defectivos debido a una producción de interferón ß deficiente. Estas comprobaciones hacen pensar en la posibilidad de restauración de la respuesta inmunológica natural a través del uso de interferón ß exógeno inhalado o induciendo una mayor producción por las células epiteliales de la vía aérea asmática, siendo ésta una intervención terapéutica novedosa para prevenir las exacerbaciones graves en los pacientes de mayor riesgo. La detección de rinovirus pasados 6 meses de haber sufrido una exacerbación y la evidencia de infección por rinovirus en la infancia, como un predictor importante de disnea persistente, indican que los virus respiratorios también podrían ser importantes en el origen y la persistencia del asma.
Ciertas bacterias también se asocian con exacerbaciones del asma, en especial Chlamydia pneumoniae y Micoplasma pneumoniae. Su presencia en el esputo y las biopsias de pulmón también tiene relación con la gravedad de la enfermedad y su mala evolución. A este respecto, la asociación tan cercana hallada entre el número de células T CD8+ en la vía aérea, las cuales son una línea de defensa importante contra la infección, y la declinación a largo plazo de la función pulmonar presenta un interés particular.
Los polutos del aire exterior también afectan las vías aéreas de los pacientes asmáticos; el ozono, las partículas, el dióxido de azufre y el óxido de nitrógeno están relacionados con una cantidad mayor de internaciones hospitalarias y atención de urgencia. Una causa importante de exacerbaciones es un control subóptimo del tratamiento y el progreso de la inflamación de la vía aérea. Bajo estas circunstancias, en el asma moderada a grave, el nivel de eosinofilia en el esputo es muy útil, como se demostró en un estudio, en el que la estrategia terapéutica dirigida a normalizar la eosinofilia del esputo redujo las exacerbaciones y las internaciones hospitalarias sin la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio adicional. La medición del óxido nítrico espirado también se reportó como un buen marcador de asma refractaria grave con eosinofilia persistente.
Inflamación crónica de la vía aérea
Aunque el asma crónica se asocia con eosinofilia de la vía aérea, cuando la enfermedad adopta un fenotipo grave el perfil inflamatorio suele ser diferente, ya que en el esputo aparecen neutrófilos, solos o junto con eosinófilos. En un principio se creía que este proceso aparecía en respuesta al aumento de los corticosteroides inhalados porque, a diferencia de su efecto proapoptótico sobre los eosinófilos, esos fármacos favorecen la supervivencia de los neutrófilos. Sin embargo, dicen los autores, en el asma grave, los neutrófilos también se hallan en un estado activado, y las cifras se correlacionan con los índices de lesión de la vía aérea y la disminución de la capacidad de respuesta a los corticosteroides. Estas modificaciones pueden ser explicadas por un cambio en el perfil inflamatorio, variando de células Th2 a células símil Th-1, con mayor expresión de TNFa e interferón g. La importancia del TNFa como citocina multifuncional en el asma refractaria grave ha aumentado luego de haber comprobado que el gen de expresión aumentó 30 veces en las vías aéreas como así una expresión mayor de TNF por células mononucleares circulantes del precursor de membrana, de la enzima segmentadora del TNFa y sus receptores p75 y p55, como así la mayor secreción de TNFa soluble, aun en presencia de dosis elevadas de corticosteroides inhalados u orales. Los mecanismos responsables de este cambio en el fenotipo inflamatorio se desconocen, aunque se ha demostrado que el TNFa aumenta el nivel de la isoforma a del receptor de corticosteroides y tiene efectos múltiples sobre las células inflamatorias y estructurales de las vías aéreas.
Existe un grupo de pacientes con asma grave en quienes hay poca evidencia de inflamación pero que sufren un aumento del músculo liso de la vía aérea (asma pauciinflamatoria). Aunque este hallazgo podría representar la consecuencia irreversible de la inflamación crónica que se resuelve con corticosteroides, podría también representar otro fenotipo de asma grave en el cual la inflamación no es el cuadro principal. Un aumento del músculo liso de la vía aérea es característico del asma crónica, aunque todavía se desconoce cuál es su relación con la inflamación. Se ha comprobado que en el asma, el músculo liso muestra un fenotipo de secreción y remodelación muy anormal, pero al mismo tiempo se comporta de manera diferente de lo normal en su respuesta a los agonistas y relajantes de la contracción. Un defecto en la capacidad de los corticosteroides para inhibir las células musculares lisas de la vía aérea obtenidas por proliferación, observado en pacientes con asma grave, comprende la mayor expresión de variantes empalmadas ineficaces de la vía CCAAT/facilitador de la unión a la proteína a (en inglés: C/EBPa). La importancia del músculo liso de la vía aérea en el asma grave requiere más investigación, en cuanto a su papel en la biopatología y su asociación con los componentes inflamatorios de la enfermedad.
Importancia de la vía aérea pequeña
Los estudios anatomopatológicos en pacientes fallecidos por asma revelan un compromiso importante de las vías aéreas periféricas con respuestas inflamatoria, del músculo liso y de remodelación. Las biopsias transbronquiales han confirmado el compromiso de la vía aérea periférica en el asma grave, incluyendo los alvéolos. Por otra parte, dicen, la distribución de las células inflamatorias también varía, presentándose con mayor infiltración en la región adventicia y diferentes tipos de células inflamatorias, como los mastocitos quimasa positivos (tipo tejido conectivo). Debido a que un fenotipo similar de mastocito se halla presente en forma aumentada dentro de los haces de músculo liso de las vías aéreas mayores, se ha comenzado a considerar a los mastocitos como células inflamatorias importantes en el asma crónica. El compromiso extenso de la vía aérea pequeña en la enfermedad grave tiene consecuencias importantes para los fármacos de administración inhalatoria y sistémica y podría explicar la mayor eficacia de las fórmulas de corticosteroides que contienen hidrofluoroalcanos.
Diagnóstico y evaluación del asma grave
Aunque para el diagnóstico y la subclasificación del asma grave se han utilizado los algoritmos más nuevos, todavía ninguno ha sido validado para su uso en la práctica clínica. Sin embargo, aclaran los autores, una serie de pasos fundamentales podría incluir el diagnóstico de asma con la evaluación de los factores subyacentes (subtratamiento y mal cumplimiento del tratamiento) y del fenotipo de asma. Aunque el diagnóstico de asma de acuerdo con las normas conocidas es sencillo, sería difícil establecer la presencia de fenotipos en los que existe una obstrucción importante del flujo de la vía aérea, variabilidad diurna y participación en la enfermedad de las vías aéreas pequeñas. En estos casos, es conveniente determinar la función pulmonar, incluyendo los volúmenes pulmonares y la evaluación de la función de la vía aérea pequeña, la radiografía de tórax, la tomografía computarizada y, si el FEV1 basal es mayor de 60% del esperado, es útil la estimulación bronquial con metacolina.
Es muy importante la citología del esputo para la identificación de eosinófilos y neutrófilos. El óxido nítrico espirado es una guía no invasiva útil para establecer la inflamación eosinofílica, pero dado que muchos pacientes todavía reciben corticosteroides en la presentación inicial, los valores pueden ser normales. Hay que tener gran cuidado en excluir la bronquiolitis obliterante, la aspergilosis alérgica broncopulmonar, el síndrome de Churg-Strauss y el cierre paradójico de las cuerdas vocales. La evaluación del estado atópico, de las vías aéreas superiores en búsqueda de rinosinusitis y del reflujo gastroesofágico son parte del estudio clínico.
De acuerdo con las normas vigentes, la gravedad del asma puede clasificarse en estadios según el tratamiento clínico instituido. Cuando el paciente todavía está recibiendo tratamiento, la gravedad se establece por las características clínicas presentes y un régimen terapéutico diario. La gravedad de las exacerbaciones asmáticas agudas suele ser subestimada por los pacientes, sus familiares y los profesionales de la salud, siendo éste un factor importante que contribuye con la mortalidad. Los factores específicos de mortalidad son el antecedente de ataques con riesgo de vida, una internación hospitalaria en el último año, intubaciones previas por asma, psicopatología, comorbilidades, reducción o abandono reciente de los corticosteroides y mal cumplimiento del tratamiento prescrito.
Manejo del asma grave
Según las guías más usadas, la prevención terciaria intenta reducir la exposición a los inductores y disparadores conocidos del mal control del asma. Sin embargo, existe poca evidencia de que el tratamiento de estos factores tenga mucho efecto sobre el control del asma; por ejemplo, aunque se sabe que los alergenos inhalados son importantes en la inflamación, las estrategias para evitarlos no han dado buenos resultados. El tratamiento estándar del asma grave incluye los corticosteroides inhalados en dosis elevadas, combinados con agonistas ß2 de acción prolongada, habitualmente reunidos y administrados en un solo inhalador. Las alternativas son los antagonistas de los receptores del cisteinil leucotrieno y la teofilina de liberación sostenida. Estos tratamientos también pueden agregarse a la terapia combinada.
Debido a que los corticosteroides inhalados comienzan a perder su eficacia a medida que se aumenta la dosis por encima de 800-1000 µg de equivalentes del dipropionato de beclometasona por día y a que los efectos locales y sistémicos aumentan, se debe tener cuidado con no superar los 2000 µg/día, en especial en pacientes de mediana edad o más. Un corticosteroide nuevo, la ciclesonida, ha mostrado un índice terapéutico mejor pero todavía no ha sido aprobado para ser utilizado en dosis elevadas en el asma grave. En los casos que requieren corticosteroides orales, la dosis debe ser lo más baja posible. Una revisión de la revista Cochrane concluyó que el uso de agonistas ß2 de acción prolongada permite reducir un 57% los corticosteroides inhalados. También hay mucha evidencia a favor de que el tratamiento adecuado con corticosteroides inhalados reduce significativamente la mortalidad por asma y las internaciones hospitalarias por asma grave. El uso tan difundido de los corticosteroides inhalados en el asma es la explicación más probable de la declinación de la mortalidad observada en los 3 a 5 años últimos en varios países que han puesto en práctica las recomendaciones sobre el asma. Sin embargo, en un estudio europeo realizado en 14 países, solo el 17% de los pacientes con asma sintomática persistente utilizaron corticosteroides inhalados diariamente, con mucha variabilidad en su captación entre los países. Los efectos de los corticosteroides sobre la remodelación de la vía aérea y otros aspectos de la historia natural del asma son controvertidos, ya que algunos responden (por ej, la declinación de la función pulmonar), y otros no (la hipertrofia y la hiperplasia del músculo liso). Los tratamientos corticosteroideos con dosis bajas se asocian con metotrexato, ciclosporina A y oro por vía oral, pero, en general, tienen efectos limitados y efectos adversos importantes. Los estudios al respecto no son concluyentes. No obstante, para lograr mejores resultados se aconseja ajustar las dosis de metotrexato a la gravedad de los síntomas del paciente.
Ante la sospecha de la participación de C. pneumoniae como factor que interviene en la obstrucción persistente del flujo aéreo o las exacerbaciones, es eficaz el agregado de macrólidos. El consumo diario de muchos fármacos hace más complejo el tratamiento y atenta contra la adherencia al mismo. En casos extremos se ha llegado al trasplante pulmonar bilateral con cierto éxito. Como sucede con los agonistas ß2 de acción corta, también se presentan problemas con el uso exagerado de los agonistas ß2 de acción prolongada. Un estudio importante por sus resultados comprobó que la proporción de pacientes que recibía agonistas ß2 de acción corta como monoterapia era elevada como así las muertes en una subpoblación de afroamericanos cuyo asma era más grave que en el resto de los sujetos de la población general que participaron en el trabajo. Una explicación para este hecho es que el aumento de la mortalidad por asma relacionado con el tratamiento tiene que ver con los farmacogenes. En presencia de la variante polimórfica Arg/Arg de adrenorreceptores ß2, el tratamiento sistemático del asma con salbutamol provoca más el deterioro del control clínico que la mejoría observada cuando se trata de la variante Gly/Gly. Otros 2 trabajos demostraron efectos similares del salmeterol, independientemente de si los pacientes recibían corticosteroides inhalados. Estos hallazgos, junto con la menor eficacia de los agonistas ß2 de acción prolongada en el asma infantil requiere más investigación, en especial desde que se están desarrollando agonistas ß2 de tercera generación, de acción aún más prolongada. Con respecto al uso de agonistas ß2 de acción corta, su mayor uso por los pacientes asmáticos debe considerarse un índice de empeoramiento del control del asma, que requiere el aumento del tratamiento antiinflamatorio. El uso de agonistas ß2 de acción corta en dosis elevadas mediante un inhalador o un nebulizador portátil debe quedar reservado para el tratamiento de las exacerbaciones. Otra revisión de Cochrane concluye que hay poca evidencia que avale el uso de anticolinérgicos como parte del tratamiento combinado para las exacerbaciones del asma.
La inmunoglobulina humana intravenosa en dosis elevadas es eficaz en algunos pacientes con asma grave dependiente de los corticosteroides y tiene efectos supresores en la inflamación persistente, pero su costo e inconvenientes impiden la difusión de su aplicación.
La evaluación y el tratamiento posterior de la rinosinusitis son una parte importante del plan de manejo del asma grave, habiéndose informado sobre una mejoría clínica importante en el control de la enfermedad. El tratamiento del reflujo gastroesofágico con inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, esomeprazol) es beneficioso pero solo en pacientes en los que existen ambas afecciones. Es importante descartar otras comorbilidades, como el adelgazamiento en los asmáticos graves que presentan sobrepeso, el desequilibrio hormonal en las mujeres, en las que se ha observado una relación entre el empeoramiento de la enfermedad y el ciclo menstrual, y el tratamiento de las infecciones fúngicas, en especial la aspergilosis alérgica broncopulmonar. La eosinofilia persistente y el compromiso multiorgánico como la mononeuropatía multiplex en presencia de asma grave deben hacer sospechar el síndrome de Churg-Strauss, el cual, además de los corticosteroides orales, requiere tratamiento inmunosupresor.
Enfoques terapéuticos nuevos
Una novedad en el tratamiento del asma alérgica grave que no responde al tratamiento combinado adecuado es el anticuerpo que bloquea la inmunoglobulina G1 monoclonal humanizada. El estudio GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) en pacientes con asma incontrolada analizó el efecto de seguir aumentando el tratamiento combinado hasta llegar al control total o alcanzar la dosis de 1000 µg de fluticasonasa y comprobó que el 38% de los pacientes continuó con un control inadecuado. Este porcentaje disminuyó al 31% solo después de haber agregado corticosteroides orales. En una serie de seis trabajos clínicos en fase III de 2548 adultos con asma alérgica grave tratados con el agregado de omalizumab por vía subcutánea 2 a 4 veces por semana durante 28-52 semanas, se obtuvieron beneficios, como los expresaron varias mediciones del resultado incluyendo exacerbaciones, síntomas, función pulmonar y calidad de vida en relación con el asma. Sin embargo, solo hubo modificaciones pequeñas de la espirometría basal. El omalizumab se indica conforme a la concentración sérica total de IgE (300-700 UI/mL) y el peso corporal. El fármaco alcanza sus efectos no solo eliminando la IgE de la circulación y los tejidos en forma de complejos pequeños, sino también promoviendo la pérdida de receptores de IgE de alta afinidad de los mastocitos, basófilos y células dendríticas, acompañado por la reducción de la inflamación de la vía aérea. La respuesta terapéutica pico con omalizumab se alcanza a las 12 a 16 semanas de tratamiento. Dado que solo dos tercios de los pacientes responde al omalizumab, sería necesario hacer una evaluación más allá de las 16 semanas de tratamiento. Como en otras enfermedades, existe la necesidad de saber si existe el estado de respondedor y no respondedor, con el fin de desarrollar un test sencillo que pueda predecir cuáles son los pacientes que pueden mejorarse con este tratamiento.
Con la evolución de la enfermedad y una vez alcanzada una gravedad extrema, puede ser útil el bloqueo de una citocina Th-1. El fracaso de los corticosteroides inhalados para reducir el TNFa y las citocinas derivadas de Th-1 en la vía aérea de los asmáticos podría explicar porqué los corticosteroides inhalados tienen efectos limitados en las formas más graves del asma y es posible que los tratamientos que bloquean el TNFa e interfieren con las citocinas derivadas de Th1 puedan representar un avance en el manejo de aquellos pacientes asmáticos particularmente resistentes a las modalidades terapéuticas más utilizadas.
Considerando que existe una expresión mayor de TNFa en las vías aéreas de los pacientes con asma refractaria grave, un gran adelanto ha sido la demostración de la eficacia del etanercept, una proteína de fusión del receptor de TNF soluble. En dos estudios pequeños se comprobaron resultados muy buenos sobre la hiperreactividad bronquial y la calidad de vida relacionada con el asma, pero sorprende su escasa acción antiinflamatoria. Se cree que la acción principal del etanercept está dirigida hacia el músculo liso de la vía aérea. Otros tratamientos biológicos en estudio se basan en el interferón a, la antiinterleucina 13 y los anticuerpos monoclonales anti-CD25 (daclizumab). Los costos potenciales de estos tratamientos modernos realzan la importancia de establecer los subfenotipos del asma, para que puedan ser aplicarlos en los pacientes identificados como más respondedores a un tratamiento específico.
Conclusiones
El reconocimiento de que existe un número importante de pacientes cuya asma no tiene un control adecuado con los tratamientos convencionales revela una necesidad clínica no satisfecha en esta enfermedad. Con la tendencia creciente actual que tiene el asma infantil, se puede esperar el aumento del asma grave en los adultos. Los autores sostienen que el diagnóstico precoz y la subclasificación de los fenotipos del asma pueden lograr un diagnóstico más correcto y dirigir las intervenciones preventivas y terapéuticas en forma más adecuada y específica. La aplicación de tecnologías genéticas, farmacogenéticas y proteómicas para identificar los biomarcadores importantes de asma grave permitirá la implementación de estrategias preventivas y terapéuticas personalizadas para cubrir las necesidades individuales de los pacientes.
Stephen T Holgate, Riccardo Polosa. Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponett

Martes, 11 de Agosto de 2009

Inflamación bronquial y respuestas de la vía aérea a la inspiración profunda en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Inflamación bronquial y respuestas de la vía aérea a la inspiración profunda en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Slats AM, Janssen K, van Schadewijk A, van der Plas DT, Schot R, van den Aardweg JG, de Jongste JC, Hiemstra PS, Mauad T, Rabe KF, Sterk PJ.
Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jul 15;176(2):121-8.
Introducción
En los asmáticos la inflamación de las fibras de músculo liso bronquial y de la submucosa se relaciona con el compromiso de la mecánica respiratoria durante la inspiración profunda.
En los sujetos sanos, la inspiración profunda es un mecanismo fisiológico de protección contra el estrechamiento de la vía aérea. Este mecanismo se altera en los sujetos con asma y con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Es posible que la inflamación modifique la mecánica aérea durante la respiración profunda. En esta investigación, los autores analizan la teoría según la cual el número de células inflamatorias podría relacionarse con la broncodilatación inducida por la inspiración profunda.
Métodos
En el estudio transversal se efectuaron tres pruebas con metacolina en 13 enfermos con asma leve persistente, en 12 pacientes con EPOC leve a moderada y en 12 individuos sanos. Después de evitar la inspiración profunda durante 20 minutos, la inhalación de metacolina fue seguida por 1 o por 5 inspiraciones profundas o precedida por 5 de estas maniobras. La respuesta a la inspiración profunda se determinó con oscilación forzada. Se realizó recuento de las células inflamatorias en la lámina propia y en el área de músculo liso de las vías aéreas, en las biopsias bronquiales de los enfermos con asma y EPOC.
Resultados
La reducción en la resistencia respiratoria por una o por cinco inspiraciones profundas fue significativamente menor en el asma y en la EPOC, respecto de los sujetos sanos (p= 0,05 y p= 0,001, respectivamente). En los asmáticos este hallazgo se relacionó con incremento en el número de células cebadas en el área de músculo liso bronquial y con aumento en la cantidad de linfocitos CD4+ en la lámina propia (r= 0,72, p= 0,03 y r= 0,61, p= 0,04, respectivamente).
Conclusiones
Los hallazgos de esta investigación indicarían que la inflamación de las fibras de músculo liso bronquial y de la submucosa se asocian positivamente con el compromiso de la mecánica respiratoria durante la inspiración profunda, en los pacientes con asma pero no con EPOC.
Año IX, N° 149, Diciembre 2008

Viernes, 03 de Julio de 2009

Revisión sobre Angioedema

El angioedema se caracteriza por áreas bien circunscritas de edema indoloro, no pruriginoso, no depresible, provocado por una permeabilidad vascular aumentada. El angioedema es más aparente en la cabeza y el cuello, incluyendo la cara, los labios, el piso de la boca, la lengua y la laringe, pero puede comprometer cualquier parte del cuerpo. En los casos avanzados, el angioedema progresa hasta producir la obstrucción completa de la vía aérea y la muerte, como consecuencia del edema laríngeo. Puede comprometer el tracto gastrointestinal, con edema de la pared del intestino, causante de dolor abdominal cólico, náusea, vómitos y diarrea. El angioedema también puede ocurrir como resultado de: 1) angioedema hereditario (AEH); 2) angioedema adquirido (AEA); 3) angioedema asociado con reacciones alérgicas, las cuales suelen acompañarse de urticaria, 4) angioedema secundario a medicamentos y, 5) angioedema idiopático. En este artículo se analizan en detalle las formas hereditaria y adquirida. El angioedema inducido por fármacos, en especial por los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (IECA), se analizan brevemente.
En 1888, Osler reconoció por primera vez el AEH, al atender a una mujer de 24 años con episodios crónicos de edema. Entrevistando a su abuela paterna de 92 años, Osler se enteró que 5 generaciones sucesivas de esa familia habían tenido ataques similares, por lo que sospechó la etiología hereditaria y la denominó edema angioneurótico hereditario. En 1917, Crowder y Crowder determinaron que esa enfermedad hereditaria corresponde a una alteración autonómica dominante.
En 1963, Donaldson y Evans establecieron que lo principal en esta deficiencia hereditaria del inhibidor de la esterasa-C1 (IHE-C1) es que es uno de los principales componentes del sistema del complemento. A las 2 variantes fenotípicas ya conocidas, recientemente se ha propuesto la existencia de un tercer tipo.
En el tipo I (80-85% de los casos de AEH), los niveles séricos del IHE-C1 son bajos. En el tipo II, los pacientes tienen niveles normales o elevados del IHE-C1 pero es disfuncional. Esta deficiencia de funcionamiento del IHE-C1 provoca la autoactivación del sistema del complemento y la liberación de citocinas mediadoras, dando como resultado edema de los tejidos subcutáneo o submucoso. La tercera variante recientemente propuesta ha sido denominada AEH tipo 3. Se observa solo en mujeres y se cree que la herencia es de carácter dominante ligada a X. En estas pacientes el IHE-C1 es normal en nivel y función. Los mediadores de esta variante se desconocen pero se cree que actúan después de la kalikreína en la secuencia de las reacciones. El AEA es un síndrome raro y muestra 2 formas diferentes. El tipo I se caracteriza por niveles disminuidos de IHE-C1, debido al aumento de su catabolismo. Se asocia con linfomas, leucemia linfocítica crónica y otras enfermedades linfoproliferativas. Aunque el mecanismo exacto por el cual esas enfermedades linfoproliferativas provocan edema no se conoce bien, se cree que la causa subyacente es la formación de complejos inmunológicos que aumentan el consumo de IHE-C1. La AEA de tipo II no se asocia con enfermedades linfoproliferativas u otras pero los autoanticuerpos secretados por una subpoblación de células B se unen al centro reactivo del IHE-C1, alterando su estructura y capacidad reguladora. Estos autoanticuerpos también se han observado en la AEA de tipo I. Aproximadamente el 94% de los casos de angioedema atendidos en el departamento de emergencia son provocados por fármacos. La mayoría de los angioedemas de este origen aparece en pacientes tratados con IECA. En el AEH y el AEA, los problemas más graves con riesgo de vida son el edema laríngeo y la obstrucción de la vía aérea. Casi el 22% de los pacientes con angioedema por IECA requiere intubación, con una mortalidad total del 11%. Aproximadamente el 0,1-0,2% de los pacientes tratados con IECA desarrollan angioedema. Fisiopatología
El IHE-C1 es una molécula de globulina alfa-2 sérica y un miembro de la familia de serpinas inhibidoras de las proteasas. El gen del IHE-C1 mapea en el cromosoma 11. El gen es traducido por los hepatocitos como una glucoproteína de cadena simple conteniendo 478 aminoácidos con una peso molecular de 105 kd. El IHE-C1 es el único inhibidor plasmático de C1r y C1s, las proteasas activadas del primer componente del sistema del complemento, consistente en una reacción en cascada de aproximadamente 20 componentes, que cuando no está inhibido provoca un aumento de la permeabilidad vascular y edema. El IHE-C1 forma complejos estables con C1r y C1s mediante la unión en sus sitios activos, o sitios vecinos, haciéndolos incapaces de clivar sus sustratos naturales. Otros blancos del IHE-C1 son los componentes de la cascada de la coagulación (factores XIa, XIIa, XIIf), la plasmina y la kalikreína, las cuales participan en la generación de bradiquinina. Cuando los niveles de IHE-C1 caen por debajo del 30% de los límites de referencia, ya sea por disminución de la producción, disfunción o destrucción, ocurre un efecto dominó que llega al angioedema. La activación descontrolada del complemento incita la producción de cinina C2 clivada, una molécula vasocactiva que causa angioedema. Por otra parte, el IHE-C1 es un inhibidor mayor de la kalikreína, el cual convierte al kinógeno de alto peso molecular en bradiquinina. La bradiquinina plasmática aumenta mucho durante los ataques agudos de AEH, AEA y angioedema por IECA. En los seres humanos, cuando la bradiquinina se inyecta por vía intravenosa provoca vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular e hipotensión. La bradiquinina es considerada un mediador primario en la producción del angioedema causado por IECA. Estos fármacos tienen acción inhibidora mediante el bloqueo de la acción de la enzima cinasa II, la cual intervienen en la conversión de la antiogtensina I a angiotensina II. La angiotensina II, un vasoconstrictor potente, intervienen en la inactivación de la bradiquinina. Cuando se administran IECA, la angiotensina no es convertida a angiotensina II, provocando la elevación de los niveles de bradiquinina y angioedema. El angioedema es raro en los pacientes que reciben antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II. Frecuencia
Tanto en Estados Unidos como en el nivel internacional, el AEH y el AEA afectan al 10-20% de la población en algún momento de sus vidas. La AEH es una enfermedad rara que aparece en 1 cada 150.000 personas. Se estima que anualmente se atienden de 15.000 a 30.000 casos en los departamentos de emergencia. La AEA es aún más rara, hasta 1997, se habían publicado menos de 50 casos. La incidencia de angioedema con el uso de IECA es de 1-2 casos cada 1.000 personas. Mortalidad y Morbilidad
El edema laríngeo agudo es la causa principal de mortalidad por angioedema. Dos tercios de las personas con AEH tienen un episodio de compromiso de la vía aérea. Desgraciadamente, 14-33% de las personas fallece durante esos episodios debido al compromiso de la vía aérea. Por otra parte, la obstrucción de la vía aérea con riesgo de vida requiere intubación en casi el 22% de los casos de angioedema por IECA, generando una mortalidad general del 11%. No existen diferencias raciales en el AEH y el AEA. El angioedema inducido por IECA es más común en individuos afroamericanos. Asimismo no hay diferencia de distribución entre ambos sexos. En cuanto a la edad de comienzo, el AEH suele aparecer en la primera o segunda décadas de la vida, pero no es raro que el diagnóstico se haga en la cuarta o quinta década. La mayoría de los casos de AEA ocurre en individuos de 50 años o más. Clínica
Historia
Tanto los pacientes con AEH como con AEA presentan síntomas similares. Dos tercios de las personas con AEH tienen el primer episodio a los 13 años, mientras que el comienzo de la AEA suele ocurrir luego de la cuarta década.
La triada de síntomas clásicos comprende dolor abdominal cólico intenso, edema periférico y edema laríngeo en ausencia de urticaria.
El dolor abdominal se acompaña de vómitos en el 88% de los pacientes y diarrea en el 22%. La diarrea está causada por el líquido intraluminal en el intestino edematoso.
El 75% de los pacientes presenta edema de las extremidades.
El 25% de los pacientes presenta una erupción prodrómica que se asemeja al eritema marginado y que en 1-4 días desemboca en un angioedema verdadero. Esta erupción debe ser diferenciada de la urticaria, la cual no se asocia con el AEH ni con el AEA. Si hay urticaria el diagnóstico es otro.
La complicación más temida del angioedema es la obstrucción completa de la vía aérea causada por el edema laríngeo. Este tipo de edema de la vía aérea suele ser menos agudo que el asociado con la anafilaxia. Los pacientes con compromiso de la vía aérea superior presentan ronquera y disfagia, las que progresan en forma gradual hasta la obstrucción de la vía aérea superior en un lapso de horas.
En general, el angioedema tarda pocas horas en desarrollarse completamente y desaparece en 48-72 horas, pero puede persistir hasta 1 semana.
Otros síntomas incluyen retención urinaria, derrame pleural con tos y dolor torácico de tipo pleurítico.
Examen físico
El angioedema de los tejidos submucoso y subcutáneo es tenso, no deja godet y no es pruriginoso ni eritematoso.
El angioedema abarca las extremidades en el 75% de los pacientes y la cara en el 36% de los pacientes.
El dolor abdominal puede ser intenso. La semiología del abdomen puede revelar ruidos intestinales que varían desde la normalidad hasta muy intensos. El dolor suele ser difuso, sin defensa ni signos peritoneales.
En general, el angioedema inducido por IECA afecta la cara pero puede aparecer en cualquier parte del cuerpo. En los casos más leves, puede haber una erupción cutánea. Cuando el compromiso facial progesa, aparece edema del paladar blando, lengua y laringe.
Causas
♦ Existen varios precipitantes del angioedema en pacientes con AEH, entre ellos:
o Estrés mental y físico
o Trauma
o Procedimientos dentales o quirúrgico
o Infecciones
o Menstruación
o Embarazo
o Anticonceptivos orales con estrógenos
♦ En la AEA tipo I, los niveles disminuidos de IHE-C1 se asociaron con neoplasias linfoproliferativas, incluyendo:
o Leucemia linfocítica crónica
o Macroglobulinemia de Waldestrom
o Linfosarcoma
o Linfoma no Hodgkin
o Crioglobulinemia esencial
o Linfoma linfocítico
o Mieloma ♦ El principal suceso en el angioedema inducido por IECA es el descenso del nivel de angiotensina II, lo cual provoca mayores niveles de bradiquinina. No existe correlación entre la iniciación del tratamiento con IECA y los hallazgos clínicos del angioedema. Aunque los síntomas pueden ocurrir desde pocas horas a varios años, la mayoría de los pacientes (69-100%) son sintomáticos en la primera semana del tratamiento. No es raro que un paciente que es por lo demás estable desarrolle angioedema luego de haber aumentado la dosis de IECA.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
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Viernes, 26 de Junio de 2009

Criterios clínicos de muerte cerebral en adultos y niños.

Criterios clínicos de muerte cerebral en adultos y niños
• Coma
• Ausencia de respuestas motoras
• Ausencia de respuesta pupilar a la luz y pupilas en posición media con respecto a la dilatación (4-6 mm)
• Ausencia de reflejos corneales
• Ausencia de respuesta calórica
• Ausencia de reflejo nauseoso
• Ausencia de tos en respuesta a la aspiración traqueal
• Ausencia de reflejos de succión y de búsqueda
• Ausencia de actividad respiratoria que conduce a una PaCO2 de 60 mm Hg o 20 mm Hg por encima del valor basal normal*
• Intervalo entre dos evaluaciones, según la edad del paciente

Viernes, 12 de Junio de 2009

New Data Show Drinking While Pregnant Still a Problem.

The number of women who drink alcohol while pregnant has not changed substantially over time, according to a 15 year-study by the Centers for Disease Control and Prevention. Approximately 1 in 8 women drank alcohol while pregnant, the study says.
Alcohol consumption during pregnancy is a risk factor for poor birth outcomes including fetal alcohol syndrome, birth defects, and low birth weight (1). In the United States, the prevalence of fetal alcohol syndrome is estimated at 0.5 to 2.0 cases per 1,000 births, but other fetal alcohol spectrum disorders (FASDs)* are believed to occur approximately three times as often as fetal alcohol syndrome (2). The 2005 U.S. Surgeon General’s advisory on alcohol use in pregnancy, advises women who are pregnant or considering becoming pregnant to abstain from using alcohol (2). Binge drinking is particularly harmful to fetal brain development (2,3). To examine the prevalence of any alcohol use and binge drinking‡ among pregnant and nonpregnant women of childbearing age in the United States and to characterize the women with these alcohol use behaviors, CDC analyzed 1991–2005 data from Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) surveys. The findings indicated that the prevalence of any alcohol use and binge drinking among pregnant and nonpregnant women of childbearing age was little changed from 1991 to 2005. By sociodemographic characteristic, during 2001–2005, the highest percentages of pregnant women reporting any alcohol use were aged 35–44 years (17.7%), college graduates (14.4%), employed (13.7%), and unmarried (13.4%). Health-care providers should routinely ask women of childbearing age about alcohol use, inform them of the risks of drinking alcohol while pregnant, and advise them not to drink alcohol while pregnant or if they might become pregnant (2,4). *FASD is an umbrella term that describes the range of effects that can occur in an individual whose mother drank alcohol during pregnancy. These effects include physical, mental, behavioral, or learning disabilities with possible lifelong implications. The term FASD is not intended for use as a clinical diagnosis. ‡Any alcohol use is defined as having at least one drink of any alcoholic beverage in the past 30 days. Binge drinking is defined as having five or more drinks on at least one occasion in the past 30 days.
Bailey BA, Sokol RJ. Pregnancy and alcohol use: evidence and recommendations for prenatal care. Clin Obstet Gynecol 2008;51:436–44.
US Department of Health and Human Services. US Surgeon General releases advisory on alcohol use in pregnancy. Washington, DC: US Department of Health and Human Services; 2005. Available at http://www.surgeongeneral.gov/pressreleases/sg02222005.html.
Maier SE, West JR. Drinking patterns and alcohol-related birth defects. Alcohol Res Health. 2001;25:168–74. US Department of Health and Human Services and US Department of Agriculture. Dietary guidelines for Americans 2005. Washington, DC: US Department of Health and Human Services; 2005. Available at http://www.health.gov/dietaryguidelines/dga2005/document/default.htm.

Martes, 28 de Abril de 2009

Sarcoidosis Diagnostico,clinica.

Diagnóstico
• El diagnóstico de sarcoidosis es firme cuando la evidencia en la radiografía de tórax está acompañada por características clínicas compatible y granulomas no caseificantes en la biopsia, con todas las otras causas de granulomas descartadas.
• La biopsia está indicada para todos los probables pacientes en tener sarcoidosis, excepto aquellos con síndrome de Löfgren.
• Los patólogos pueden identificar granulomas, pero el diagnóstico no debería estar basado en los hallazgos histopatológicos solamente.
• Una respuesta al tratamiento con corticosteroides no establece en diagnóstico de sarcoidosis.
• La medición de los niveles séricos de enzima convertidora de angiotensina es poco sensible y no específica como prueba diagnóstica y una pobre prueba guía terapéutica.
• Para los pacientes sin aparente compromiso pulmonar, la tomografía de emisión de positrones (PET) con fluorodeoxiglucosa (FDG) es útil en identificar sitios para biopsia diagnóstica.
• La tomografía de emisión de positrones (PET) con fluorodeoxiglucosa (FDG) y las imágenes de resonancia nuclear magnética (RNM) con gadolinio detectan compromiso cardiaco y neurológico. (Precaución en el uso de gadolinio es requerido, ya que existe la posibilidad de que la esclerosis fibrosante nefrogénica pueda desarrollarse en pacientes con enfermedad renal crónica.)
• Las imágenes de tomografía computada (TC) no son necesarias en la mayoría de los pacientes con sarcoidosis. La TC está indicada cuando la radiografía de tórax es atípica para sarcoidosis o cuando ocurre hemoptisis.

Domingo, 22 de Febrero de 2009

Tomar estatinas fielmente prolonga la vida

LUNES, 9 de febrero (HealthDay News/Dr. Tango) -- Un estudio masivo israelí halla que las personas que tienen altos niveles de colesterol y que toman sus estatinas al pie de la letra son menos propensas a morir a los cuatro a cinco años que los que descuidan la terapia. No obstante, el hallazgo no es necesariamente un tributo a la eficacia de la terapia reductora del colesterol, señalaron expertos estadounidenses. Estudios previos habían mostrado que las personas que seguían las indicaciones de sus médicos respecto a tomar estos medicamentos eran más propensas a cumplir otras reglas de buena salud, apuntaron. El estudio israelí de casi 230,000 personas de mediana edad inscritas en una organización de mantenimiento de la salud encontró una tasa de mortalidad 45 por ciento menor entre los que tomaban los medicamentos al menos el 90 por ciento de las veces, en comparación con los que tomaban estatinas menos del 10 por ciento de las veces, de acuerdo con un informe que aparece en la edición del 9 de febrero de Archives of Internal Medicine realizado por investigadores de los Servicios de Asistencia Médica Maccabi en Tel Aviv. La reducción en el riesgo se mantuvo tanto para las personas a las que se les recetó estatinas como prevención secundaria, porque ya tenían una enfermedad cardiaca, como a las que se les recetó para prevención primaria, para reducir la probabilidad de tener un primer evento coronario. "Los beneficios observados de las estatinas fueron mayores que los esperados en ensayos clínicos aleatorios, lo que enfatiza la importancia de promover la terapia de estatinas y de incrementar su continuidad en el tiempo tanto para la prevención primaria como secundaria", escribieron los investigadores. Pero las estatinas no fueron necesariamente las únicas responsables de todo el beneficio, señaló el Dr. Mark A. Hlatky, profesor de políticas de investigación en salud y medicina de la Universidad de Stanford. Citó el Proyecto de medicamentos para afecciones coronarias que se realizó hace tres décadas y que mostró un beneficio aparente por tomar al pie de la letra un placebo. "Las personas que tomaron el placebo obtuvieron mejores resultados que las que no lo hicieron", dijo Hlatky. También lograron resultados similares a los de las personas que tomaron medicamentos activos del estudio. Por ejemplo, la tasa de mortalidad a cinco años de los participantes del estudio que tomaron el medicamento reductor de lípidos clofibrate al menos el 80 por ciento de las veces fue de 15 por ciento, en comparación con 24.6 por ciento paro los que descuidaron la terapia. Pero los números eran prácticamente idénticos para los que tomaban un placebo aunque ellos creían se trataba de un medicamento, con una tasa de mortalidad de 15.1 por ciento para los que siguieron la regla de tomar la pastilla con regularidad, y de 28.3 por ciento para los que no tomaron las pastillas según lo recomendado, señaló Hlatky. "Definitivamente es una observación muy importante que las personas que siempre tomaban sus medicamentos obtenían mejores resultados que las personas que no lo hacían, porque aunque el medicamento no fuera muy efectivo, tendían a cuidar mejor de su salud de muchas maneras", dijo Hlatky. "Aunque las directrices respaldan el uso de medicamentos reductores de lípidos en personas con diabetes y otros factores de riesgo de la enfermedad cardiaca coronaria, se quedan cortas en cuanto a estipular qué clase de estos medicamentos se debe usar", dijo señaló la Dra. Erica Spatz, becaria del Programa de becas clínicas Robert Wood Johnson de la Universidad de Yale. Artículo por HealthDay, traducido por Hispanicare HealthDay (c) Derechos de autor 2009, ScoutNews, LLC

Viernes, 28 de Noviembre de 2008

Obstrucción de la vía aérea en pacientes que nunca fumaron.

Celli BR, Halbert RJ, Nordyke RJ, Schau B.
Am J Med. 2005 Dec;118(12):1364-72.
Introducción
Los sujetos que nunca han fumado constituyen un porcentaje considerable de los pacientes con obstrucción bronquial, por lo que deberían reconsiderarse las recomendaciones de rastreo de salud respiratoria sólo en pacientes fumadores. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) a menudo se considera íntimamente asociada con el tabaquismo y casi nunca se piensa en ella en sujetos que no fuman (a menos que tengan antecedente de algún otro tipo de exposición). Por lo tanto, se desconoce la prevalencia de la enfermedad en sujetos que nunca fumaron.
Pacientes y métodos
En este trabajo, los autores evalúan la obstrucción bronquial (relación entre volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada inferior a 0.70) en adultos norteamericanos de 30 a 80 años entrevistados en el contexto del Third National Health and Nutrition Examination Survey, sometidos a espirometría.
Resultados
Los individuos que nunca fumaron representaron el 42% de la población de 30 a 80 años en la investigación mencionada. La prevalencia de obstrucción fue de 91 por 1.000. La cohorte de no fumadores representó el 23% de la población con obstrucción bronquial. Entre los pacientes no fumadores con obstrucción bronquial, el 19% refirió diagnóstico previo de asma y el 12,5% manifestó EPOC (aisladamente o con asma); el 68,5% restante no tuvo diagnóstico previo de enfermedad respiratoria obstructiva. Después del ajuste según otros factores de confusión, los índices más altos de patología obstructiva se asociaron significativamente con la edad, el sexo masculino, el índice de masa corporal y el antecedente de alergias.
Conclusiones
Los resultados demuestran que los sujetos que nunca han fumado representan un porcentaje considerable de los pacientes con obstrucción bronquial. Estos resultados sugieren que deberían reconsiderarse las recomendaciones tradicionales de rastreo de salud respiratoria sólo en pacientes fumadores.
Año IX, N° 145, Agosto 2008

Viernes, 21 de Noviembre de 2008

Qué hacer con un paciente que fuma

Schroeder SA JAMA. 2005 Jul 27;294(4):482-7. A pesar de que el tabaquismo sigue siendo una de las principales causas evitables de morbilidad y mortalidad, la mayoría de los profesionales fracasa en sus intentos para que un paciente deje de fumar. Aunque más de las dos terceras partes de los fumadores dejarían de hacerlo, sólo una minoría lo logra por propia voluntad porque la nicotina es extremadamente adictiva. Consecuencias del tabaquismo El tabaquismo sigue siendo una de las principales causas evitables de muerte: origina alrededor de 440000 fallecimientos por año en los Estados Unidos y unos 5 millones en todo el mundo. Además, se estima que alrededor de 9 millones de personas en América del Norte están discapacitadas como consecuencia de enfermedades relacionadas con el tabaquismo, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer de pulmón. El tabaquismo origina el doble de muertes que las ocasionadas en conjunto por el virus de la inmunodeficiencia humana y el sida, el abuso de alcohol, los accidentes automovilísticos, el uso de drogas ilícitas y el suicidio. Además, es causa de por lo menos 100.000 muertes más por año que las atribuibles a obesidad. En promedio, se considera que las personas que fuman mueren 10 años antes que las que no lo hacen. El 33% de las muertes es de origen cardiovascular, el 28% obedece a cáncer de pulmón, el 22% es por enfermedades respiratorias y al menos 7% es ocasionado por otras neoplasias. Por su parte, en pacientes con enfermedades mentales y con abuso de sustancias se observa un incremento desproporcionado de la mortalidad asociada con el tabaquismo. El 9% de los fallecimientos atribuibles al humo del cigarrillo se produce en sujetos que no fuman –exposición pasiva–, fundamentalmente por patología cardiovascular. A su vez, cada vez se reconoce más que el tabaquismo es causa de otros trastornos, entre ellos menor fertilidad en mujeres, evolución desfavorable de la gestación, cáncer de mama, cataratas y degeneración macular. En los Estados Unidos, la prevalencia de este hábito se ha reducido en las últimas 5 décadas y en la actualidad se estima una frecuencia del 22,1%, en comparación con 57% en hombres en 1955 y 34% en mujeres en 1965. El 70% de las personas que actualmente fuma refiere que dejaría de hacerlo si dispusiera de un método sencillo. La realidad es que hay casi tantos ex fumadores como fumadores; la mayoría de los sujetos que abandonó exitosamente el hábito tuvo numerosos intentos infructuosos con anterioridad. Beneficios asociados con la interrupción del hábito de fumar Las ventajas de dejar de fumar se observan en sujetos de todas las edades. Los beneficios más precoces –que se observan desde unas pocas semanas después de la interrupción– incluyen una mejor función pulmonar y una mayor tolerancia al ejercicio. Los síntomas respiratorios descienden aunque puede haber un incremento de la tos. Un año después del cese, el riesgo coronario disminuye a la mitad del observado en fumadores y alrededor de 15 años más tarde se parece al de los individuos que nunca fumaron. El índice de mortalidad de cualquier causa declina en el transcurso de los primeros 2 años después de la interrupción, al igual que la frecuencia de accidente cerebrovascular. Si bien la frecuencia de cáncer de pulmón y de otras neoplasias nunca se reduce en la magnitud a la registrada en sujetos no fumadores, después de una década de abstinencia cae en un 50%. Se estima que inclusive los pacientes de 65 años que dejan de fumar ganan 4 años más de vida respecto de sus pares que no pueden dejar de fumar. Además, la calidad de vida mejora considerablemente. Adicción y farmacología de la nicotina Una pregunta interesante que debe ser respondida en este contexto es porqué es tan difícil dejar de fumar. El autor recuerda que las acciones fisiológicas de la nicotina son numerosas; incluyen efectos en el sistema nervioso central (placer, excitación, mejor rendimiento y alivio de la ansiedad); efectos cardiovasculares (aumento de la frecuencia cardíaca, del volumen cardíaco y de la presión arterial y vasoconstricción cutánea y coronaria), supresión del apetito y aumento del índice metabólico. La distribución de la nicotina en el organismo es rápida: puede alcanzar el cerebro en 11 segundos después de la inhalación de un cigarrillo. Asimismo, la nicotina estimula la liberación de numerosos neurotransmisores, fundamentalmente dopamina. La absorción de nicotina depende del pH: a niveles fisiológicos de pH se absorbe bien mientras que la absorción se inhibe a pH más ácido. La mayor parte de la nicotina se metaboliza en el hígado; el metabolito principal –cotinina– se elimina por la orina. La exposición prolongada a los receptores de nicotina ocasiona mayor expresión de los mismos en regiones cerebrales específicas. La tolerancia surge después del uso prolongado pero en fumadores, la sensibilidad se recupera durante la noche de manera tal que el primer cigarrillo de la mañana permite que se restauren los niveles cerebrales de nicotina. Los sujetos que fuman pueden autorregular la frecuencia del consumo, la intensidad de la inhalación y la magnitud con la cual los filtros y otros dispositivos son manualmente obstruidos; para poder mantener un nivel determinado de nicotina, los fumadores por lo general gradúan su hábito para lograr la estimulación máxima y evitar las manifestaciones de abstinencia. Estas últimas son importantes e incluyen enojo e irritabilidad, ansiedad, antojos, menor concentración, hambre y aumento de peso, inquietud, mareos, fatiga, menor rendimiento y alteraciones del sueño. La valoración exacta del nivel de adicción permite planificar una mejor estrategia de tratamiento y de monitoreo del progreso logrado. Intervenciones para dejar de fumar Existen varias alternativas esenciales para que las personas dejen de fumar, entre ellas, incrementar el costo de los cigarrillos; limitar las regiones donde se permite fumar; distribuir información adecuada e indicar medidas específicas que incluyen asesoramiento y terapia farmacológica. Estas últimas deben ser individualizadas y persistentes; para que sean exitosas es imprescindible que tanto el profesional como el paciente estén comprometidos con el tratamiento. A pesar de que los médicos suelen interrogar a los enfermos, sólo una minoría se involucra realmente en ayudarlos para que dejen de fumar. Esto obedece esencialmente a problemas de tiempo, a falta de entrenamiento apropiado, por respeto por la privacidad, por temor a que los enfermos se alejen, por la creencia de que la mayoría de los fumadores no puede abandonar el hábito y por el hecho de que en muchas ocasiones el profesional también fuma. Aunque indudablemente el tiempo es un factor a tener en cuenta, la derivación a centros especiales o sugerir líneas telefónicas que se ocupan específicamente del problema puede hacerse en menos de un minuto, señala el doctor Schroeder. Opciones para dejar de fumar Asesoramiento La terapia cognitiva se refiere a la forma en que un paciente piensa acerca del problema. Así, los fumadores son entrenados en técnicas de distracción, relajación y otros procedimientos mentales que los motivan y alientan. Por el contrario, la terapia de comportamiento les permite evitar estímulos que desencadenan ganas de fumar, tales como el alcohol y el café de la mañana. Asimismo, intenta alterar la rutina habitual y tratar las consecuencias de la abstinencia de nicotina. El asesoramiento intensivo se asocia con un índice del 22% de abandono. Farmacoterapia La Food and Drug Administration aprobó dos clases de drogas para interrumpir el hábito de fumar: la terapia de reemplazo de nicotina (NRT) y las drogas psicotrópicas. La primera incluye, entre otros, parches de nicotina, aerosol nasal e inhaladores. La elección de la NRT debe ser individualizada según las preferencias del enfermo, la tolerancia, los efectos adversos y los hábitos. Cada vez más enfermos con adicción grave son tratados con NRT combinada –un parche más un preparado de acción corta–. En casos particulares pueden necesitarse dosis más elevadas que las convencionales. El parche de nicotina se considera la opción de primera línea, a menudo en combinación con otras formas de NRT y con drogas psicotrópicas. Ello obedece a que es fácil de usar, a que se asocia con niveles constantes de nicotina en sangre y a que se tolera bien. Sin embargo, se acompaña de insomnio, la dosis no puede ajustarse y en ocasiones provoca reacciones alérgicas. El chicle de nicotina puede ser particularmente apto para satisfacer los antojos orales y puede retrasar el incremento de peso después del cese de fumar; sin embargo, puede resultar socialmente inaceptable. El único agente aprobado por la FDA es el bupropión, un antidepresivo que modula los niveles de varios neurotransmisores cerebrales, entre ellos dopamina y noradrenalina. Se lo administra en cápsulas de liberación sostenida, en dosis de 150 mg. Debido a que un elevado porcentaje de pacientes fumadores presenta simultáneamente depresión, la opción es particularmente útil para el tratamiento de ambas patologías. Es fácil de administrar y puede utilizarse simultáneamente con NRT. Su inicio debe preceder al menos una semana a la interrupción del cigarrillo de manera que se logren niveles estables de la droga en sangre. Habitualmente el tratamiento se continúa durante 2 a 3 meses pero en casos particulares puede seguirse hasta un año. Bupropión está contraindicado en pacientes con trastornos convulsivos o con enfermedades que pueden predisponer a la aparición de convulsiones. El insomnio y la sequedad de boca son algunos de los efectos adversos más frecuentes. Nortriptilina –un antidepresivo tricíclico– y clonidina –un alfa agonista central– son dos agentes de segunda línea recomendados por el US Public Health Service. Rimonabant es un inhibidor del receptor canabinoide, actualmente en estudios en fase 3 en obesidad y en sujetos que desean dejar de fumar. Los inhibidores de la citocromo P246, –enzima que metaboliza la nicotina– representan otras opciones interesantes para el tratamiento en el futuro. Evolución; sistemas de intervención Las intervenciones apropiadas incrementan considerablemente el índice de abandono del hábito. Sin embargo, es importante conocer que la mayoría de las personas requiere varios intentos antes de dejar definitivamente de fumar. Diversos estudios mostraron índices de éxito con las diversas formas de NRT del 14% al 20%, siempre superiores a los registrados con placebo y semejante al que se obtiene con bupropión, del 19%. En un trabajo, la NRT más bupropión se asoció con un índice de abandono del 35,5%; cabe destacar sin embargo, que los resultados han variado considerablemente de un estudio a otro. Empero parece haber coincidencia en que la terapia combinada es más eficaz que cualquiera de las modalidades por separado. Los sistemas de intervención pueden establecerse en hospitales y en organizaciones médicas de salud. La Joint Comission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO) recientemente estableció medidas preventivas esenciales para tres patologías crónicas: neumonía extrahospitalaria; infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva; en todas ellas la valoración del hábito de fumar y el abordaje correspondiente para modificar la conducta representa un punto esencial. Sin embargo, cualquier campaña tropieza con aspectos políticos, económicos y financieros generales y específicos en cada nación que sin duda serán muy difíciles de revertir en el futuro cercano. Más aún, con muy pocas excepciones, la mayoría de los países en vías de desarrollo no considera al tabaquismo como una verdadera amenaza en términos de salud pública, tal como lo es la infección por HIV, malaria o tuberculosis. Año VIII, N° 129, Abril 2007

Jueves, 15 de Mayo de 2008

Lupus eritematoso sistémico.Dres. Anisur Rahman, David A. Isenberg.

Para el médico clínico el LES es importante debido a que es una enfermedad potencialmente fatal que puede ser confundida con muchas otras enfermedades. Para el inmunólogo, el lupus es interesante porque en su mecanismo de producción están involucrados todos los componentes fundamentales del sistema inmunológico. Esta revisión describe esos mecanismos y muestra que el conocimiento de la patogenia del LES facilita su tratamiento. Su prevalencia en países del norte europeo es de aproximadamente 40 casos por 100.000 personas, pero en las personas de raza negra aumenta a 200 casos por 100.000. En Estados Unidos es de 250.000. La expectativa de vida de estos pacientes ha mejorado de una tasa del 50% a los 4 años en la década de 1950 hasta un 80% a los 15 años. Aun así, si el LES comienza a los 20 años, el paciente tiene 1 oportunidad en 6 de morir a los 35 años, por lupus o infección asociada. Más tarde, las causas principales de muerte son el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. La presentación del LES es muy variada, e incluye desde la erupción y la artritis hasta la anemia y la trombocitopenia, hasta la serositis, la nefritis, las convulsiones y la psicosis. Esto hace que el diagnóstico diferencial de LES esté presente en casi todos los pacientes con estos problemas clínicos, especialmente si son mujeres de 15 a 50 años. Factores genéticos y epidemiológicos
Dado que el 90% de los pacientes son mujeres, cobran importancia las hormonas femeninas, pero también es posible que exista una protección de las hormonas masculinas o un efecto de los genes sobre el cromosoma X. Pero, no está claro cómo es que las hormonas sexuales podrían intervenir el lupus. Muchos fármacos causan cuadros símil lupus (lupus farmacológico o inducido por fármacos). Los más conocidos en este aspecto son la procainamida, la hidralazina y la quinidina. Estos pacientes suelen presentarse con manifestaciones cutáneas y articulares siendo muy raros los cuadros renales y neurológicos. Inmediatamente antes de su presentación puede hallarse como antecedente un cuadro seudoviral por el virus de Epstein-Bar, ya que se han hallado sus anticuerpos en el 99% de los casos y su ADN en el 100%. El factor ambiental más relacionado es la radiación ultravioleta. Para el American College of Rheumatology, la erupción fotosensible es un criterio diagnóstico. Se ha comprobado una tasa de concordancia de lupus en el 25% de los gemelos monocigotas y en el 2% de los dicigotas lo que indica una contribución genética importante, pero sin que constituya una causa suficiente de enfermedad. Se han identificado muchos genes en familias que tienen varios miembros con LES. Con el lupus se han relacionado los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en particular HLA-A1, B8 y DR3. Diferentes tipos celulares del sistema inmunológico como las células B, los macrófagos y las células dendríticas, pueden funcionar como células presentadoras de antígeno, bajo la influencia de la selección celular que depende del genotipo CMH. Por esta razón, los genes particulares del CMH se asocian con el riesgo de respuesta inmunológica contra los propios antígenos y aumenta el riesgo de enfermedades como el LES. Los alelos nulos que causan una deficiencia de uno de los componentes tempranos del complemento—C1q, C2, o C4— son un factor de riesgo muy importante para lupus. Estudios realizados en miembros de una misma familia han identificado genes que están en los pacientes con lupus que y no en sus familiares sanos. Muchos de esos genes codifican los componentes del sistema inmunológico. Anticuerpos en el lupus
Los órganos afectados en el LES más estudiados son el riñón y la piel. En ambos casos, existe inflamación y deposición de anticuerpos y complemento. Los riñones de los pacientes con nefritis lúpica contienen anticuerpos que se unen al ADN de doble hélice nativo. Estos anticuerpos son autoanticuerpos, es decir, que se unen a un constituyente normal como el ADN de doble hélice, las células y los tejidos del paciente. Se ha confirmado la importancia de los anticuerpos anti ADN de doble hélice en la patogenia del LES. Estos anticuerpos son altamente específicos para el lupus y están presentes en el 70% de los pacientes con LES y en el 0,5% de los sujetos sanos o pacientes con otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea. En el suero, los niveles tienen relación con la actividad de la enfermedad pero no en todos los pacientes. A los 5 años de la detección de títulos elevados de anticuerpos anti ADN de doble hélice y la enfermedad en estado latente, el 80% de los pacientes pasará a la fase activa de la enfermedad. Un estudio basado en biopsias renales realizadas durante la autopsia de pacientes con LES se comprobó la presencia de antígenos no ADN, como Ro (un complejo ribonucleoproteico), La (una proteína unida al ARN C1q (una subunidad del componente C1 del complemento) y Sm (partículas nucleares compuestas por diferentes polipéptidos). Su presencia en la autopsia no prueba que representen un papel en el desarrollo de la nefritis lúpica. Más que provocar inflamación, estos autoanticuerpos pueden establecerse en el tejido solo después de la apoptosis en el tejido celular inflamado expuesto a antígenos nucleares. La mayor evidencia en cuanto al mecanismo de la nefritis lúpica está relacionada con los anticuerpos anti ADN de doble hélice, los antinucleosoma y los anti-α|-actinina. Aunque los anticuerpos anti ADN de doble hélice son los más estudiados en el LES, otros participan de las manifestaciones clínicas, en particular la anemia hemolítica autoinmune, la trombocitopenia, la enfermedad cutánea y el lupus neonatal. La presencia de anti-Ro, anti-La o ambos durante el embarazo confiere un 1 a 2% de riesgo de bloqueo cardíaco fetal. Durante la remodelación por apoptosis, los antígenos Ro están expuestos en la superficie de los miocitos cardíacos fetales (pero no maternos) y los anticuerpos anti-Ro que atraviesan la placenta interactúan con esos antígenos. Los autoanticuerpos maternos dañan los tejidos de conducción del corazón fetal. La ausencia de un efecto en el corazón de la madre muestra la importancia tanto de los autoanticuerpos como de la exposición del antígeno en el tejido cardíaco. Los anticuerpos contra el receptor N-metil-d-aspartato pueden ser importantes en el lupus del sistema nervioso central. Los anticuerpos anti-Ro y anti-nucleosoma pueden intervenir en el lupus cutáneo. Los primeros se asocian con mayor riesgo de desarrollar una erupción fotosensible. El segundo ha sido detectado en las biopsias de piel de una minoría de pacientes con lupus renal activo, pero estos pacientes no presentan erupción. En la anemia hemolítica y la trombocitopenia que pueden ocurrir en pacientes con LES, es importante la destrucción de los eritrocitos y la plaquetas mediada por autoanticuerpos. Daño tisular por autoanticuerpos del lupus
La mayoría de los estudios sobre el daño tisular por acción de autoanticuerpos en pacientes con lupus mediado por anticuerpos se ha ocupado del papel que representan los anticuerpos anti ADN de doble hélice en pacientes con nefritis lúpica. Existen dos teorías principales pero ambas sostienen que es probable que los anticuerpos contra el ADN de doble hélice no sean los determinantes más importantes del daño tisular. El ADN de doble hélice extracelular se halla principalmente en la forma de nucleosomas, los cuales son fragmentos de cromatina que las células liberan cuando sufren la apoptosis. Berden y col. han propuesto que los autoanticuerpos anti ADN de doble hélice patogénicos de los pacientes con lupus se unen a los nucleosomas que han entrado en la corriente sanguínea; a su vez, este complejo anticuerpo-nucleosoma se deposita en la membrana basal glomerular. Estos complejos inmunológicos activan el complemento, iniciándose la glomerulonefritis. Estos sucesos han sido demostrados en modelos animales. Por otra parte, mediante la microscopia electrónica se ha demostrado que en la nefritis lúpica de los seres humanos y el ratón, los anticuerpos IgG se localizan en la cromatina extracelular. También es importante la detección de anticuerpos antinucleosoma en la sangre y los tejidos inflamados de los pacientes con lupus. El segundo modelo propone que los anticuerpos anti-ADN de doble hélice, antinucleosoma, o ambos, hacen una reacción cruzada con las proteínas del riñón; por lo tanto, tienen un efecto patogénico directo sobre las células renales. Entre los antígenos blanco posibles del riñón ha cobrado interés la α-actinina. Esta proteína es importante para el mantenimiento de la función de los podocitos renales, los cuales constituyen la barrera de filtración. En estudios animales, el potencial patogénico se juzga de acuerdo a si los anticuerpos causan proteinuria y a los cambios histológicos de la glomerulonefritis luego de la transferencia pasiva al ratón receptor. Aunque los anticuerpos anti α-actinina no son específicos del lupus, cuando están presentes en pacientes con lupus pueden servir como un marcador de compromiso renal. Nos se han detectado anticuerpos anti α-actinina en especimenes obtenidos de la biopsias renales de pacientes con lupus.
El papel de las células T
Los autoanticuerpos pueden estar presentes en personas sanas sin causar daño y pueden tener un rol protector. Los autoanticuerpos patógenos en los pacientes con lupus tienen propiedades particulares que los hace causantes de enfermedad. Se ha demostrado que los anticuerpos IgG con gran afinidad por el ADN de doble hélice tienden a estar más estrechamente asociados con el daño tisular que los anticuerpos IgM o los IgG de menor afinidad. La producción de los anticuerpos IgG de alta afinidad aparece como respuesta a los antígenos (antigen-driven). El término “antigen-driven” se refiere al proceso en el cual el antígeno se une a la inmunoglobulina en la superficie de los linfocitos B, estimulando la proliferación celular. Cuanto mayor es la afinidad de la inmunoglobulina de superficie al antígeno, más se estimulan las células y más proliferan. En presencia del antígeno estimulante, existe una presión selectiva continua que favorece que las células B se dispongan sobre su superficie y secreten inmunoglobulina con una elevada afinidad por ese antígeno. Pero este proceso solo tiene lugar si los linfocitos B son además estimulados por los linfocitos T. El concepto linfocitos T colaboradores (helper) es importante para comprender la patogénesis del lupus. Cada célula T es portadora de una molécula del receptor de superficie con capacidad para interactuar mejor con un antígeno, en particular al ser presentada al receptor de células T en un complejo con una molécula CMH sobre la superficie de una célula presentadora de antígeno. La presentación sola del complejo antígeno-complejo CMH no es suficiente para estimular a las células T sino que también debe producirse una segunda interacción molecular con los linfocitos T a través de la coestimulación.
Existen diferentes pares moleculares coestimuladoras, como el lingando CD40 y CD28-B7, los cuales pueden generar la segunda señal requerida para la activación de las células T. Los agentes que bloquean la coestimulación pueden inhibir cualquier respuesta inmunológica dependiente de las células T helper. Dado que en el lupus la ayuda de las células T es muy importante, tanto el ligando anti-CD40 como la proteína 4 IgG1 asociada a los linfocitos T citotóxicos, una molécula que bloquea la interacción CD28-B7, son tratamientos potenciales del LES. La colaboración de las células T hace posible la producción de autoanticuerpos IgG de alta afinidad, estrechamente relacionados con el daño tisular lúpico.
Tanto las células B específicas autoantígeno como las células T que interactúan para producir autoanticuerpos causantes de lesión tisular no se hallan en las personas sanas. Varios son los mecanismos posibles en ausencia de dichas células: eliminación (deleciòn) de las células B autorreactivas, inactivación de las células de manera que siguen en el organismo pero son anérgicas o, un cambio en la cadena liviana de anticuerpos expresado por los linfocitos B autorreactivos (“receptor editing”), de manera que el anticuerpo pierde la capacidad para unirse al autoantígeno. Los pacientes con lupus pueden tener un receptor aberrante. Las histonas constituyen el centro proteico de un nucleosoma, alrededor del cual se enrolla el ADN. Lu y col. comprobaron que ciertos péptidos derivados de histonas (H2B10-33, H416-39, H471-94, H391-105, H2A34‑48, H449-63) estimularon las células de pacientes con lupus para producir citocinas como así péptidos muy similares estimularon las células T de los ratones propensos al lupus. Esos investigadores concluyeron que la estimulación de esas células T les permitirían ayudar a las células B que también responden a los epitopes antigénicos derivados de los nucleosomas. Por lo tanto, la interacción entre los linfocitos B y los linfocitos T podría facilitar la producción de autoanticuerpos patógenos de alta afinidad. Los nucleosomas contienen epitopes de células T y B y anticuerpos antinucleosoma, y representan un papel patogénico en los pacientes con lupus.
En los seres humanos y los ratones, las células T reguladoras suprimen la activación de las células T y B. Algunos investigadores han reportado una reducción del número, función o ambos, de células T reguladoras en pacientes con lupus y ratones propensos al lupus. Las células T reguladoras de los pacientes con lupus activo tienen menor capacidad para suprimir la proliferación de células T helper, comparadas con las mismas células de pacientes con lupus inactivo o de controles sanos.
Origen de los autoantígenos en el lupus
El origen más evidente de los nucleosomas es el detrito celular producto de la apoptosis, durante la cual se forman vesículas de material celular sobre la superficie de las células que están muriendo. Los antígenos, que normalmente están latentes dentro de las células, son expuestos en la superficie de esas vesículas y pueden desencadenar una respuesta inmunológica. Estos antígenos expuestos incluyen los nucleosomas, Ro 62, Ro 50, La y fosfolípidos aniónicos. Los anticuerpos para esos antígenos se producen comúnmente en los pacientes con lupus, en quienes la remoción de los detritos apoptóticos es anormal. Se ha comprobado que los fagocitos de estos engloban mucho menos material apoptótico que los fagocitos de las personas sanas. C1q es muy importante para la fagocitosis pues se une a los detritos celulares, para luego ser fagocitado por los macrófagos que tienen receptores C1q en la superficie. Esto indica que la deficiencia de complemento puede ser una razón importante para la mala “disposición de los residuos” observada en el lupus.
Citocinas en el lupus
El papel del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es controvertido. Esta citocina puede ser protectora en los pacientes con lupus, como se observó en estudios en ratones, pero el mecanismo es desconocido. Algunos pacientes con artritis reumatoidea tratados con anticuerpos anti TNF-α desarrollaron anticuerpos anti ADN de doble hélice, y algunos de ellos tuvieron manifestaciones de lupus. Otros trabajos indican que en el lupus activo hay una alteración del balance entre el TNF-α y sus inhibidores solubles a favor de estos últimos; esto avala la idea que a menor actividad de TNF-α mayor es la actividad de la enfermedad. Por el contrario, el nivel del mensajero ARN TNF-α fue elevado en las muestras de biopsias de riñón de pacientes con nefritis lúpica. En 3 de 6 pacientes con lupus el tratamiento con infliximab (un anticuerpo anti TNF-α) resolvió la tumefacción articular mientras que en 4 pacientes con lupus reanl redujo la proteinuria al 60%. La interleucina 10 se halla elevada en los pacientes con lupus y se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Entre sus efectos biológicos se halla la estimulación de poblaciones policlonales de linfocitos B. El bloqueo de esta citocina podría reducir la producción de autoanticuerpos patógenos.
Los niveles séricos de interferón α también estaban elevados en estos pacientes, habiéndose comprobado que 13 genes fueron regulados hacia arriba en las células mononucleares de la sangre periférica por la acción del interferón. Los fármacos anti interferón pueden ser los nuevos agentes anticitocinas a ser desarrollados para el tratamiento del LES.
El linfocito B estimulador es un miembro de la superfamilia de ligandos TNF; promueve la proliferación y la supervivencia de los linfocitos B y alcanza niveles elevados en la circulación en ciertas enfermedades como la artritis reumatoidea y el síndrome de Sjögren, como así el lupus. Asimismo, en algunos pacientes puede estar en relación con la mayor actividad del lupus por lo que se cree que agentes anti linfocito B estimulador puede ser un enfoque terapéutico útil.
Implicancias del tratamiento
Si los autoanticuerpos son los agentes más relacionados con el daño tisular en el LES, entonces los tratamientos para reducir su nivel podrían ser efectivos. Dos estudios demostraron que las dosis crecientes de corticosteroides basadas en el aumento especificado de los niveles de anticuerpos anti ADN de doble hélice lograron disminuir dichos anticuerpos y reducir la frecuencia de recaídas graves de la enfermedad, pero otro estudio alertó sobre los efectos colaterales que producen.
El rituximab y el abetimus sódico han sido utilizados con la misma finalidad. El primero es inespecífico, es decir, que es un anticuerpo contra CD20, el cual se encuentra en la superficie de todas las células B maduras. El abetimus sódico está diseñado para disminuir solamente a los linfocitos B que producen anticuerpos anti ADN de doble hélice pero no posee epitopes que permitan su unión a las células T colaboradoras. Por lo tanto, las células B sufren más apoptosis que proliferación, pero no está claro si este mecanismo de depleción también ocurre en los pacientes. Por otra parte, se cree que también puede formar complejos con los anticuerpos anti ADN de doble hélice, los cuales disminuyen en la circulación. Varias series de casos indican que el rituximab es útil para el tratamiento del lupus. El uso de un anticuerpo monoclonal anti-CD22 (que también actúa sobre las células B) está bajo estudio estudiado en un trabajo clínico; la supervivencia y la proliferación de las células B también pueden ser moduladas mediante el uso de un anti linfocito B estimulador. Un estudio importante mostró que el abetimus sódico no superó al placebo en un análisis inicial de todo el grupo en estudio, pero sí lo hizo en el análisis de un subgrupo de pacientes con anticuerpos con elevada afinidad por el fármaco. El ligando anti-CD40 y la CTLA-4–Ig actúan directamente en la interacción entre las células T y las células presentadoras de antígeno, inhibiendo la coestimulación. Los péptidos derivados de los anticuerpos anti ADN patógenos pueden ser útiles en la generación de respuestas anti idiotípicas de los autoanticuerpos y por lo tanto, suprimir sus efectos patógenos.
Resumen
Los autoanticuerpos patógenos son la causa principal de daño tisular en pacientes con LES. La producción de estos anticuerpos se hace por mecanismos complejos que abarcan cada fase importante del sistema inmunológico. Muchos elementos diferentes del sistema son un blanco potencial de los fármacos terapéuticos en pacientes con LES.

Sábado, 03 de Mayo de 2008

ESQUEMA ANTIHIPERTENSIVO INICIAL ÓPTIMO PARA PERSONAS CON SÍNDROME METABÓLICO.

síndrome metabólico es un conjunto de características clínicas y bioquímicas relacionados a la resistencia de la insulina. Esto es caracterizado por hipertensión, obesidad central, dislipidemia (niveles elevados de triglicéridos, y niveles disminuidos de colesterol HDL), y niveles elevados de glucosa sanguínea. Este síndrome es más comúnmente encontrado en adultos mayores, en quienes la obesidad y la resistencia a la insulina presentan la prevalencia más elevada, estimada por encima del 40% en adultos mayores de 60 años.
Hasta el momento no existe consenso sobre que clase de medicación antihipertensiva, es preferida para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con síndrome metabólico. Existe el concepto de que los diuréticos no deberían ser utilizados porque presentan efectos desfavorables en la sensibilidad a la insulina e incremento de riesgo de diabetes de reciente comienzo y resultados clínicos adversos. Los bloqueantes de los canales de calcio (CCB), que son metabólicamente neutrales, y los inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), que mejoran la acción de la insulina, son considerados por muchos como las drogas de elección inicial. Alternativamente, los efectos metabólicos adversos de los diuréticos tiazídicos pueden tener pequeña relevancia clínica, y esto puede ser que la reducción de la presión sea el factor más importante en el tratamiento de la hipertensión en todos los pacientes, independientemente de si tienen síndrome metabólico.
Con el objetivo de determinar el esquema inicial óptimo de tratamiento antihipertensivo en personas con síndrome metabólico, Black H. y col. condujeron el análisis de un subgrupo del estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). El estudio ALLHAT, estaba destinado a determinar de si la ocurrencia de enfermedad coronaria fatal o infarto de miocardio no fatal es más bajo en pacientes con alto riesgo hipertensivo que habían iniciado tratamiento antihipertensivo con un bloqueante de los canales de calcio (CCB; amlodipina), o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA; lisinopril) comparado con un diurético simil tiazida (clortalidona). Como muchos de los participantes enrolados en el ALLHAT presentaban criterios para síndrome metabólico, realizaron un estudio posterior para evaluar las diferencias en riesgo de enfermedad cardiovascular, metabólica y resultados renales en participantes no diabéticos con o sin síndrome metabólico, de acuerdo a la medicación antihipertensiva inicial asignada. En el grupo de participantes con síndrome metabólico, a los 4 años de seguimiento, la incidencia de diabetes recientemente diagnosticada (glucosa en ayunas >126 mg/dl) fue del 17.1% para la clortalidona, 16.0% para la amlodipina (P = 0.49, clortalidona vs. amlodipina) y 12.6% para el lisinopril (P < 0.05, lisinopril vs. clortalidona). Para aquellos sin síndrome metabólico, el porcentaje de diabetes recientemente diagnosticad fue 7.7% para la clortalidona, 4.2% para la amlodipina, y 4.7% para el lisinopril (P < 0.05 para ambas comparaciones).
No se encontraron diferencias en el riesgo relativo (RR) para los resultados con amlodipina comparado con clortalidona en aquellos con síndrome metabólico; en aquellos sin síndrome metabólico, donde fue más elevado el riesgo para fallo cardiaco (RR 1.55 [95% CI 1.25–1.35]). En comparación con el lisinopril, la clortalidona fue superior en aquellos con síndrome metabólico con respecto al fallo cardiaco (1.31 [1.04 –1.64]) y con enfermedad cardiovascular combinada (1.19 [1.07–1.32]). No se registró una interacción significativa entre el grupo tratamiento – síndrome metabólico. Como conclusiones se determinaron que a pesar de un perfil metabólico menos favorable, la terapia inicial con diuréticos simil-tiazidas para la hipertensión arterial ofrece similar y en algunas instancias posiblemente superior, los resultados de la enfermedad cardiovascular combinada en hipertensos adultos mayores con síndrome metabólico, comparado con el tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. MAR-08 Bibliografía: Black HR, Davis B, Barzilay J, Nwachuku C, Baimbridge C, Marginean H, Wright JT Jr, Basile J, Wong ND, Whelton P, Dart RA, Thadani U; Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Metabolic and clinical outcomes in nondiabetic individuals with the metabolic syndrome assigned to chlorthalidone, amlodipine, or lisinopril as initial treatment for hypertension: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):353-60. [Resumen]

Domingo, 02 de Marzo de 2008

El diagnóstico etiológico en pacientes con neumonía .

La neumonía es importante causa de morbi-mortalidad en pediatría. Se define neumonía como la presencia de fiebre, síntomas respiratorios agudos e infiltrado parenquimatoso en la radiografía de tórax. Cerca del 80% de los niños con neumonía de la comunidad son tratados en forma ambulatoria, la mayoría sin una prueba diagnóstica que impide conocer con certeza su etiología. En los casos que son realizados hemocultivos, cultivos de líquido pleural y cultivos de lavado broquioalveolar los agentes mas comunes son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Staphylococcus aureus y Mycoplasma pneumoniae. Los hemocultivos y los cultivos de líquido pleural son métodos insensibles para el diagnóstico etiológico, sin embargo todavía no existen alternativas claramente definidas. Los exámenes inmunológicos han sido utilizados para detectar antígenos de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b. Estos antígenos polisacaridos han sido detectados en suero, orina y líquido pleural de niños con neumonía bacteriana. Material y métodos
Se estudiaron 550 muestras pareadas de líquido pleural, sangre y orina, todas la muestras fueron estudiadas mediante contrainmunoelectroforesis (CIE), prueba del latex (LA) y enzimo-inmuno-análisis bajo la forma Dot (ELISA-Dot) usando suero contra los 90 serotipos de Streptococcus pneumoniae y contra Haemophilus tipo b. Además las muestras de líquido pleural y sangre fueron cultivadas para bacterias según los procedimientos habituales. Se calculó sensibilidad (S), especificidad (E), valores predictivo positivo y negativo (VPP) (VPN), prevalencia y precisión para CIE, LA y ELISA-Dot usando como prueba de oro el cultivo del líquido pleural. Resultados
De las 550 muestras de líquido pleural, 146 (26,5%) tuvieron cultivo positivo, 15,4% Streptoccocus pneuminiae y 11,1% Haemophilus tipo b. Para las pruebas inmunológicas CIE, LA y ELISA-Dot dieron positivos en el mismo líquido pleural 36%, 50,2% y 63,7% respectivamente. La positividad en suero para CIE, LA y ELISA-Dot fue de 24,2%, 38,2% y 58,6% respectivamente y en orina de 37%, 47,3% y 58% respectivamente. Discusión
Se han propuestos a los cultivos bacterianos y a varias pruebas inmunológicas como métodos de diagnóstico para la neumonía adquirida de la comunidad. El cultivo de secreciones respiratorias altas no está recomendado ya que influye flora bacteriana habitual y guarda poca relación con la etiología de la neumonía. Los hemocultivos han mostrado baja sensibilidad, dependiendo su positividad de la viabilidad de los microorganismos, del inóculo y de la administración previa de antibióticos. Otros métodos microbiológicos usados para el diagnóstico de la neumonía es la reacción en cadena de la polimerasa. Esta técnica aun no esta completamente estandarizada y el costo es muy alto para su uso en países en vías de desarrollo. Las pruebas inmunológicas tales como CIE, LA y ELISA-Dot han sido propuestas como técnicas con aceptable S y E para el diagnóstico de neumonía adquirida de la comunidad. Estos métodos pueden detectar cantidades muy pequeñas de polisacaridos bacterianos presentes en líquido pleural, suero y orina. Sin embargo, la CIE también es un método costoso y la LA es engorrosa su correcta realización. En este trabajo el autor, H Requejo propone el uso del ELISA-Dot como herramienta práctica y económica, con buena S y E, y sin la necesidad de elementos especiales para su lectura. Los niveles de positividad del ELISA-Dot fueron superiores en comparación a CIE y LA. El ELISA-Dot mostró ser una herramienta práctica para la detección de antígenos polisacaridos del líquido pleural, suero y orina aportando un diagnóstico rápido para pacientes con neumonía adquirida de la comunidad. Comentario
La neumonía es importante causa de morbimortalidad en menores de 5 años, pudiendo ser responsables de alrededor de 2 millones de muertes al año en el mundo. Las guías para manejo de la neumonía en la infancia suelen contemplar el empleo de antibióticos en forma empírica y sistemática. Sin embargo, cerca de la mitad de las neumonías en menores de 5 años de edad no son bacterianas. Lamentablemente, la confirmación etiológica no suele estar disponible en el momento de la admisión del paciente, cuando debe definirse la conducta terapéutica. Identificar o predecir la etiología en el momento de la consulta inicial ayuda a adoptar una conducta terapéutica adecuada, reduciendo el empleo innecesario de antibióticos. El método propuesto se muestra como una opción sensible y específica para el diagnóstico etiológico de esta patología, con la posibilidad de contar con el al inicio. Además cuenta con la posibilidad de realizarse en orina que evita la extracción de sangre. Probablemente este sea un método de uso habitual en el futuro. Community-Acquired Pneumonia in the Childhood: Analysis of the Diagnostic Methods. BJID 2007; 11(2):246-248

Domingo, 02 de Marzo de 2008

Virus respiratorios: los más frecuentes, los más olvidados

La infección por virus respiratorios es la enfermedad más frecuente sufrida por cualquier ser humano en cualquier lugar del mundo2 . Su importancia económica es inmensa, tanto en forma de jornadas laborales perdidas como en gasto sanitario asistencial y farmacológico3 . El catarro común es la principal causa de absentismo escolar y el motivo de consulta más frecuente en atención primaria por patología aguda4 . A pesar de lo expuesto previamente, la realidad es que tradicionalmente se ha prestado escasa atención a este tipo de patología infecciosa por parte de la comunidad científica. La explicación más razonable para esta falta de interés se debe a su dificultad para el diagnóstico etiológico, las escasas posibilidades de tomar medidas terapéuticas específicas y, sobre todo, a que produce una patología con escasa morbimortalidad en la población general. Sin embargo, es importante recordar que las infecciones por virus respiratorios pueden complicarse con infección de vías respiratorias bajas y neumonía en sujetos inmunodeprimidos, con una morbimortalidad no despreciable, como se ha demostrado recientemente en cohortes de pacientes con enfermedades hematológicas5,6 y en portadores de trasplante de órgano sólido7 . En los últimos años se han producido fenómenos (algunos con gran repercusión mediática) que han conseguido aumentar de manera notable el interés por los virus respiratorios: las infecciones por cepas agresivas de coronavirus responsables del denominado síndrome respiratorio agudo grave (conocido por sus siglas en inglés SARS) y la infección de seres humanos por cepas agresivas del virus de la gripe (la denominada gripe aviar)8,9 . En el año 2001 se descubrió un nuevo virus respiratorio productor de patología en seres humanos denominado metapneumovirus. En los últimos años se ha ido caracterizando la implicación de este virus en las infecciones del tracto respiratorio superior de niños y adultos. En este número de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica se publica el estudio de Reina et al10 sobre la infección por metapneumovirus en población pediátrica. Se aisló este virus en las líneas de cultivo celular en el 1,5% de todas las muestras respiratorias de pacientes con clínica de infección respiratoria aguda (el 6,6% de las que tuvieron un resultado microbiológico positivo). Los 32 niños en los que se aisló metapneumovirus eran menores de 4 años y presentaron un cuadro clínico indistinguible del producido por el virus respiratorio sincitial (VRS). Es importante destacar que el 25% presentó una crisis asmática asociada y que casi el 10% de estos niños precisó de ingreso hospitalario. La frecuencia de identificación de este virus en muestras respiratorias podría haber sido incluso mayor si se hubiera empleado en vez del cultivo la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que ha demostrado mayor sensibilidad para la identificación en muestras clínicas de éste y otros virus respiratorios. Los estudios de descripción epidemiológica, como el de Reina et al10 son el primer paso para el desarrollo de nuevas posibilidades terapéuticas (antivirales) y profilácticas (vacunas) frente a metapneumovirus y VRS, que a buen seguro tendrían una importante repercusión sobre el control de la patología respiratoria de la población pediátrica. Hasta el momento, la utilidad de la ribavirina para el tratamiento de la infección por VRS es controvertida11 . También en este número de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica se publica un artículo de Perelló et al12 sobre la implicación de los virus respiratorios en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en sujetos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se trata de un laborioso estudio prospectivo realizado a lo largo de 3 años. En el 20% de los casos se detectó un virus respiratorio en 67 episodios de NAC en sujetos infectados por VIH. Se hizo un exhaustivo estudio microbiológico, tanto mediante cultivo en medios celulares como mediante técnica de PCR. Las muestras para detección de virus procedían de frotis nasofaríngeo. Es posible que si se hubieran tomado muestras directas pulmonares mediante lavado broncoalveolar, el número de aislamientos hubiera sido aún mayor y se hubiera podido determinar de manera más fidedigna su implicación en la etiología de la NAC. En un estudio reciente en población general13 se implicó a los virus respiratorios en la etiología de la NAC en el 23% de los casos, es decir, en un porcentaje prácticamente igual al del estudio de Perelló et al12 . En este estudio12 se concluye que la implicación de un virus respiratorio no supuso un factor de mal pronóstico, pero este dato debe ser interpretado con cautela por dos motivos: el número de episodios estudiados es limitado (67 neumonías), entre los virus aislados no había ningún caso de VRS y sólo en tres se detectó virus de la gripe. Estos dos virus son los que con más frecuencia se han implicado en complicaciones graves pulmonares (con o sin sobreinfección bacteriana)5,14,15 . Son escasas las posibilidades de realizar acciones terapéuticas específicas frente a los virus respiratorios a excepción del empleo de inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir) en las primeras 48 h de una infección por virus de la gripe16 . Dado que en ese tiempo es difícil alcanzar un diagnóstico microbiológico, la posibilidad de emplear estos fármacos ha hecho que se retome el interés por el diagnóstico de la infección gripal desde el punto de vista clínico17,18 . Pensamos que el empleo de oseltamivir y zanamivir debería estar más extendido, principalmente en población inmunodeprimida, en la que se ha demostrado que su administración precoz disminuye el riesgo de complicación en forma de neumonía19 . Un dato destacable en la serie de Perelló et al12 es que, aunque no se comenta expresamente, el número de pacientes vacunados frente a virus de la gripe probablemente fue bajo, ya que ninguno de ellos fue vacunado frente a neumococo, a pesar de que el 40% estaba recibiendo tratamiento antirretroviral. Esto no es un fenómeno aislado; en estudios recientes en poblaciones en las que la vacuna también está indicada, se ha registrado un índice de vacunación frente al virus de la gripe inaceptablemente bajo: el 48% en una serie de trasplantados hepáticos20 , el 54% en una serie de portadores de trasplante de órgano sólido7 y el 28% en ancianos21 . Estas dos últimas series son de población española. Dado que la vacunación frente al virus de la gripe es la mejor medida disponible para disminuir la incidencia y las complicaciones de esta infección, sería deseable una mayor concienciación de la comunidad médica para la administración de la misma a la población en la que está indicada. -------------------------------------------------------------------------------- Correspondencia: Dr. F. López-Medrano. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid. España. Correo electrónico: flmedrano@yahoo.es Manuscrito recibido el 4-9-2007; aceptado el 7-9-2007.

Sábado, 27 de Octubre de 2007

Criterios Diagnóstico para Colangitis

Criterios Diagnóstico para Colangitis Los criterios diagnóstico para colangitis son: a. fiebre o dolor abdominal en el cuadrante superior derecho; b. evidencia endoscópica o radiológica (ecografía o TC) de obstrucción del tracto biliar debido a litiasis, estricturas, o tumor; y c. evidencia de laboratorio de hiperbilirubinemia y fosfatasa alcalina elevada

Miércoles, 18 de Julio de 2007

NEUMONIA CRITERIOS DE UTI.

MEDICINA - Volumen 59 - Nº 6, 1999 MEDICINA (Buenos Aires) 1999; 59:731-738 NEUMONIA DEL ANCIANO ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN ANCIANOS QUE REQUIEREN INTERNACION CUADRO CLINICO Y PRONOSTICO ALEJANDRO DIAZ FUENZALIDA1, CLAUDIA VERA1, JOAQUIN SANTAMARINA1, LUCAS IZARDUY1, ROBERTO BAGNASCO1, SEBASTIAN GRINSPON1, MARINA KHOURY1, CARLOS H. RODRIGUEZ2, CARLOS M. LUNA3 1 Va Cátedra de Medicina Interna; 2 Laboratorio de Bacteriología; 3 División Neumonología, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Key words: pneumonia, elderly, severity, mortality, prognosis Resumen Se evaluaron retrospectivamente 96 pacientes mayores de 64 años internados con diagnóstico de neumonía adquirida en la comundiad (NAC) con el objetivo de describir el cuadro clínico, destacar la severidad y estimar factores pronósticos. En un período de 18 meses se incluyeron 100 casos (c) de NAC. El promedio de edad fue 82.3 ± 8.3 años (± DS). En el momento de la admisión, presentaron tos y fiebre el 35% de los casos y estado mental alterado el 48%. El 14% requirió asistencia respiratoria mecánica. La etiología se demostró en el 21%. Los agentes más frecuentes fueron: S. pneumoniae (38.1%), S. aureus (19%) y H. influenzae (14.3%). La mortalidad global fue 29%. Los criterios de severidad más comunes fueron: taquipnea (> 30 respiraciones/minuto) y una PaO2/FIO2 < 250. En el 60% de los casos la neumonía se caracterizó como severa, con una mortalidad del 40%. Mediante análisis multivariado se demostraron los siguientes factores pronósticos independientemente asociados a un mayor riesgo de muerte: uso de vasopresores (Odds Ratio [OR] = 22.0; Intervalo de confianza para el 95% [IC] = 1.9-249.5), oliguria (OR = 9.9; IC = 1.5-66.2), antecedente de enfermedad neurológica (OR = 8.21; IC = 1.8-36.6), PaCO2 < 44 mm/Hg (OR = 6.9; IC = 1.1-43.2) y creatinina > 1.4 mg/dl (OR = 4.7; IC = 1.2-19.1). Concluimos que la presentación de la NAC en el anciano que requiere internación es atípica, frecuentemetne severa y tiene alta mortalidad. La estimación de factores pronósticos, como los hallados en este estudio, pueden ayudar al médico a identificar aquellos pacientes que requieren cuidados especiales. Abstract Community-acquired pneumonia requiring hospitalization in the elderly. clinical features and prognosis. We evaluated retrospectively 96 patients older than 64 years admitted with the diagnosis of Community Acquired Pneumonia (CAP) in order to describe the clinical features, evaluate severity and assess prognostic factors. During an 18-month period 100 cases of CAP were included. Average age was 82.3 years ± 8.3 (± SD). By the time of admission, cough and fever were found in 35% of cases and 48% had altered mental status. Fourteen per cent needed mechanical ventilation. Etiology was determined in 21% of cases. Most common pathogens were S. pneumoniae (38.1%), S. aureus (19%) and H. infuenzae (14.3%). Overall mortality was 29%. The most commonly present criteria of severity were tachypnea (respiratory rate > 30) and a PaO2/FIO2 ratio < 250. Severe pneumonia was found in 60% of patients and mortality in that group was 40%. Multivariate analysis demonstrated that some independent prognostic factors were associated with higher mortality: requirement of vasopressors (Odds Ratio [OR] = 22.0; 95% confidence interval [CI] = 1.9-249.5), oliguria (OR = 9.9; CI = 1.5-66.2), previous neurologic disease (OR = 8.2; CI = 1.8-36.6), PaCO2 > 44 mm/Hg (OR = 6.9; CI = 1.1-43.2), and creatinine > 1.4 mg/dl (OR = 4.7; CI = 1.2-19.1). We conclude that CAP features in elderly patients requiring hospitalization are atypical, severe presentations are frequent and mortality is high. Prognostic factors as found in this study can help the evaluating physician to identify those who require special care. Dirección postal: Dr. Sebastián Grinspon, Mendoza 1770, 1428 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11)4963-7260 E-mail: alediazf@hotmail.com Recibido: 3-III-1999 Aceptado: 9-IX-1999 La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) afecta a hasta 12 de cada 1.000 personas por año1. Es más común, requiere hospitalización más frecuentemente y tiene mayor mortalidad en los pacientes de 65 años o más2, 3. Este segmento de la población es creciente en la mayor parte del mundo y también en Buenos Aires. En los países desarrollados, la neumonía es la sexta causa de muerte y la primera entre las muertes por enfermedades infecciosas1. En el año 1997, en el servicio de Medicina Interna de nuestro hospital constituyó la primera causa de internación entre los pacientes mayores de 65 años. Algunos trabajos2, 12 en Estados Unidos y en países europeos, han establecido las características clínicas, etiología, tratamiento y los factores de riesgo y pronóstico en ancianos con NAC. Precisamente, la edad avanzada, junto con las enfermedades subyacentes y la severidad de la neumonía fueron los criterios utilizados por la American Thoracic Society13 (ATS) y una Guía de Práctica Clínica Argentina14 para indicar los probables patógenos responsables y definir el tratamiento empírico en pacientes adultos. Hasta lo que conocemos (red Medline 1982-1998), no hay datos publicados sobre la caracterización clínica y factores pronósticos en ancianos con NAC en nuestro medio. El objetivo de este trabajo fue describir el cuadro clínico con especial énfasis en la estimación de la severidad y los factores pronósticos de la NAC en los gerontes. Pacientes y métodos La investigación se realizó en el Hospital de Clínicas «José de San Martín», un hospital universitario, que atiende principalmente a una población de personas ancianas. Los pacientes de 65 o más años fueron identificados retrospectivamente a partir de una ficha de resumen de datos filiatorios y de diagnóstico confeccionada luego del alta. Se revisaron las Historias Clínicas de los pacientes en los cuales figuraba la palabra neumonía entre los diagnósticos de alta, internados entre el 1/1/96 y el 30/6/97. Se evaluaron todos los pacientes que provenían de la comunidad (casa o un geriátrico) y presentaban los criterios diagnósticos de Fang15. Estos son: 1) Presencia de un infiltrado nuevo en la radiografía de tórax de admisión. 2) Presencia de uno de los siguientes criterios mayores: tos, expectoración mucopurulenta o hemoptoica, temperatura > 37.8°C o 2 de los siguientes criterios menores: dolor pleurítico, disnea, estado mental alterado, consolidación a la auscultación o recuento de glóbulos blancos mayor de 12.000/mm3. Fueron excluidos aquellos con un infiltrado radiológico atribuible solamente a otra causa (por ejemplo: insuficiencia cardíaca, tumor, tromboem-bolismo) o que estuvieron hospitalizados dentro de los 28 días previos al episodio de neumonía. Se consideraron por igual tanto a los pacientes provenientes de la comunidad como a aquellos que residían en geriátricos, usando un criterio similar al recomendado por algunos autores12, 13. Variables, definiciones y clasificaciones Se registraron los datos de edad, sexo, procedencia, lugar de internación, comorbilidad, así como los síntomas y signos de la enfermedad, los parámetros vitales y las siguientes variables de laboratorio al ingreso: hematocrito, recuento de glóbulos blancos, urea, creatinina, glucemia, sodio, potasio y pH, PaO2 y PaCO2 respirando aire ambiente. Los hallazgos radiológicos iniciales se clasificaron en alguno de los siguientes patrones: neumonía del espacio aéreo, intersticial y parches subseg-mentarios (bronconeumonía). También se registró si el compromiso era lobar, multilobar o bilateral y la presencia de derrame pleural, atelectasia, cavitación o necrosis. Se analizaron parámetros predeterminados de severidad13 (según la ATS). Los criterios de severidad tales como la frecuencia respiratoria > 30 por minutos, la tensión arterial sistólica (TAS) < 90 mm/Hg o diastólica < 60 mm/Hg, la relación PaO2/FIO2 < 250 y la presencia de compromiso bilateral o multilobar en la radiografía de tórax fueron aplicados en la evaluación de la admisión. Los restantes como necesidad de ventilación mecánica, requerimiento de vasopresores, insuficiencia renal aguda y oliguria fueron considerados desde el inicio y durante toda la internación. El aumento de los infiltrados en la radiografía de tórax fue registrado si ocurrió a las 48 horas de la placa inicial. Se registraron los datos acerca de los esquemas antibióticos empíricos, la vía de administración y los cambios indicados por los médicos asistenciales. Se registraron los antecedentes patológicos, tales como tabaquismo, alcoholismo, diabetes, insuficiencia renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, insuficiencia cardíaca, hepatopatía crónica y neumonía previa durante el último año. La enfermedad neurológica fue definida si estaba registrado el antecedente de accidente cerebrovascular (ACV) con secuela actual o de enfermedad de Parkinson con tratamiento. Los pacientes fueron considerados con inmunosupre-sión si figuraba el antecedente de cáncer sólido o hematológico, serología positiva para el virus HIV, neutropenia (neutrófilos < 1.000 por mm3), corticoterapia de 5 mg/día o más de metilpred-nisona o su equivalente y quimioterapia antineoplásica dentro de los 6 meses previos a la neumonía. Los pacientes que recibieron cualquier dosis de antibiótico en los 7 días previos al ingreso fueron considerados con «antibiótico previo». Se consideró que el estado mental estaba alterado si estaba registrado que había deterioro de conciencia, confusión o desorientación temporoespacial en el momento de la evaluación inicial; se consideró que la mecánica ventilatoria era anormal si estaba constatado uso de músculos accesorios o respiración paradojal. La incapacidad fue definida si figuraba en la historia clínica que el paciente antes de internarse estaba confinado permanentemente en cama o que por sí mismo no podía realizar tareas elementales (comer, caminar); la aspiración se consideró si había un relato compatible antes del diagnóstico de neumonía o una condición subyacente con evidencia previa de deterioro del sensorio, disminución del reflejo tusígeno o alteración de la deglución15. Cuando no había registro de las variables mencionadas, para el análisis, se consideraron como ausentes. Se clasificó a los pacientes inmunocompetentes de acuerdo al compromiso clínico en: 1) NAC severa: según los criterios de la ATS13, 2) NAC complicada: si no tenían ningún criterio de severidad y presentaban uno de los siguientes: foco infeccioso extrapulmonar, empiema o colocación de tubo torácico de drenaje, presencia de hemocultivos positivos y cambio del esquema empírico a otro por vía endovenosa o aislamiento de patógeno resistente al antibiótico empírico. 3) NAC no complicada: si no presentaban criterio de severidad ni de complicación. Aquellos con la inmunidad alterada se agruparon como NAC del inmunocomprometido, utilizando la definición de inmunosupresión señalada antes. Según la etiología la NAC se clasificó, de acuerdo a Fang15, como: definida, presuntiva, desconocida, aspirativa y postobstructiva. Datos microbiológicos Los datos del Laboratorio de Bacteriología de nuestro hospital fueron revisados por uno de los investigadores (C.H.R). Se tomaron 3 muestras de hemocultivos durante las primeras 48 horas en 96 casos. En 20 casos se realizó cultivo del material de: esputo, en 6 de aspirado traqueal, en 4 de líquido pleural y en 2 de lavado broncoalveolar. Dos o más frascos de hemocultivos positivos para S. epidermidis, en ausencia de otro foco, fueron considerados para implicar a este germen como la etiología de la neumonía16. Para los demás microorganismos, se consideró necesario el aislamiento en sólo un frasco. La muerte se registró sólo si ocurrió durante la internación por neumonía. No se practicaron determinaciones serológicas ni cultivos para C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella, hongos o virus. Recolección, procesamiento y análisis estadístico Los datos fueron transferidos en forma manual a una ficha de relevamiento. Esta tarea estuvo a cargo de 6 clínicos investigadores que trabajaron con un criterio uniforme. Luego se almacenaron en una base de datos computarizada. Los resultados se presentan como valores de media ± DS para las variables medida en escala numérica y en porcentaje para las medidas en escala nominal. Se calcularon intervalos de confianza (IC) para el 95%. Para estimar los factores pronósticos se compararon los sobrevivientes y no sobrevivientes a la internación usando test de Chi cuadrado o test exacto de Fisher (cuando fue necesario). Para ello se utilizó el programa Epi-Info. Las variables que resultaron asociadas significativamente (p < 0.05) con muerte en el análisis univariado fueron ingresadas en un modelo de regresión logística (modalidad stepwise) que permite el control simultáneo de múltiples factores. De este modo los parámetros que no agregaron valor predictivo no fueron retenidos en el modelo. Se calcularon los odds ratio e intervalos de confianza para el 95%. Este último análisis fue realizado con el programa de software SPSS (Statistical Package for Social Sciences). Resultados Se revisaron las historias clínicas de 165 pacientes con diagnóstico de neumonía. Sesenta y cinco fueron desechadas, en 29 pacientes por no cumplir con los criterios de Fang y 36 por presentar otros diagnósticos finales (neumonía nosocomial 18, EPOC reagudizada 10, insuficiencia cardíaca 6, crisis asmática 1, trombo-embolismo pulmonar 1). Noventa y seis pacientes, que presentaron 100 episodios de NAC en el período de estudio, constituyeron el grupo de estudio. Cuatro pacientes tuvieron 2 episodios de NAC. La mayoría de los pacientes venían de su domicilio, pero 17 vivían en algún hogar geriátrico antes de su internación en el hospital (éstos provenían de varios diferentes hogares geriátricos de Buenos Aires). Características generales El promedio de edad fue de 82.3 años (± 8.3) y el 56.2% (54/96 pacientes) eran mujeres. El promedio de internación fue 13 días (± 12.8). Las enfermedades subyacentes y otras características se muestran en la Tabla 1. El 79% de los pacientes presentó una o más enfermedades subyacentes. El 26% tenía dos y el 14% tres. Hallazgos clínicos El promedio de días entre el comienzo de los síntomas y la admisión fue de 5.1 días. El 29% tuvo síntomas por más de una semana antes del ingreso y el 29% de los pacientes había tomado un antibiótico antes de ingresar al hospital. Los síntomas y signos más frecuentes en orden decreciente fueron: tos, taquipnea, expectoración y estado mental alterado (Tabla 2). La presencia de tos más fiebre se presentó en el 35% y la combinación de estos 2 parámetros más taquipnea (> 24 respiraciones /minuto) se constató en 25% de los casos. Los hallazgos inespecíficos de infección (combinación de fiebre, taquicardia y leucocitosis), se encontraron en el 30% de los enfermos. En un 10% de los casos no se registraron signos o síntomas respiratorios. En la radiografía de tórax, el patrón de neumonía del espacio aéreo se presentó en el 83% de los episodios, el intersticial en el 11% y los parches subsegmentarios (bronconeumonía) en el 6%. La localización del compromiso fue más común en el lóbulo inferior derecho (46%), siguiendo el medio derecho (12%) y el inferior izquierdo (9%). En el 10% se observó afectación de 2 o más lóbulos. El promedio del recuento de leucocitos fue 13.385/mm3 (± 6.303.7). Sólo tres pacientes tuvieron un recuento < 4.000/mm3. El promedio del hematocrito era 39.4% y en 11 pacientes se registró un valor igual o menor a 30%. El promedio de la urea fue 61.3 mg/dl (± 33.5) y el de la PaCO2 fue 37.6 mm/Hg (± 11.8); nueve pacientes tuvieron un resultado superior a 50 mm/Hg. Etiología La etiología pudo establecerse en el 21% de los episodios. Los datos se muestran en la Tabla 3. El uso de antibióticos previo al ingreso al hospital pareció haber influido en el resultado negativo de los cultivos ya que en sólo 2 pacientes que habían tomado antibiótico antes de internarse se aisló algún microorganismo. Los patógenos más frecuentes fueron: Streptococcus pneumoniae 8/21 casos (38.1%), Staphylococcus aureus 4/21 casos (19%) y Haemophylus influenzae 3/21 casos (14.3%). En 17 pacientes se registró el antecedente de aspiración pero en 3 de ellos se aisló un patógeno pulmonar. De los 100 casos, la neumonía aspirativa se atribuyó al 14%. Ninguno tuvo neumonía postobstructiva. Clasificación, severidad y complicaciones Cuando aplicamos los criterios de clasificación, 20 casos eran del grupo inmunocomprometidos y los otros 80 no tenían alteración de la inmunidad (Tabla 4). En el resto, de acuerdo a los criterios de la ATS, 60 episodios fueron NAC severa. De los 20 episodios restantes, 15 tuvieron NAC no complicada y 5 NAC complicada. Pacientes con NAC severa: La mortalidad de estos casos fue del 40% (24/60), significativamente mayor que aquellos con NAC no severa, que fue 12.5% (5/40) (p = 0.022). En este grupo los tres criterios de severidad más frecuentes fueron: frecuencia respiratoria > 30 por minuto, PaO2/FIO2 < 250 e infiltrados bilaterales en la radiografía de tórax. El 10% (6/60) ingresaron directamente a UTI. Todos necesitaron ARM y 5 murieron; de los otros 54 que ingresaron a sala general, durante la evolución 4 requirieron ARM. Cinco pacientes con NAC severa presentaron derrame pleural, uno de ellos requirió un tubo de drenaje torácico por empiema. Seis tuvieron hemo-cultivos positivos. En 11 casos se necesitó un cambio del esquema antibiótico empírico a otro de mayor cobertura por mala evolución clínica. Pacientes con NAC No-severa inmunocompetentes: Dentro de los 20 episodios en este grupo, sólo 2 fueron fatales (10%). Quince tuvieron una neumonía no complicada con buena respuesta al tratamiento inicial y ninguno murió. Los 5 casos restantes estaban en la categoría de NAC complicada. Cuatro presentaron hemo-cultivos positivos y uno necesitó cambio de antibiótico empírico a otro por vía IV. Pacientes inmunocomprometidos: Los pacientes inmunocomprometidos tuvieron una mortalidad de 15% (3/20). Tres pacientes necesitaron ser ventilados mecánicamente y dos de éstos murieron. Tres tuvieron derrame pleural y 2 de ellos necesitaron tubo de drenaje. Un paciente con neumonía por S. aureus presentó conco-mitantemente una meningitis por el mismo germen como infección extrapulmonar y falleció al noveno día. Dos enfermos presentaron hemocultivos positivos y en 4 se requirió cambio a un antibiótico con mayor cobertura o agregar otros al esquema inicial. Tratamiento El antibiótico más prescripto en estos 100 casos fue ceftriaxona (73 casos), seguido de ampicilina-sulbactam (19 casos) (Tabla 5). De los restantes, en 6 casos se utilizaron combinaciones que incluían una penicilina o cefalosporina de tercera generación con actividad anti-Pseudomonas más amikacina. En 52 casos, dada la buena evolución se rotó el antibiótico a la vía oral, el agente más utilizado para este propósito fue amoxilina-clavulanato (34 casos), seguido por sultamicilina (8 casos). En 16 pacientes hubo un cambio a otro esquema por vía intravenosa, principalmente a una combinación como las descriptas antes con actividad anti-pseudomonas. En 5 casos se utilizó imipenem. El resto de los pacientes siguieron recibiendo el mismo esquema empírico inicial (aquí se incluyen los que murieron dentro de las 72 hs) y en cuatro episodios no se dispuso de este dato. Cuando se analizaron las indicaciones del tratamiento empírico de acuerdo a los grupos establecidos por la ATS13 (grupos 3 y 4 de dicha guía), el esquema prescripto para los pacientes inmunocompetentes fue adecuado (consistente con la ATS) en el 13.4% de los pacientes con NAC severa; en cambio, lo fue en el 90% de los pacientes con NAC no severa. Todos los pacientes que presentaron un criterio de aspiración recibieron cobertura inicial contra anaerobios con ornidazol y otro tanto ocurrió con un 2% que no tenía registrado este antecedente. Mortalidad y factores pronósticos La mortalidad global fue 29% (IC, 20.1-37.9). Cinco de 29 casos (17.2%) fallecieron en las primeras 48 hs. Dos pacientes murieron el primer día y 3 el segundo. El 86.2% de las muertes ocurrió en la primera semana y el resto luego de los 7 días. Se consideraron 22 variables que podían influenciar el pronóstico (Tabla 6). En el análisis univariado, las variables asociadas significativamente con mayor riesgo de morir (p < 0.05) fueron entre los antecedentes: la presencia de enfermedad neurológica; en la evaluación inicial: sospecha de aspiración, frecuencia cardíaca > 100 por minuto y TAS < 90 mm/Hg; en la gasometría: pH < 7.32 y PaCO2 > 44 mm/Hg; en la química sanguínea: creatinina > 1.4 mg/dl y urea > 50 mg/dl y al inicio o en la evolución: requerimiento de ARM, necesidad de vasopresores, oliguria y el aumento de los infiltrados en la radiografía de tórax. En el análisis multivariado permanecieron asociadas con mayor riesgo de morir en forma independiente las siguientes: enfermedad neurológica, uso de vasopresores, oliguria, PaCO2 > 44 mm/Hg y creatinina sérica > 1.4 mg/dl. En la Tabla 7 se presentan los Odds Ratio, los intervalos de confianza y los valores de p. Discusión En el presente estudio los tres hallazgos más destacados fueron la frecuente presentación atípica, el alto porcentaje de pacientes con NAC severa y la detección de cinco factores pronósticos independientes. Algunas enfermedades subyacentes se han asociado con un riesgo aumentado para contraer neumonía en los ancianos y todas ellas estuvieron presentes en nuestros pacientes9. Un hallazgo de interés es que la enfermedad neurológica se correlacionó en forma independiente con un peor pronóstico. Esta variable no había sido descripta hasta ahora como asociada a peor pronóstico, y de acuerdo a la definición usada por nosotros se trata de enfermedades que pueden predisponer a la aspiración. Riquelme y cols. documentaron, mediante análisis multivariado, que los desórdenes aspirativos en los ancianos con NAC se asociaron con mayor mortalidad10. Sin embargo en ese estudio no se mencionaron las enfermedades neurológicas subyacentes. Otro trabajo demostró, mediante estudios radioisotópicos, que un alto porcentaje de ancianos con neumonía tuvieron aspiración silente17. La importancia de tener en cuenta los antecedentes neurológicos en la evaluación inicial, estriba en que éstos son frecuentes en los ancianos. En nuestro estudio el hecho de proceder de un geriátrico no se asoció con mal pronóstico a diferencia de lo descripto en otro estudio en una población anciana en Finlandia9. La presentación de la neumonía fue atípica en una proporción importante de ancianos ya que sólo el 30% de los pacientes tuvieron el conjunto de hallazgos clásicos de infección: fiebre, taquicardia y leucocitosis. La combinación de tos y fiebre se observó en el 35% de los pacientes y la de estos dos parámetros más taquipnea (> 24 respiraciones/minuto), sugestivos de la presencia de neumonía, sólo estaba presente en el 25%. Más aún, en un 10% no se registraron signos ni síntomas respiratorios. En una investigación, Metlay y cols. demostraron que los ancianos con NAC referían menos síntomas respiratorios y no respiratorios que los jóvenes, independientemente de las características demográficas, enfermedades subyacentes y severidad de la neumonía12. Sin embargo, la taquipnea, que a menudo precede y es un indicador sensible de neumonía en el anciano4, estaba presente en más de la mitad de la serie, reafirmando lo encontrado por estos y otros autores en el sentido que es un signo clínico de valor para el diagnóstico de neumonía en el geronte3, 12. Por otro lado un signo no respiratorio como la alteración del estado mental estuvo presente en el 48% de ellos, frecuencia similar a la de otros trabajos8, 11. Harper y Newton encontraron una asociación significativa entre el estado mental deteriorado y la ausencia de síntomas clásicos de neumonía7. Estos hallazgos, sugieren que el médico debe considerar la posibilidad de infección pulmonar ante un anciano con estado mental alterado. La implicancia práctica de esta observación es que en la evaluación de los ancianos con trastornos en su estado mental debería incluirse una radiografía de tórax. En el presente estudio, el tipo y orden de frecuencia de los patógenos aislados fueron semejantes a los informados en otros trabajos1-3, 8, 10, 15, 16, 18, 19. Es necesario aclarar sin embargo, que estos resultados reflejan la práctica diaria con pacientes ancianos y no una búsqueda exhaustiva de la etiología de la NAC, ya que sólo se practicaron exámenes bacteriológicos para gérmenes comunes, no se usó una sistemática precisa y no se realizaron investigaciones serológicas. Desde los primeros trabajos acerca de la NAC en los ancianos3, 5, 20, se han sostenido que es una enfermedad más seria que en los jóvenes. La mortalidad en aquellos con NAC severa internados en UTI puede alcanzar hasta el 40%18. Sin embargo, no hay un acuerdo general para definir NAC severa. Para este trabajo adoptamos la definición de la American Thoracic Society. En nuestro estudio, 60 pacientes estaban en la categoría de NAC severa de acuerdo a esa definición. Este grupo «severo» tuvo una mortalidad (40%) significativamente mayor que en aquellos con NAC no severa; Rello y cols. informaron en su serie una mortalidad igual18. Sin embargo, en toda la población estudiada, de los 10 criterios de severidad sugeridos por la ATS encontramos que sólo dos (requerimiento de vasopresores y oliguria), estaban asociados a mal pronóstico en el análisis multivariado. Otros parámetros que sugieren compromiso clínico severo tales como hipotensión sistólica (< 90 mm/Hg) y necesidad de ARM estuvieron asociados a mayor riesgo de morir sólo en el análisis univariado. De este modo, los resultados del presente trabajo aportan evidencia al concepto que la NAC en los ancianos habitualmente es una entidad seria y tiene mayor mortalidad. Una implicancia práctica de esta «categorización» es que alerta sobre la correcta elección del lugar de internación de estos pacientes. Sin embargo, la conveniencia, por ejemplo, de internar a todos estos ancianos en una UTI continúa en discusión. Debe señalarse, sin embargo, que la proporción de gerontes con NAC severa en este grupo es alta, debido en parte a que algunos pacientes fueron derivados al hospital por su médico de cabecera para internarse, por la severidad de su enfermedad. Esto representa una limitación de este estudio para ser aplicados a la población general de ancianos con NAC. La mortalidad global fue del 29%, cifras similares han sido informadas en otros trabajos3, 8, 10. Los datos de este estudio confirman que la mortalidad en este grupo etario continúa siendo alta, pese a los avances en el cuidado de los pacientes con NAC. Nuestra observación, no obstante, debe interpretarse con precaución porque se consideró que la muerte estaba asociada a la neumonía cuando ocurrió durante la internación por esta enfermedad. Dado que pudieron llevarse a cabo autopsias sólo a 2 pacientes, dicha asociación de la NAC con la muerte puede representar una sobreestimación. Pocos trabajos han enfocado la atención en la búsqueda de factores pronósticos en ancianos con NAC8-10, 18. Encontramos cinco factores independientemente asociados con un riesgo aumentado de muerte, a saber: enfermedad neurológica; requerimiento de vasopresores; oliguria; creatinina sérica > 1.4 mg/dl y PaCO2 > 44 mm/Hg. En un estudio, la creatinina sérica elevada y el shock (definiéndose con necesidad de vasopresores) estaban asociados a mal pronóstico en el análisis univariado, pero no en el multivariado10; sin embargo, en coincidencia con Rello y cols., shock (con uso de vasopresores) e insuficiencia renal aguda (presencia de oliguria) también fueron responsables independientes de mal pronóstico, aunque la evaluación fue circunscripta a ancianos con NAC severa. Riquelme y col.10 en un trabajo prospectivo y con análisis de regresión logística encontraron los siguientes indicadores pronósticos: postración, desórdenes aspirativos, compromiso radiológico ³ 3 lóbulos, temperatura < 37°C y frecuencia respiratoria > 30 por minuto. Nosotros evaluamos estos dos últimos y no resultaron asociados a mal pronóstico en nuestros pacientes. Además, analizamos dos de las cuatro variables (hipotensión sistólica y apirexia) encontradas por Venkatesan y cols. asociadas por ellos a un mayor riesgo de muerte8. Mediante análisis univariado, hallamos que la hipotensión sistólica estaba asociada a mal pronóstico. En nuestra opinión, los factores pronósticos independientes encontrados en el presente estudio (excepto enfermedad neurológica) pueden ser modificados por la intervención médica y estos posibles determinantes de mortalidad pueden ser susceptibles de estrategias preventivas. Además, dos de estos factores (creatinina sérica y PaCO2 elevadas) son parámetros que habitualmente se solicitan en la evaluación de un paciente con NAC. El primer parámetro sugiere falla renal por sepsis o deshidratación (habitualmente con el aumento de urea) y puede ser mejorado con la intervención médica. Este trabajo presenta dos limitaciones importantes: por un lado su diseño retrospectivo y por el otro el hecho que los resultados deben circunscribirse a la proporción menor de ancianos que requieren internación por un episodio de NAC. Pese a esto, algunos factores pronósticos previamente observados han podido confirmarse. En nuestro medio, es necesario el desarrollo de evaluaciones prospectivas y basadas en la población general de ancianos buscando factores capaces de predecir mortalidad en las personas mayores con NAC, una población en expansión y gravitación creciente en la salud pública. También debe enfatizarse el hecho que la población anciana, de alto riesgo, es principal beneficiaria de estrategias preventivas para infecciones respiratorias, tales como el uso de las vacunas antigripal y antineumocóccica. En conclusión, en los ancianos que requieren internación por NAC, la presentación clínica es frecuentemente atípica y severa, con una mortalidad alta. La presencia de ciertos parámetros de severidad y de factores pronósticos, tales como los hallados en este estudio, pueden ayudar al médico a identificar pacientes de alto riesgo que pueden requerir cuidados especiales. Bibliografía 1. Bartlett JG, Mundi LM. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1995; 333: 1618-23. 2. Fein AM. Pneumonia in the elderly. Med Clin NA 1994;78: 1015-33. 3. Marrie TJ, Haldane EV, Faulkner RS, Durant H, Kwan C. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Is it different in the elderly? J Am Geriatr Soc 1985; 33: 671-80. 4. McFadden JP, Price RC, Eastwood HD, et al. Raised respiratory rate in elderly patients: A valuable physical sign. Age Aging 1982; 1: 626-7. 5. Verghese A, Berk S. Bacterial pneumonia in the elderly. Medicine 1983; 32: 271-85. 6. Esposito AL. Community-acquired bacteriemic pneumo-coccal pneumonia. Effect of age on manifestations and outcome. Arch Intern Med 1984; 144: 945-8. 7. Harper C, Newton P. Clinical aspects of pneumonia in the elderly veteran. J Am Geriatr Soc 1989; 37: 867-72. 8. Venkatesan P, Gladman J, McFarlane JT, et al. A hospital study of community-acquired pneumonia in the elderly. Thorax 1990; 45: 254-8. 9. Koivula I, Sten M, Makela PH. Risk factors for pneumonia in the elderly. Am J Med 1994; 96: 313-20. 10. Riquelme R, Torres A, El-Ebiary M, et al. community-acquired pneumonia in the elderly. A multivariate analysis of risk and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med 1996, 154: 1450-5. 11. Riquelme R, Torres A, El-Ebiary M, et al. Community-acquired pneumonia in the elderly. Clinical and nutritional aspects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1908-14. 12. Metlay JP, Schultz R, Li Y, et al. Influence of age on symptoms at presentation in patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1997; 157: 1453-9. 13. American Thoracic Society. Guidelines for the initial mana-gement of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assesment of severity and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1418-26. 14. Luna CM, Efron ED, Schiavi E, et al. Neumonía adquirida en la comunidad en adultos. Guía de Práctica Clínica para la Argentina. Medicina (Buenos Aires) 1997; 57: 343-55. 15. Fang GD, Fine M, Orloff J, et al. New emerging etiologies for community-acquired pneumonia with implications for therapy. Medicine 1990; 69: 307-16. 16. Bates JH, Campbell D, Barron AL, et al. Microbial etiology of acute pneumonia in hospitalized patients. Chest 1992; 101: 1005-12. 17. Kikuchi R, Watabe N, Konno T, et al. High incidence of silent aspiration in elderly patients with community-acquired pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 1994; 150: 152-3. 18. Rello J, Rodríguez R, Jubert P, et al. Severe community-acquired pneumonia in the elderly: epidemiology and prognosis. Clin Infect Dis 1996; 23(4): 723-8. 19. Marcucci GJ, Sánchez P, Pérez Magnelli F, Carena J. Neumonías adquiridas en la comunidad. Criterios de hospitalización e indicadores de curso complicado. Medicina (Buenos Aires) 1995; 55: 641-6. 20. Fein AM, Niederman M. Severe pneumonia in the elderly. Clin Geriatr Med 1994; 10: 121-43. TABLA 1.– Principales antecedentes presentes en los pacientes Antecedentes Media o N° de casos Edad 82.35 (8 ± 8.3) Tabaquismo 30 Incapacidad 29 Insuficiencia cardíaca 25 EPOC/Asma 18 Enf. neurológica 18 Internado en geriátrico 17 Diabetes Mellitus 15 Corticoides 9 Bronquitis crónica 8 Neoplasia 8 Alcoholismo 8 Inmunosupresión* 7 Insuficiencia renal crónica 6 Neumonía previa el último año 1 Hepatopatía crónica 1 * Sólo incluye los paciente con inmunosupresores. Los datos de pacientes con cáncer y corticoesteroides están separados TABLA 2.– Hallazgos clínicos y complementarios en 100 episodios de NAC Hallazgo % Hallazgo % Antecedentes Rx tórax Aspiración previa 17 Neumonía del E. aéreo 83 Ex físico Neumonía intersticial 11 Tos 81 Bronconeumonía 6 Expectoración 51 Derrame pleural 8 Fiebre (> 37.8°C) 48 Compromiso bilateral 23 Dolor pleurítico 5 Atelectasia 1 Caída 4 Taquipnea (> 24/min) 69 Laboratorio Taquicardia (> 100/min) 40 Leucocitosis (> 10.400) 64 Estado mental alterado 48 Creatinina > 1.4 mg/dl 23 Uso músculos accesorios/ Urea > 50 mg/dl 49 respiración paradojal 20 PaO2 < 60 mm/Hg 54 Cianosis 22 PaCO2 > 44 mm/Hg 15 Ingreso directo a: Sala general 91 UTI 9 TABLA 3.– Etiología de la NAC. Hallazgos bacteriológicos Clasificación etiológica N de casos (n = 100) Definida + presuntiva 21 Patógenos Total H LBA E AT LP S. pneumoniae 8 4* 1 2 1 1* S. aureus 4 4* 0 0 1* 0 S. epidermidis 2 2 0 0 0 0 H. influenzae 3 1 0 2 0 0 B. catarrhalis 2 0 0 2 0 0 Bacilos Gram 2 1 0 0 0 1 negativos entéricos Aspirativa 14 Desconocida 65 * En el mismo paciente se aisló de dos muestras Referencias: H = sangre, LBA = lavado broncoalveolar, E = esputo, LP = líquido pleural, AT = aspirado traqueal TABLA 4.– Características seleccionadas de tres grupos de NAC Característica NAC severa NAC en ic NAC no severa N casos 60 20 20 Promedio frecuencia respiratoria 32 (± 7.13) 30 (± 7.6) 23 (± 4.19) Estado mental alterado 32 7 9 Hemocultivo positivo 6 2 4 Promedio PaO2 53.2 (± 16) 54.1 (± 28.6) 69.1 (± 11.8) ARM 10 3 - Requirió inotrópicos 11 3 - Ev. aumento infiltr. 7 1 - Ev. con oliguria 12 1 - Cambio ATB EV 11 4 1 Mortalidad 40% 15% 10% Referencias: en ic = en inmunocomprometido; EV = Evolución; no severa = suma de NAC complicada y no complicada TABLA 5.– Antibióticos prescriptos en 100 pacientes ancianos con NAC N° casos Antibiótico empírico 100 Ceftriaxona 73 Sola 47 Más ornidazol 19 Más macrólido 7 Ampicilina/sulbactama 19 Otros 6 Desconocido 2 Antibiótico, pasaje a vía oral 52 Amoxicilina/clavulanato 34 Sultamicilina 8 Ofloxacina 4 Macrólido 4 Cotrimoxazol 2 TABLA 6.– Factores de mal pronóstico evaluados por análisis univariado Factor vivos/ p Odds IC muertos Ratio Incapacidad 17/13 0.067 2.58 0.94-7.11 Enf. neurológica 8/10 0.014 4.14 1.28-13.68 Inmunosupresión 17/3 0.205 0.37 0.08-1.50 Aspiración 7/10 0.0064 4.81 1.43-16.55 Diabetes 11/4 1 0.87 0.21-3.88 EPOC/Asma 15/3 0.323 0.43 0.09-1.79 Proc. geriátrico 10/7 0.24 1.94 0.58-6.46 Frecuencia respiratoria > 30/minuto 24/14 0.26 1.83 0.69-4.83 < 37°C 25/4 0.057 0.29 0.08-1.03 Frecuencia cardíaca > 100/minuto 23/17 0.0275 2.96 1.11-7.95 Tensión arterial sistólica < 90 mm/Hg 2/5 0.0206 7.19 1.12-57.83 Tensión arterial diastólica < 60 mm/Hg 4/5 0.11 3.49 0.73-17.23 Cianosis 18/4 0.317 0.47 0.12-1.70 Asistencia respiratoria mecánica 3/10 0.0001 11.93 2.64-71.85 Vasopresores 1/13 0.0000001 56.88 7.20-2449.5 Oliguria 2/11 0.00001 21.08 3.93-204.16 Aumento infiltrados en Rx Tx 1/7 0.0006 22.27 2.54-1017.5 Relación PaO2/FIO2 22/13 0.275 1.81 0.08-1.03 PH < 7.32 3/6 0.016 5.91 1.13-38.65 PaCO2 > 44 mm/Hg 5/10 0.001 6.95 1.85-28.55 Urea sérica > 50 mg/dl 28/21 0.0055 4.03 1.44-11.59 Creatinina sérica > 1.4 mg/dl 11/12 0.0448 3 1.02-8.9 IC = intervalo de confianza para el 95% TABLA 7.– Factores asociados a mal pronóstico por análisis multivariado Factor p Odds IC ratio Requerimiento vasopresores 0.0127 22 1.9-249.5 Oliguria 0.0180 9.9 1.5-66.2 Enfermedad neurológica previa 0.0059 8.2 1.8-36.6 PaCO2 > 44 mm/Hg 0.0385 6.9 1.1-43.2 Creatinina sérica > 1.4 mg/dl 0.0293 4.7 1.2-1.9 IC = intervalo de confianza para el 95%

Jueves, 15 de Junio de 2006

Clínica y tratamiento de la neumonía asociada a ventilación mecánica.

Artículo original: Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, Kenneth V. Leeper, Antonio Anzueto, Lisa Benz-Scott and Frank J. Rodino. Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Patients With Ventilator-Associated Pneumonia. Chest 2006; 129: 1210-1218. [Resumen] [Artículos relacionados] Introducción: La neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV) continúa siendo una causa importante de morbimortalidad, prolongando la necesidad de ventilación mecánica (VM) y la estancia en el hospital. El presente estudio prospectivo pretende evaluar las características clínicas y los patrones de tratamiento de los pacientes con NAV incluyendo la aplicación y resultados de un modelo de terapia escalonada. El tratamiento escalonado decreciente pretende una cobertura antibiótica agresiva precoz y un posterior ajuste según cultivos. Resumen: Se incluyen 398 pacientes ingresados en 20 UCI con diagnóstico de NAV según criterios predefinidos. Los motivos más frecuentes de ingreso fueron: postoperatorio (16%), problemas neurológicos (13%), sepsis (13%) y complicaciones cardiacas (11%). El tiempo medio de VM fue 7 días (rango: 0-44). Los índices de gravedad medidos fueron el APACHE II (media: 23) y el CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) (media 8). En 197 casos (49,5%) se identificaron patógenos mayores como Staphylococcus aureus Meticilin-Resistente (15%), Pseudomonas aeruginosa (14%) y otras especies de Staphylococcus (9%). Hubo más de 100 regímenes de tratamiento inicial de la NAV, la mayoría de los cuales incluían cefepime (30%) o combinación de ureidopenicilina y monobactam (28%). El 28% recibieron monoterapia, el 46% dos antibióticos y el 23% tres. El 52 % recibió vancomicina como parte del tratamiento inicial. La duración media del tratamiento fue de 12 días (rango: 0-51). Se utilizó terapia escalonada únicamente en el 38% de los casos, siendo ésta decreciente en el 22%. La mortalidad global fue de 25%, con un tiempo medio hasta la muerte de 16 días (rango: 0-49). En el grupo que recibió tratamiento escalonado decreciente se observó una reducción significativa de la mortalidad, 17% frente a 43% en terapia escalonada ascendente y 24% en aquellos que no recibieron terapia escalonada. Comentario: El presente estudio refleja una vez más la elevada mortalidad de la NAV y la amplia variedad de patrones de tratamiento según las diferentes instituciones. Parece que el tratamiento escalonado pueda ser una estrategia apropiada para el manejo de la NAV aún a riesgo de desarrollar resistencias. A pesar de las diferentes pautas de tratamiento empírico y de la heterogeneidad de la población al incluir 20 instituciones, el hecho de encontrar una menor mortalidad en el grupo de pacientes que recibe tratamiento escalonado decreciente podría justificar la necesidad de más estudios que establezcan el impacto de dicha estrategia en mejorar los resultados de la NAV. Cristina Delgado Arnáiz y Federico Gordo Vidal Fundación Hospital Alcorcón ©REMI, http://remi.uninet.edu. Junio 2006. Enlaces: Pautas de actuación ATS/IDSA 2005. Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416. [Artículos relacionados] [HTML] [PDF 359 Kb, 29 pág] Pautas de actuación CDC 2003. Guidelines for Preventing Healthcare-Associated Pneumonia. [HTML]. Documento completo, mayo 2004 [PDF 811 Kb 179 pág]. Documento resumido, MMWR marzo 2004 [HTML] [PDF 452 Kb, 40 pág] Palabras clave: Neumonía asociada a ventilación mecánica, Etiología, Tratamiento. Busque en REMI con Google:

Sábado, 29 de Abril de 2006

anorexia neviosa .criterios

riterios para el diagnóstico de Anorexia Nerviosa (DSM-IV) A. Rechazo a mantener el peso corporal igual o por encima del valor mínimo normal considerando la edad y la talla (p. ej., pérdida de peso que da lugar a un peso inferior al 85 % del esperable, o fracaso en conseguir el aumento de peso normal durante el período de crecimiento, dando como resultado un peso corporal inferior al 85 % del peso esperable). B. Miedo intenso a ganar peso o a convertirse en obeso, incluso estando por debajo del peso normal. C. Alteración de la percepción del peso o la silueta corporales, exageración de su importancia en la autoevaluación o negación del peligro que comporta el bajo peso corporal. D. En las mujeres pospuberales, presencia de amenorrea; por ejemplo, ausencia de al menos tres ciclos menstruales consecutivos. (Se considera que una mujer presenta amenorrea cuando sus menstruaciones aparecen únicamente con tratamientos hormonales, p. ej., con la administración de estrógenos.) Especificar el tipo: Tipo restrictivo: durante el episodio de anorexia nerviosa, el individuo no recurre regularmente a atracones o a purgas (p. ej., provocación del vómito o uso excesivo de laxantes, diuréticos o enemas) Tipo compulsivo/purgativo: durante el episodio de anorexia nerviosa, el individuo recurre regularmente a atracones o purgas (p. ej., provocación del vómito o uso excesivo de laxantes, diuréticos o enemas)

Viernes, 13 de Enero de 2006

HIPERPROLACTINEMIA SECUNDARIA A DROGAS ANTIPSICÓTICAS

La elevación de los niveles séricos de prolactina es un potencial efecto colateral de algunas drogas antipsicóticas, que si no son correctamente diagnosticadas pueden tener serias consecuencias a corto y largo plazo, y muchas veces no son detectadas porque el paciente no menciona los problemas que causa la hiperprolactinemia, sobre todo la disfunción sexual. Los agentes antipsicóticos han sido agrupados en viejas drogas y las más nuevas. Estas últimas, han sido diseñadas para aumentar la eficacia, disminuir la tendencia de elevación de prolactina, y reducir el riesgo de los desórdenes de movimiento (síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía), y deberían usarse como drogas de primera línea. Se ha propuesto una nueva categorización de las drogas antipsicóticas en 3 clases, de acuerdo a su eficacia, riesgo de desórdenes de movimiento, y riesgo de elevación de prolactina. Se la han denominado de primera, segunda y tercera generación, pero estos nombres no denotan cronología sino los avances en la tecnología antipsicótica. La elevación de los niveles séricos de prolactina es un potencial efecto colateral de algunas drogas antipsicóticas, que si no son correctamente diagnosticadas pueden tener serias consecuencias a corto y largo plazo, y muchas veces no son detectadas porque el paciente no menciona los problemas que causa la hiperprolactinemia, sobre todo la disfunción sexual. Los agentes antipsicóticos han sido agrupados en viejas drogas y las más nuevas. Estas últimas, han sido diseñadas para aumentar la eficacia, disminuir la tendencia de elevación de prolactina, y reducir el riesgo de los desórdenes de movimiento (síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía), y deberían usarse como drogas de primera línea. Se ha propuesto una nueva categorización de las drogas antipsicóticas en 3 clases, de acuerdo a su eficacia, riesgo de desórdenes de movimiento, y riesgo de elevación de prolactina. Se la han denominado de primera, segunda y tercera generación, pero estos nombres no denotan cronología sino los avances en la tecnología antipsicótica. Las 3 categorías de drogas presentan el mismo mecanismo de acción a nivel cerebral, que es el bloqueo de la acción de la dopamina. La eficacia antipsicótica está dada por el bloqueo a nivel del tracto mesolímbico; la elevación de prolactina por su acción a nivel del tracto tuberoinfundibular; y los desórdenes de movimiento se producen por la acción a nivel del tracto nigroestriatal. Los antipsicóticos de tercera generación (olanzapina, clozapina, y quetiapina) son claramente específicos del tracto mesolímbico, por lo que tienen bajo riesgo de producir desórdenes de movimientos y elevación de la prolactina.
Las consecuencias de la elevación de la prolactina en pacientes que reciben drogas antipsicóticas son:
A- En mujeres: trastornos menstruales, galactorrea, congestión mamaria, disfunción sexual e infertilidad a corto plazo. A largo plazo producen disminución de la densidad ósea, mediada por una deficiencia relativa o absoluta de estrógenos, y probablemente también produzca enfermedad cardiovascular, cáncer de mama o endometrial y depresión.
B- En hombres: A corto plazo producen disminución de la líbido, disfunción eréctil y eyaculatoria, disminución de la espermatogénesis y ginecomastia. A largo plazo producen disminución de la densidad ósea, mediada por una deficiencia relativa o absoluta de testosterona, y probablemente también produzca enfermedad cardiovascular, y depresión.
Los niveles de prolactina pueden ser reducidos cuando se elevan durante el tratamiento antipsicótico. Se pueden utilizar drogas que no se asocian con hiperprolactinemia. Cuando se rota a una droga de tercera generación los niveles de prolactina descienden significativamente. Alternativamente, otros agentes pueden ser utilizados para disminuir los niveles de prolactina cuando el tratamiento antipsicótico debe ser aumentado o cuando no se puede rotar la misma. La bromocriptina y el pergolide son drogas efectivas que pueden beneficiar a estos pacientes.
La risperidona aparece como la droga que produce una elevación mayor de la prolactina que las otras drogas antipsicóticas. La prolactinemia debe ser dosada en forma basal en cada paciente antes de iniciar el tratamiento con una droga que incrementa los niveles de prolactina. Si aparecen síntomas clínicos de hiperprolactinemia, se debe repetir el dosaje. Únicamente en presencia de síntomas clínicos, y no solo los niveles de prolactina elevados, debería considerarse el cambio de estrategia terapéutica. Sin embargo, si el nivel de prolactina del paciente es superior a 100ug/l, una Resonancia Nuclear Magnética (RNM) con cortes finos debería realizarse para descartar un adenoma pituitario. Para un paciente con síntomas clínicos de hiperprolactinemia que está recibiendo drogas antipsicóticas que son conocidas por su efecto de elevar los niveles de prolactina, la rotación a una droga que no tiene este efecto es la conducta lógica, sin necesariamente medir los niveles de prolactina. Sin embargo, los médicos debemos recordar que las irregularidades menstruales se pueden deber a múltiples causas y múltiples medicaciones diferentes. Muchas veces, si el paciente recibe más de una droga, o si no está claro si la irregularidad menstrual es producida por el estrés o la medicación, se deben chequear los niveles de prolactina. Una vez que los niveles de prolactina se normalizan, los síntomas asociados se resuelven. En las mujeres la menstruación se normaliza, se incrementa la líbido, y la fertilidad retorna a lo normal de una persona saludable. Los niveles de estrógenos retornan a niveles apropiados, y con ello se reducen los síntomas genitourinarios, la disminución de la densidad mineral ósea, y enfermedad cardiovascular. Los síntomas psiquiátricos y la función cognitiva pueden mejorar con el ascenso de los niveles de estrógenos. En los hombres, la impotencia sexual se resuelve con la disminución de los niveles de prolactina.
Dr. Guillermo Firman 08-OCT-2002

Viernes, 13 de Enero de 2006

Proteína C reactiva

Dr. Jorge O. Villarino Desde el inicio mismo de la aterogénesis la inflamación se hace presente gatillada por antígenos como el LDL colesterol, que atrae el monocito para que una vez que esté en el espacio subendotelial pase a formar el macrófago y finalmente constituir la placa de ateroma en su estadio inicial. La inflamación se inicia desde un comienzo, la disfunción endotelial es el proceso fisiológico y la estría grasa la primera manifestación anatómica. En la placa de alto riesgo, múltiples mecanismos inflamatorios juegan para producir la rotura de las mismas, por acción de las metaloproteinasas; el inicio de la trombosis con el factor tisular y otros factores como las adventicias, que con la generación de nuevos vasos suman 5 actores a esta placa, para complicarla y llevarla a la ruptura. Es decir, la inflamación acompaña a la ateroesclerosis en todo su camino, desde su inicio hasta llegar a la complicación con la aterotrombosis. En un trabajo realizado por Khot se incluyeron 87.869 pacientes y se observa que en el 62% de esta población, con enfermedad arterial coronaria, no tenía factores de riesgo tradicionales o solamente tenía un factor de riesgo prevalente. Esto establece que más de la mitad de la población pertenecía al score de riesgo de Framingham de bajo riesgo. De este modo nace quizás el elemento que mayor cantidad de publicaciones ha tenido en los últimos tiempos en la ciencia, que es la proteína C reactiva. Este es un marcado ultrasensible, una pentraxina de tipo 5, porque incluye 5 subunidades polipeptídicas unidas con puentes cálcicos. Es un exquisito marcador de inflamación subclínica y también se ha demostrado que ejerce: - acción proaterogénica directa, - favorece la oxidación de LDL y la captación con macrófagos - interfiere en funciones del endotelio normal - activa el complemento y - gatilla la presencia del factor tisular
Todo esto ha sido demostrado y a permitido concluir que la proteína C reactiva es: - un marcador de disfunción endotelial, - promueve la disminución de la síntesis de óxido nítrico y - activa cascadas inflamatorias vía activación del factor de transcripción NF-CAPA beta Por este doble mecanismo de inhibición de activación del óxido nítrico en su formación y aumento de la producción de moléculas proaterogénicas, es un factor proaterogénico directo. En una publicación reciente de Circulation se demuestra que las células endoteliales progenitoras, que es el elemento esencial en la retapización del endotelio normal, la proteína C reactiva actúa bloqueándola. Y siendo un factor que lleva en concentraciones elevadas a disminuir este elemento esencial de regeneración celular, por este mecanismo disminuye la potencialidad de la generación de neoangiogénesis. Se ha demostrado también que la proteína C reactiva, que esencialmente es un reactante inespecífico que se sintetiza en el hígado, también pueden hacerlo en otros tejidos. En grafts de bypass coronarios uno puede observar que las células musculares lisas pueden sintetizar proteínas C reactivas. En un estudio realizado a través de biopsia de pacientes con muerte súbita, con erosión o ruptura de placa, los macrófagos sintetizan proteínas C reactivas y también se ha observado que activa la COX-2, y es un gatillo que enciende la trombosis activando el factor tisular. Precisamente ratones transgénicos contra proteína C reactiva tienen un alto nivel de inflamación y eso promueve la trombosis y el crecimiento de placa.
En un reporte de U.S. News se menciona a la proteína C reactiva como el test cardíaco que puede salvar su vida, porque predice el advenimiento del ataque cardíaco y strocke. Esto se basa en trabajos pioneros de Atilio Maseri, quien ha asociado proteína C reactiva y sustancia mieloide sérica en pacientes con angina inestable, demostrando que posee un alto poder predictivo de eventos. Posteriormente, Paul Ridker observó en hombres que la proteína C reactiva del 3º y 4º cuartilos elevada aumentaban el riesgo de infarto y strocke. El mismo fenómeno se observó en el WHS, que incluyó 19.000 mujeres, en donde la proteína C reactiva se vio que aumenta entre 2 y 4 veces el riesgo, superando a marcadores tradicionales, como el LDL colesterol. Y asociado a incide de Castelli, la proteína C reactiva incrementa 6 veces el riesgo de eventos. Si comparamos el LDL, que es el “gold standard” de todas las guías, con la proteína C reactiva, se pudo demostrar que esta última es mayor predictor de eventos en pacientes con LDL alto y aún en aquellos cuyo LDL es menor de 130. Incluso en pacientes con score de riesgo intermedio de Framingham, la proteína C reactiva incrementa en valores elevados el doble de riesgo de eventos cardiovasculares. Un meta-análisis de Paul Ridker que contempla distintos tipos de poblaciones y con puntos finales distintos (enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, strocke y muerte súbita), demostró que la proteína C reactiva incrementa en 2 y 3 veces el riesgo de eventos. De igual modo, el Honolulu Heart Study demuestra que en el follow up prolongado, de hasta 20 años, la proteína C reactiva es un marcador de riesgo potente. Sin embargo, con Petis, uno de los padres de la proteína C reactiva, comienza un análisis crítico de este marcador, que lleva a una controversia importante en la cardiología.
Recientemente se publicó un trabajo de Danesh en el J. N. Eng., el REYKJAVICK Study, donde se demuestra con marcadores inflamatorios, entre ellos proteína C reactiva, una modesta predicción de eventos y que eran superados por los marcadores de riesgo clásico como colesterol y tabaquismo. Al desarrollar el meta-análisis encuentran que hay diferencias en los distintos estudios antes del 2000 y después de ese año en pacientes, hombres y mujeres, según la muestra sea europea o americana, y por este motivo encuentran un modesto efecto de predicción de riesgo; e incluso sugieren revisar las guías actuales. Posteriormente Paul Ridker contesta a esto, en un trabajo publicado este año en Circulation, donde demuestra que no sólo un PCR arriba de 3 sino también arriba de 10 o más de 20 incrementa el riesgo de 5 a 7 veces y que incluso, como veíamos antes, es un alto predictor de eventos en pacientes con score de Framingham de riesgo intermedio y aún en pacientes de bajo riesgo. El punto cuestionable de la proteína C reactiva es su baja especificidad. Sin embargo, en un estudio en el que se analizó mortalidad cardiovascular y no cardiovascular y si bien se considera la PCR un marcador ultrasensible y no específico, se ve que existe mucha mayor especificidad para valorar eventos coronarios. Hoy en día el Comité de Expertos menciona el CVC y fundamentalmente lo selecciona como el marcador inflamatorio de elección, por considerarlo estable, disponible y estandarizado para su uso clínico.

Domingo, 27 de Febrero de 2005

CAUSAS DEL SINDROME DE FATIGA CRÓNICA

El síndrome de fatiga crónica, también conocido como encefalomielitis miálgica, es una enfermedad de causa y naturaleza desconocida, pero la mayoría de las autoridades médicas ya aceptan su existencia. La investigación de sus causas ha sido muy lenta porque no posee marcadores biológicos, la naturaleza heterogénea de la enfermedad, y dificultades en la diferenciación causa-efecto. A pesar de todo, se han logrado algunos avances, particularmente cuando las causas son divididas en factores predisponentes, desencadenantes, y mantenedores. La incidencia es mayor en mujeres que en varones por razones no conocidas, este incremento en la incidencia sugiere una influencia genética en la enfermedad. Comparte marcadores de riesgo con los trastornos del humor, y presentan como características un incremento en las consultas médicas por enfermedades menores, 15 años antes del diagnóstico, lo que sugiere una vulnerabilidad general, y posiblemente mediado por ansiedad co-mórbida. Ciertas enfermedades infecciosas, como el virus de Epstein-Barr, fiebre Q, y meningitis viral, pueden gatillar o desencadenar el síndrome de fatiga crónica, pero no infecciones comunes del tracto respiratorio superior. La causa inmune no ha sido establecida. Los síntomas del síndrome de fatiga crónica son similares a una infección aguda. Los bajos niveles de cortisol asociados a este síndrome pueden ser secundarios a la inactividad física y a trastornos del sueño. Viner y Hotopf reportaron la asociación del síndrome de fatiga crónica con enfermedades que limitan la actividad en la infancia y la no realización o la escasa realización de deportes fuera de la escuela a los 10 años de edad, pero el distress psicológico premórbido en madres o niños no son predictores de la enfermedad. Los chicos que no realizan deportes en la infancia tienen 2 veces más riesgo de presentar el síndrome de fatiga crónica en la edad adulta. El deporte en las escuelas no tiene efecto probablemente por la naturaleza obligatoria en las mismas. Los pacientes con síndrome de fatiga crónica perciben la actividad física como más que un esfuerzo y subestiman sus habilidades físicas y cognitivas, siendo concientes de su estado psicológico interno, fenómeno llamado interocepción. Los tratamiento que “reprograman” la interocepción e incrementan la actividad física, como la terapia de ejercicios escalonados y la terapia conductiva conductual, pueden ayudar a la mayoría de estos pacientes. DIC-2004 Bibliografía: Solomon L, Reeves WC. Factors influencing the diagnosis of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med. 2004 Nov 8;164(20):2241-5. [Resumen] White PD. What causes chronic fatigue syndrome? BMJ. 2004 Oct 23;329(7472):928-9. [Resumen]

Martes, 12 de Octubre de 2004

Guías de tratamiento para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Presentación El objetivo es ofrecerle a nuestra comunidad la posibilidad de actualizarse en una temática concreta a través de la información contenida en sitios web relevantes. La selección de los contenidos a publicar se encuentra en manos de nuestro Departamento Médico -que cuenta con profesionales de diversas especialidades- con lo que se garantiza la calidad del material recomendado. Esperamos que, a partir de esta iniciativa, los usuarios utilicen esta vía para solicitar recursos sobre temas de su interés. INTRODUCCIÓN La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) afecta aproximadamente a unos 600 millones de personas en todo el mundo. Su prevalencia en España se sitúa en el 9% de la población entre los 40 y 69 años, lo que supone que unos 2,2 millones de españoles la padecen. Es la cuarta causa de muerte y responsable del 7 al 8% de los ingresos hospitalarios. En 1993 el coste de la EPOC en Estados Unidos se estimó en 24 billones de dólares. El gasto medio en tratamiento farmacológico y hospitalario en España es de 2.000 euros por paciente y año, lo que supone el 2% del presupuesto de la sanidad pública española, o lo que es lo mismo, el 0.25% del producto interior bruto (PIB). Sólo una cuarta parte de los enfermos están diagnosticados y menos del 10% están tratados correctamente, por lo que la aplicación de atención médica a todos los enfermos de EPOC desequilibraría los actuales presupuestos destinados a Sanidad. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD La EPOC es un proceso patológico que se caracteriza por una limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible. La limitación del flujo aéreo es, por lo general, progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria pulmonar anormal a partículas o gases nocivos. El diagnóstico se debe considerar en pacientes con síntomas como tos, disnea y expectoración, y antecedente de exposición a factores de riesgo, fundamentalmente tabaquismo de ³ 20 paquetes-año. Se debe confirmar mediante la realización de una espirometría que demuestre limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible, con un FEV1 (volumen espiratorio máximo en el primer segundo) post-broncodilatación < 80% del valor de referencia en asociación con un índice FEV1/FVC (capacidad vital forzada) < 70%. La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) ha propuesto una clasificación de la gravedad de la EPOC en cuatro estadíos en función de los síntomas de los pacientes y los valores de la espirometría post-broncodilatación, que debe considerarse como instrumento educativo y de orientación general para el tratamiento de la enfermedad: Estadio Características 0: En riesgo · Espirometría normal ·Síntomas crónicos (tos, aumento de la producción de esputo) I: EPOC leve · FEV1/FVC < 70% · FEV1³ 80% ref. · Con o sin síntomas crónicos (tos, aumento de la producción de esputo) II: EPOC moderada · FEV1/FVC < 70% · 50% £ FEV1 < 80% ref · Con o sin síntomas crónicos (tos, aumento de la producción de esputo) III: EPOC grave · FEV1/FVC < 70% · 30% £ FEV1 < 50% ref · Con o sin síntomas crónicos (tos, aumento de la producción de esputo) IV: EPOC muy grave · FEV1/FVC < 70% · FEV1 < 30% ref ó FEV1 < 50% ref con insuficiencia respiratoria crónica o insuficiencia cardíaca derecha FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; ref: valor de referencia; FVC: capacidad vital forzada; insuficiencia respiratoria crónica: presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) < 60 mmHg (8,0 kPa) con o sin presión parcial de CO2 arterial (Pa CO2) > 50 mmHg (6,7 kPa), respirando aire ambiente y al nivel del mar. Para establecer el nivel de evidencia de las recomendaciones de esta guía se ha seguido el sistema desarrollado por el National Heart, Lung, and Blood Institute, y se indican entre paréntesis después de una afirmación relevante: Categoría Origen de la evidencia Definición A Estudios aleatorizados y controlados. Gran cantidad de datos La evidencia proviene de los resultados de estudios bien diseñados que proporcionan un patrón consistente de hallazgos en la población a la que se le realiza la recomendación. B Estudios aleatorizados y controlados. Datos limitados La evidencia proviene de los resultados de estudios de intervención que incluyen un número limitado de pacientes, análisis post hoc o en subgrupos, de ensayos clínicos, o metanálisis de ensayos clínicos. C Estudios no aleatorizados. Sólo observacionales La evidencia proviene de los resultados de estudios no controlados o no aleatorizados o estudios observacionales. D Opinión de un comité de consenso Esta categoría sólo se utiliza en casos en que se considera de valor realizar alguna recomendación y que la bibliografía clínica en la materia es insuficiente para justificar su clasificación en alguna de las otras categorías. TRATAMIENTO DE LA EPOC ESTABLE TRATAMIENTO DE LA EPOC ESTABLE El objetivo principal del tratamiento de la EPOC debe ser reducir la mortalidad y aumentar la supervivencia; otros objetivos son prevenir la progresión de la enfermedad, aliviar los síntomas, mejorar la tolerancia al ejercicio y el estado general de salud, y prevenir y tratar las complicaciones y exacerbaciones. Para conseguir dichos objetivos disponemos de tres herramientas complementarias entre sí: educación, farmacoterapia y tratamiento no farmacológico. Es importante reseñar que hasta el día de hoy sólo dos medidas han demostrado ser capaces de modificar la supervivencia de estos pacientes: el cese del hábito del tabaquismo y la oxigenoterapia crónica ambulatoria en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica (Evidencia A). EDUCACIÓN La educación sanitaria no mejora la función pulmonar de los pacientes ni la tolerancia al ejercicio, pero puede optimizar la capacidad de sobrellevar la enfermedad y su estado general de salud. Además es eficaz para alcanzar ciertas metas específicas, como el cese del hábito de fumar (Evidencia A). La abstención del hábito de fumar es la intervención más simple y más rentable para reducir el riesgo de desarrollar EPOC y detener su progresión en cualquier estadio (Evidencia A). El cese del tabaquismo reduce la tasa de mortalidad por cualquier causa en aproximadamente un 27%. La simple recomendación del médico consigue una abstinencia a largo plazo del 5%, pero además disponemos de distintos tratamientos farmacológicos eficaces para la dependencia del tabaco (Evidencia A). Numerosos estudios indican que la terapia sustitutiva de nicotina en cualquiera de sus formas (chicle, inhalador, aerosol nasal, parche transcutáneo, tableta sublingual o gragea) aumenta la tasa de abstinencia a largo plazo hasta un 16-22%. También antidepresivos como el bupropion han demostrado incrementar la tasa de abandono del hábito de fumar hasta el 30% a un año, y hasta el 35% si se asocia a parches de nicotina. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Ninguno de los medicamentos existentes para el tratamiento de la EPOC ha demostrado reducir la pérdida progresiva de la función pulmonar a largo plazo, sello distintivo de esta enfermedad (Evidencia A). Los fármacos se utilizan para prevenir y controlar los síntomas, reducir la frecuencia y severidad de las exacerbaciones, y mejorar el estado general de salud y la tolerancia al ejercicio. La siguiente tabla refleja algunos datos de los fármacos más usados: Fármaco Duración de la acción (horas) Dosis habitual Coste medio mensual (aprox., en euros) β2-agonistas de corta duración Fenoterol 4-6 200 mcg / 6-8 horas 10.23-12.84 Salbutamol 4-6 100-200 mcg / 6-8 horas 2.56-6.60 Terbutalina 4-6 250-500 mcg / 6-8 horas 3.30-8.47 β2-agonistas de larga duración Formoterol 12+ 12-24 mcg / 12 horas 33.41-58.08 Salmeterol 12+ 50 mcg / 12 horas 20.98-38.57 Anticolinérgicos de corta duración Ipratropio 6-8 20-40 mcg / 6-8 horas 2.33-7.00 Anticolinérgicos de larga duración Tiotropio 24+ 22.5 mcg / 24 horas 57.44 Combinación de β2-agonista y anticolinérgico de corta duración Fenoterol/Ipratropio 6-8 200/40 mcg / 6-8 horas 6.12-9.18 Salbutamol/Ipratropio 6-8 200/40 mcg / 6-8 horas 6.79-9.06 Metilxantinas Teofilina, retardada Variable, hasta 24 h 100-600 mg / 24 horas 2.82-8.15 Corticoides inhalados Beclometasona 100-250 mcg / 8-12 horas 14.66-17.71 Budesonido 200-400 mcg / 6-12 horas 13.39-40.52 Fluticasona 50-500 mcg / 12 horas 8.73-57.12 Combinación de β2-agonista de larga duración y corticoide en un inhalador Formoterol/Budesónido 9/320 mcg / 12-24 horas 35.24-70.48 Salmeterol/Fluticasona 50/100,200,500 mcg / 12h 49.93-90.41 BRONCODILATADORES Desempeñan un papel central en el tratamiento sintomático de la EPOC (Evidencia A). Se pueden administrar a demanda como medicación de rescate, o siguiendo un régimen regular para prevenir o reducir los síntomas. La elección entre b2-agonistas, anticolinérgicos, teofilina y combinaciones de ellos depende de la disponibilidad, de la respuesta individual en términos de alivio de síntomas y de los efectos secundarios. La vía de administración preferida es la inhalatoria. Ya que existen diferentes modelos de inhaladores, con espaciadores, activados por la respiración, polvo seco, etc. es esencial comprobar que la técnica inhalatoria es correcta y re-chequearla en cada visita. En estadios precoces de la enfermedad se deben utilizar broncodilatadores de corta duración a demanda, según precise el paciente. Los b2-agonistas tienen la ventaja de un efecto casi inmediato, alcanzando su pico de acción en unos 15-30 minutos, y su duración es de 4 ó 5 horas. Por el contrario, el temblor, taquicardia y nerviosismo son sus efectos secundarios más limitantes. Los anticolinérgicos tienen un comienzo de acción algo más lento, duran de 6 a 8 horas, con un efecto broncodilatador equivalente y sin los efectos secundarios antes mencionados (Evidencia A); por ello hay autores que los indican como de primera elección. Ambas clases de broncodilatadores han demostrado disminuir los síntomas y aumentar la tolerancia al ejercicio, pero no modifican el FEV1 ni la mortalidad; además los anticolinérgicos han demostrado mejorar la calidad de vida. La combinación de ambos disminuye las exacerbaciones y pueden incrementar el grado de broncodilatación con efectos secundarios similares o menores (Evidencia A). Cuando el estadio de la EPOC progresa se deben indicar broncodilatadores de larga duración, anticolinérgicos o b2-agonistas, como terapia de mantenimiento y dejar los de corta duración como medicación de rescate. El tratamiento regular con broncodilatadores de larga duración es más eficaz que los de corta duración, pero es bastante más caro (Evidencia A). Los b2-agonistas y anticolinérgicos de larga duración han demostrado disminuir las exacerbaciones en aproximadamente un 25%, mejorar la calidad de vida y aumentar levemente el FEV1, sin modificar la mortalidad. En 2 estudios que comparan salmeterol y tiotropo durante 6 meses no existen diferencias relevantes entre ambos, salvo un aumento del FEV1 favorable al tiotropo (37 mL; IC 95%, 12-61mL). Las metilxantinas son consideradas en la actualidad como fármacos de segunda línea por su débil potencia broncodilatadora y estrecho margen terapéutico (Evidencia A). Los argumentos a favor de su uso incluyen acciones potencialmente beneficiosas (mejoría de la función diafragmática y de la capacidad de esfuerzo, efecto diurético e inotrópico positivo) y el dato de que en formulación retardada, añadida a otra medicación broncodilatadora, mejoran la función pulmonar y la calidad de vida. GLUCOCORTICOIDES En la EPOC se recomienda evitar el tratamiento a largo plazo con corticoides orales por no existir evidencias de beneficios y por la gran evidencia de efectos secundarios, especialmente la miopatía esteroidea (Evidencia A). El tratamiento regular con corticoides inhalados no modifica la reducción progresiva a largo plazo del FEV1, pero en pacientes seleccionados disminuye la frecuencia de exacerbaciones en aproximadamente un 24% y mejora la calidad de vida. Cuatro grandes estudios demuestran que se deben emplear en enfermos en estadio III y IV, es decir con FEV1< 50% del valor de referencia, y exacerbaciones repetidas (por ejemplo, 3 en los últimos tres años) (Evidencia A). En tres de dichos estudios el corticoide combinado con un b2-agonistas de larga duración fue más efectivo que sus componentes de forma individual en la disminución de las exacerbaciones. OTROS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS Vacunas. Está indicada la vacunación antigripal anual (evidencia A), mientras que, aunque utilizada, no existen datos tan favorables de la vacunación antineumocócica generalizada (Evidencia B). Tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina. Sólo en pacientes jóvenes con déficit severo y enfisema (Evidencia C). Antibióticos. No se recomienda su uso más allá del tratamiento de exacerbaciones infecciosas de la EPOC y otras infecciones bacterianas (Evidencia A). Mucolíticos. No se puede recomendar el uso extendido de estos preparados (Evidencia D). Agentes antioxidantes. La N-acetilcisteina disminuye la frecuencia de las exacerbaciones, pero antes de recomendar su uso regular se deben evaluar los resultados de estudios que están en marcha (Evidencia B). Inmunoreguladores. No recomendados (Evidencia B). Antitusivos. Su uso regular está contraindicado (Evidencia D). Estimulantes respiratorios. No recomendado su utilización regular (Evidencia B). Narcóticos. Contraindicados. Otros. Nedocromil, modificadores de los leucotrienos y métodos alternativos (homeopatía, acupuntura, hierbas medicinales) no han sido adecuadamente testados, y no se pueden recomendar en el momento actual. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO REHABILITACIÓN La rehabilitación pulmonar consigue reducir los síntomas, mejorar la calidad de vida, e incrementar la participación en las actividades de la vida diaria. Todos los pacientes con EPOC en sus diferentes estadíos se benefician con los programas de entrenamiento, que mejoran tanto la tolerancia al ejercicio como la sensación de disnea y fatiga (Evidencia A). Los programas deben incluir ejercicios de entrenamiento, consejos nutricionales y aspectos educativos. Los beneficios se han demostrado en pacientes ingresados, ambulatorios y en el ámbito domiciliario. La duración mínima de un programa de rehabilitación eficaz es de 2 meses, aunque los resultados mejoran cuanto mayor sea la duración (Evidencia B). OXIGENOTERAPIA DOMICILIARIA CRÓNICA AMBULATORIA La administración a largo plazo de oxígeno (>15 horas/día) en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica ha demostrado que aumenta la supervivencia (Evidencia A). También es beneficioso en la presión de la arteria pulmonar, policitemia, capacidad de ejercicio, mecánica pulmonar y capacidad intelectual. La oxigenoterapia a largo plazo se indica generalmente en pacientes en estadio IV: EPOC muy severo, que presentan: a) PaO2 £ 55 mm Hg (7.3 kPa) o SaO2 < 88%, con o sin hipercapnia (Evidencia A), o b) PaO2 >55 y <60 mm Hg (entre 7.3 y 8.0 kPa) o SaO2 de 89%, y evidencia de hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva o policitemia (Hto > 55%) (Evidencia D). Hasta el momento no existe evidencia convincente de que la ventilación mecánica tenga un papel en el manejo de la EPOC estable. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO En pacientes cuidadosamente seleccionados la bullectomía es eficaz en reducir la disnea y mejorar la función pulmonar (Evidencia C). La cirugía de reducción de volumen pulmonar (CRVP) es un procedimiento paliativo y aunque algunos estudios obtienen mejoría en la capacidad de ejercicio y en la calidad de vida de pacientes seleccionados, no se puede recomendar su uso generalizado (Evidencia B). Su indicación se valorará en pacientes en estadio IV, con enfisema predominantemente en los lóbulos superiores y baja capacidad de ejercicio. En pacientes adecuadamente seleccionados, con EPOC muy avanzada, estadio IV, el trasplante pulmonar ha demostrado mejorar la calidad de vida y la capacidad funcional (Evidencia C). Los criterios que deben cumplir son FEV1 < 35% del valor de referencia, PaO2 < 55-60 mm Hg (7.3-8.0 kPa), PaCO2 > 50 mm Hg (6.7 kPa), e hipertensión pulmonar secundaria. MANEJO DE LA EPOC Y ESTADÍO El enfoque global del tratamiento de la EPOC estable se debe caracterizar por el incremento de éste por etapas, dependiendo de la gravedad de la enfermedad. El siguiente gráfico esquematiza las recomendaciones en función del estadío de la enfermedad.

Martes, 12 de Octubre de 2004

Proteína C-reactiva y diagnóstico de la neumonía adquirida en la comunidad

Desarrollo (Intensive Care Unit, Hospital de Mataro, Mataro, Barcelona, Spain. ) - Objetivo del estudio: Evaluar la utilidad de la proteína C-reactiva (CRP) sérica, en el diagnóstico e indicación del tratamiento, en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Diseño: Estudio caso-controlado, basado en la población. Lugar: Un área urbana mixta residencial-industrial de 74.368 habitantes adultos en la región de Maresme (Barcelona, España). Pacientes: Desde diciembre de 1993 hasta noviembre de 1995, se registraron a todas las personas que fueran mayores de 14 años de edad, que estaban viviendo en el área, y habían recibido un diagnóstico de NAC, el cual había sido confirmado por radiografías de tórax y era compatible con el cuadro clínico. Se excluyeron a los pacientes de residencias asistidas. Se evaluaron muestras de suero para CRP en la fase aguda de la enfermedad. Los datos de 201 pacientes con NAC se compararon con 84 personas saludables de control, agrupados según la edad, sexo, y municipalidad, así como con 25 pacientes con sospecha de estar iniciando un cuadro de neumonía, que no fue confirmado en el seguimiento. Los niveles de CRP medios fueron 110,7; 1,9 y 31,9 mg/L, respectivamente. Los umbrales de las pruebas para diferenciar entre estos tres grupos de pacientes fueron de 11,0 y 33,15 mg/L. Resultados: Ochenta y nueve pacientes (44,8%) tenían una etiología identificable. Los patógenos más comúnes fueron Streptococcus pneumoniae, virus, y Chlamydia pneumoniae, seguidos por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, y Coxiella burnetii. Hubieron diferencias estadísticamente significativas en los niveles medios de CRP en las etiologías por neumococo (166 mg/L) y por L. pneumophila (178 mg/L) comparadas con otras causadas por diferentes patógenos. Se encontraron niveles más bajos de CRP y resultados microbiológicos negativos, en las neumonías causadas por virus y por C. burnetii. Los niveles medios de CRP en los pacientes hospitalizados fueron significativamente más altos que en los enfermos ambulatorios (132 vs. 76,9 mg/L, respectivamente; p <0,001). Considerando un punto de corte de 106 mg/L en los hombres y 110 mg/L en las mujeres, para decidir sobre los cuidados adecuados del paciente internado, los niveles de CRP mostraron una sensibilidad del 80,51% y una especificidad del 80,72%. Conclusiones: El nivel de CRP en suero, es un marcador útil para establecer el diagnóstico de NAC en los pacientes adultos con infecciones respiratorias del tracto inferior. Los valores de CRP altos son especialmente elevados en los pacientes con neumonías causadas por S. pneumoniae o por L. pneumophila. Es más, los valores de CRP altos son sugestivos de severidad, que podrían ser de valor para decidir sobre los cuidados adecuados de los pacientes internados.

Jueves, 30 de Septiembre de 2004

Patogenia de la esclerosis múltiple. Nuevas perspectivas desde la neuroinmunología básica.

Introducción Hasta la actualidad, la esclerosis múltiple permanece como uno de los grandes problemas sin resolver en medicina. De hecho, por diversas razones, la EM es una enfermedad importante. Lo primero, se trata de una enfermedad común, con un número estimado de 1 millón de pacientes en todo el mundo. Lo segundo, es que se trata de una enfermedad impredecible, que en muchos pacientes puede tomar un curso relativamente benigno, mientras que en otros muestra un curso progresivo que da lugar a una vida en silla de ruedas. En tercer lugar, la EM es una enfermedad crónica, por lo que puede afectar a una persona, durante muchas décadas. Motivado por todo lo anterior, un número cada vez mayor de científicos y clínicos están involucrados en la búsqueda de una terapéutica nueva, lo más ideal posible. Teóricamente, tal terapia debiera ser altamente efectiva, y debiera ser radical. Debería aliviar todos los síntomas clínicos y resolver todas las lesiones radiológicas dentro de un mínimo período de tratamiento. Por ello, la terapia ideal debería ser específica. El tratamiento debería enfocarse exclusivamente en el proceso patogénico, no tener efectos colaterales y no dañar los órganos sanos afectando funciones útiles del organismo. Finalmente, el efecto terapéutico debería ser duradero. Si ello fuese posible, un solo curso de tratamiento debería ser capaz de erradicar la enfermedad para siempre, sin que se precisase medicación de por vida. Pero, ¿encontraremos alguna vez este tratamiento?. En medicina clínica, los nuevos tratamientos se desarrollan habitualmente siguiendo dos esquemas, que no son de modo alguno excluyentes. El primer camino es por azar, esto es, hace uso de una observación súbita, no anticipada, que a menudo surge de algún trabajo previo no relacionado, a veces, incluso partiendo de alguna consideración errónea. Quizá de modo sorprendente (y desagradable) para los no médicos, esta es la vía por la que se han hallado muchos fármacos útiles. La segunda vía de abordaje para el hallazgo de nuevos fármacos parece mucho más seductora. Utiliza el diseño racional de nuevos agentes terapéuticos, aprovechando los avances en el conocimiento de los mecanismos que causan la enfermedad. En este caso, el objetivo primario es identificar el agente patógeno y erradicarle del cuerpo del paciente. Como veremos a continuación, hemos hecho considerables progresos en la comprensión de la E.M., y alguna de esta información será útil para el tratamiento de la enfermedad pero al mismo tiempo debe hacerse hincapié que queda mucho por hacer. Este artículo tratará de resumir la visión actual acerca de las células patogénicas que pueden causar la EM, las moléculas diana del ataque celular y los mecanismos reguladores en el cerebro que deben ser sobrepasados por los agentes patogénicos para producir la enfermedad. ¿Es la EM una enfermedad autoinmune? Se sabe desde hace más de un siglo que la EM es una enfermedad causada por lesiones en forma de placas distribuidas de forma difusa por el sistema nervioso central (Fig 1). La suma de las placas individuales crea un cuadro clínico notoriamente diverso, que típicamente puede incluir alteraciones motoras, sensitivas y sensoriales en varias partes del cuerpo, al mismo tiempo. La causa última de la EM se desconoce hasta hoy. Muchos agentes microbianos (bacterias, virus e incluso parásitos) han sido incluidos entre los responsables, pero ninguno de estas imputaciones ha superado el paso del tiempo. De hecho, parece muy improbable que todos los casos de EM sean causados por un agente etiológico único. Los estudios de gemelos han permitido establecer que en la EM, AR y DMID genéticamente idénticos, los gemelos monozigóticos tienen tasas de concordancia entre 30-50%, mientras que en los dizigóticos la concordancia es diez veces menor. Esto demuestra que la susceptibilidad está fuertemente, pero no exclusivamente, controlada por factores genéticos; pero deben existir factores "ambientales" para que se produzca la enfermedad clínica. Hay buenas razones para asumir que la EM es causada por células T autoinmunes que atacan la sustancia blanca cerebral propia. Esta evidencia es muy fuerte, aunque indirecta. Primero, la susceptibilidad de la enfermedad está genéticamente controlada, involucrando principalmente genes relacionados con funciones (auto-)inmunes. Estos incluyen ciertos haplotivos MHC (tales como DR2/DR15), inmunoglobulinas, receptor de la célula T, citocinas (como TNF-a) y posiblemente PBM, un autoantígeno candidato (Ebers and Sadovnick, 1994). En segundo lugar, las lesiones activas de cerebros de pacientes de EM muestran cambios histopatológicos típicos de las respuestas (auto)-inmunes, tales como respuestas de hipersensibilidad retardada. Lo más prominente son los infiltrados linfocitarios y monocitarios, ubicados de forma preferente en torno de los vasos sanguíneos poscapilares. En tercer lugar, focos inflamatorios muy similares a las lesiones de la EM pueden producirse en animales de experimentación mediante la autoinmunización con mielina cerebral, o sus componentes proteico (por ejemplo, PBM, PLP o MOG) (Wekerle et al., 1994). Los linfocitos T específicos del cerebro son componentes del sistema inmune normal Hemos mencionado que los estudios de gemelos indican un papel genético así como factores ambientales en la iniciación de la EM. ¿Cuáles pueden ser esos factores?. Se sabe por modelos animales que el repertorio inmune normal contiene células T potencialmente autoagresivas como componentes normales. Estas fueron demostradas primero en el caso de las células T específicas que median la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), un modelo animal muy popular de ciertos aspectos de la EM. Se han aislado líneas de células T encefalitogénicas de ratas no tratadas, ratones y primates (personas y monos) completamente sanos (Wekerle, 1992). En la mayoría de los individuos, las células T autorreactivas permanecen en el sistema inmune a lo largo de toda la vida sin crear ningún daño. Sólo tras una activación brusca, las células T autorreactivas se tornan autoagresivas: Se acercan al órgano diana, a través de la circulación sanguínea, invaden el tejido y forman un infiltrado inflamatorio de células redondas, a menudo en torno a los vasos sanguíneos, desparramándose sobre el parénquima adyacente. (Fig.2) (Steinman, 1996). Sin embargo, el infiltrado de células redondas, per se, no es suficiente para producir daño tisular. Se sabe de los estudios de EAE, así como del modelo experimental de diabetes autoinmune, que infiltrados celulares densos, pueden permanecer inocuos, sin producir efectos clínicos demostrables. Por lo menos, en la EAE, parece que la infiltración celular por células T es necesario para iniciar la enfermedad, pero que la destrucción tisular requiere la activación de macrófagos accesorios (Berger et al., 1997). La Encefalomielitis Autoinmune Experimental- Un modelo de inflamación cerebral. La EAE ha llegado a ser uno de los modelos más populares, y al mismo tiempo, más reproducibles de autoinmunidad mediada por células T, desde su descripción en 1933 (Rivers et al., 1933). Al mismo tiempo que representa aspectos esenciales de la patogénesis de la EM humana, la investigación usando modelos de EAE ha sido de capital importancia para reconocer las caracteristicas básicas de la organización del sistema inmune (Wekerle et al., 1994). Tal como se ha dicho previamente, la demostración de líneas de linfocitos T encefalitogénicos aislados ya sea de ratas inmunizadas con Proteína Básica de Mielina (PBM) o aún de ratas completamente "naive" indica que el repertorio inmune normal de los roedores contiene clones de células T autoagresivas como componentes normales (Wekerle, 1992). Este hallazgo y la demostración de que células T específicas del cerebro hallan su órgano diana cuando se transfieren a receptores normales, eran completamente desconocidos hace poco. Estas observaciones, contradicen frontalmente los dogmas prevalecientes de la inmunología, que postulaban que la tolerancia inmunológica a lo "propio" se explicaba mejor por la deleción física de los linfocitos autorreactivos del sistema inmune en desarrollo, o por la inaccesibilidad de algunos órganos escondidos ("privilegiados"). Al menos, en las ratas Lewis (Gold, 1994), pero también en ciertos ratones, la mayoría de las células T encefalitogénicas reactivas a PBM, reconocen la secuencia peptídica de la PBM inmunodominante p68-84 en el contexto de moléculas MHC Clase II, y usan un gen particular (el Vb8.2) para su receptor de célula T (Fig.3). La presencia de clones celulares T específicos de mielina en un organismo sano no es una peculiaridad de los roedores, sino que también es una característica del sistema inmune humano. Con el desarrollo de la "técnica del pocillo partido" que permite el aislamiento y caracterización de células T PBM específicas en sangre periférica (Pette et al., 1990), numerosos laboratorios iniciaron estudios dirigidos a la identificación de linfocitos T patogénicos en pacientes de EM. Más destacable, sin embargo, este trabajo estableció que los linfocitos de sangre periférica (PBL) de donantes sanos contenían células T PBM específicas con una frecuencia comparable a la de los PBL de los pacientes de EM. Inesperadamente, sin embargo se apreció que la respuesta celular t humana a la PBM era mucho más diversa que la de las ratas de Lewis. En la mayoría de los humanos (pacientes de EM y donantes sanos) la respuesta de las células T se dirige contra una multitud de epitopos peptídicos distribuidos a lo largo de la secuencia de la PBM, con alguna dominancia de las regiones central y C-terminal. Más aún, con muy pocas excepciones, las células humanas específicas para PBM usan un repertorio de genes del receptor de la célula T altamente variado, sin dominancia explícita de ninguno de los genes Vb correspondientes a los genes Vb8.2 de las ratas de Lewis (Hafler et al., 1996). Las células T específicas de PBM aisladas de los PBL humanos son por definición autorreactivos respondiendo a un componente proteico humano. Pero obviamente ha sido imposible establecer el potencial encefalitogénico de estas células usando experimentos de transferencia como prueba forma. La caracterización funcional de células T específicas de PBM aisladas de PBL de primates "naive", ha sido, sin embargo, emprendida por Genain y col estudiando monos tití (Genain et al., 1994) y por nuestro grupo trabajando en monos rhesus (Meinl et al., 1997). Aplicando la técnica del "pozillo dividido" de Pette (ver antes) ambos grupos aislaron líneas de células T PBM específicas, que en muchos aspectos se asemejan a su contrapartida humana. Posteriormente, las células T fueron activadas in vitro y retransfundidas a los donantes originales (o sus hermanos gemelos, respectivamente), ocasionando, aunque no todas las líneas celulares, signos de encefalitis. ¿Sería posible, entonces, que solamente algunas, pero no necesariamente, todas las células T PBM específicas, posean potencial encefalitogénico, tanto se deriven de pacientes de EM, como de donantes sanos?. Y ¿cómo podría uno distinguir las células T específicas no dañinas de los clones de células T potencialmente (pero no realmente dañinos) y estos de las células T realmente participantes en el ataque inmune en un apaciente de EM?. Tales problemas deben resolverse antes de que puedan desarrollarse con confianza terapias dirigidas al receptor de la célula T. Proteínas cerebrales como dianas del ataque celular T autoinmune. De acuerdo con un dogma tradicional, todas las células T encefalitogénicas se pensaba eran específicas para PBM. Pero ¿Es en verdad, la PBM la única estructura proteica encefalitogénica dentro del cerebro?. La respuesta es claramente "no". Es verdad que la PBM es un potente autoantígeno encefalitogénico en la mayoría de las especies examinadas, y parece que varios factores son responsables de esto. Lo primero de todo, la PBM es el mayor constituyente de la mielina en los vertebrados. En segundo lugar, debido a su excelente solubilidad en agua y a su carga básica, la PBM es muy fácil de purificar de la mielina y puede ser manejada para los experimentos inmunológicos sin problemas. Estas características pueden haber ayudado a Roboz-Einstein y col a identificar al a PBM como la primera molécula encefalitogénica identificada. Pero tan pronto como en 1954, Waksman y Lees describieron actividad encefalitogénica en una fracción proteica de la mielina que resultó contener proteína proteolipídica (PLP) como principal componente. Sin embargo, llevó muchos más años hasta que Yamamura y col tuvieron éxito en la transferencia de EAE a ratas "naive" con células T de ratas inmunizadas con PLP, Tuohy y col finalmente, confirmaron el potencial encefalitogénico de la PLP induciendo EAE en ratones mediante la inmunización simple con péptidos de PLP sintéticos. Más recientemente, la moderna biotecnología ha hecho posible analizar el potencial encefalitogénico de componentes proteicos menores de la mielina, cuya purificación había estado dificultada por los métodos bioquímicos convencionales. Pronto se hizo obvio, que muchas, sino todas las proteínas mielínicas, son en verdad autoinmunogénicas. Los encefalitógenos ciertos incluyen en la actualidad las glicoproteínas mielínicas, tales como la Glicoproteína Oligodendrocitaria Mielínica (MOG) y la Glicoproteína Asociada a la Mielina (MAG). Más aún, otras estructuras no mielínicas son dianas del ataque por células T encefalitogénicas, como se demuestra para la proteína S-100b, una proteína acídica fijadora de calcio en los astrocitos y en las neuronas del SNC de los mamíferos (Wekerle et al., 1994). No todos los autoantígenos cerebrales son iguales, a pesar de ello. Hay importantes diferencias en el potencial patogénico de las diferentes proteínas encefalitogénicas. En la rata de Lewis, las células T específicas de PBM transfieren una EAE que se caracteriza por un curso grave, monogásico, por infiltrados que contienen macrófagos activados como principal componente celular, y por lesiones muy frecuentes en los segmentos lumbosacros de la médula espinal. Sin embargo, las células T específicas de S-100b, median una enfermedad clínica muy ligera, a pesar de la existencia de grandes cantidades de infiltrados de células redondas confluentes, principalmente linfocitos CD4. Más aún, en la enfermedad S-100b, las lesiones no tienen predilección por la médula espinal baja, sino que a menudo, las lesiones son más frecuentes en el telencéfalo y el tracto óptico (Berger et al., 1997). Si tantas y tan diversas estructuras cerebrales son capaces de inducir EAE en modelos animales de experimentación, ¿no podría uno esperar que una multitud comparable de diversos autoantígenos tuviesen una función autoantigénica similar en pacientes individuales de EM? Más aún, a medida que se sabe que diversos encefalitógenos pueden mediar enfermedades clínicas muy diversas ¿no podría uno considerar estos seriamente para el diseño de terapias inmunoespecíficas en la EM humana? Regulación de la Presentación del Autoantígeno en el cerebro Se sabe desde hace mucho tiempo que la EAE se transfiere más eficientemente por linfocitos T cerebro-específicos, que han sido recientemente reestimulados in vitro, ya sea, por confrontación con el antígeno específico o con mitógenos. Estudios posteriores revelaron que el estado de activación es un prerrequisito para que las células T encefalitogénicas atraviesen la barrera hematoencefálica (BHE) y aún más intrigante, que los linfocitos pueden atravesar la BHE independientemente de su actividad antigénica (Wekerle et al., 1986). En la EAE transferida por células T, se pueden distinguir tres fases en el tráfico de las células inflamatorias. Como vanguardia del proceso autoinmune, los linfoblastos T encefalitogénicos activados cruzan la BHE tras las primeras pocas horas después de la inyección (Fig. 4). Después, 3-4 días más tarde, tiene lugar una segunda ola de inmigración, mucho más vigorosa, incluyendo, en esta ocasión, grandes números de células T CD4 y monocitos sanguíneos autoantígeno-específicos e inespecíficos. La segunda ola coincide con la rotura de la BHE, la formación de edema perivascular y el comienzo de los signos clínicos Una vez dentro del parénquima del SNC, las células T encefalitogénicas comienzan a interactuar con las células de la glía local, probablemente por medio de la secreción de citocinas proinflamatorias que inducen en las células gliales, especialmente en las células de la microglía y en los astrocitos, la expresión de antígenos MHC y otras estructuras que presentan los (auto-)antígenos a las células inmunes. La tercera fase del tráfico de células T, finalmente, se caracteriza por la muerte celular extensa: Muchos infiltrados celulares sufren apoptosis como resultado de la interacción con células cerebrales locales. Esto ha sido mostrado con detalle para los linfocitos T (antígeno específicos), pero parece ser cierto, también, para los monocitos/macrófagos (Bauer et al., 1995). En lugar de emigrar del cerebro a la periferia, las células inflamatorias que infiltran el cerebro parecen ser eliminadas por la muerte celular programada. Como resultado, los infiltrados inflamatorios se resuelven durante la recuperación espontánea del ataque encefalitogénico autoinmune. La interpretación más directa de estos hallazgos es que las células gliales que han sido activadas para expresar determinantes MHC han adquirido todas las funciones requeridas para captar, procesar y presentar los antígenos proteicos en el contexto de moléculas de clase I y II. Los fragmentos proteicos que son presentados a los linfocitos T pueden derivarse de organismos externos, como en el caso de las infecciones microgliales. La mayoría de los péptidos proceden, sin embargo, de estructuras cerebrales (como en los casos de PBM descritos) y por tanto pueden calificarse como epitopos autoantigénicos. Estas observaciones sugieren que las manipulaciones experimentales que interfieren con la función de las neuronas dan lugar a activación de células gliales (principalmente de la microglía), las cuales adquieren la capacidad de interactuar específicamente con los linfocitos T inmigrantes. La presentación de (auto-)antígenos en el cerebro depende de la producción de antígenos MHC en las células cerebrales. Esto parece trivial, pero no lo es, porque se sabe que el tejido cerebral sano no forma proteínas MHC. Claramente, esta falta de expresión MHC no puede adscribirse a la incapacidad principal de las células cerebrales para expresar genes relevantes. De hecho, se sabe desde hace mucho tiempo que in vitro, la mayoría de los tipos de células gliales son capaces de expresar antígenos MHC clase I y II ya sea espontáneamente o tras estimulación medida por citocinas (Wekerle et al., 1986). La expresión MHC en el cerebro, así pues, puede deberse a un déficit de factores inductores o a supresión activa por las células vecinas. La evidencia de control supresor de la expresión MHC procede de estudios recientes realizados por Neumann y col, quienes examinaron la interacción entre neuronas eléctricamente activas y las células gliales del entorno en un sistema de cultivo de explante de hipocampo. Este sistema, basado en el cultivo de láminas de tejido de hipocampo de rata neonatal de 400 mm de grosor en membranas permeables de soporte. Tras periodos de cultivo de 5-7 días, las láminas del explante recapitulan en buena medida la organización neuroglial in vivo. Las neuronas se diferencian en células piramidales y granulares, están interconectadas y muestran potenciales de acción espontáneos. Más aún, las neuronas se encuentran envueltas por células gliales, de forma muy similar a lo que ocurre en el parénquima del SNC. Los análisis inmunocitoquímicos muestran que las células gliales localizadas en áreas ausentes de neuronas (zonas con degeneración neuronal producida por deaferenciación) son fácilmente susceptibles a la inducción MHC mediada por interferón-g (Fig. 5). En contraste, las células gliales que estaban en contacto directo con neuronas eléctricamente activas eran resistentes a la inducción MHC por citocinas recombinantes. La drástica diferencia en la respuesta alas citocinas se debe presumiblemente a la actividad supresora de las neuronas, porque la supresión de la inductibilidad MHC se pierde completamente tras el tratamiento de los cultivos con tetrodotoxina, el bloqueante de los canales de sodio que inhibe la actividad neuronal al bloquear sus canales de sodio. El tratamiento con tetrodotoxina de cultivos puros de astrocitos no interfiere con la inducción MHC por el interferón-g. Este trabajo sugiere fuertemente que las neuronas eléctricamente activas suprimen la inducción MHC mediada por citocinas, pero no revela los mecanismos por los cuales ocurre (Neumann and Wekerle, 1998). De forma inesperada, las neurotrofinas, un grupo de agentes proteicos que apoyan la supervivencia y la adecuada función de las células nerviosas, han surgido como reguladoras de la inductibilidad MHC en las células gliales. Estudios que utilizan los sistemas de cultivo de explantes descritos anteriormente, han mostrado que la neutralización de las neurotrofinas producidas por las neuronas eléctricamente activas facilitan la inducción MHC en las células microgliales. Por el contrario, la adición de neurotrofinas a cultivos paralizados restablece la supresión MHC. Permanece por demostrar si la acción de las neurtrofinas es el único mecanismo neuronal supresor de MHC en el cerebro y que actividades adicionales contribuyen a este importante fenómeno. Implicaciones Terapéuticas Volviendo a nuestra pregunta inicial, a saber, ¿Cuál estrategia parece ahora estar más justificada y ser a la vez más asequible? Las estrategias de vacunación contra el receptor de la célula T probablemente no sean la primera elección (Tab. 1). Hasta la fecha no se ha desarrollado un procedimiento para identificar los clones de células T relacionados con la inmunopatogénesis de la EM. Tratando los pacientes con péptidos análogos a los autoantígenos de la mielina probablemente no es tampoco beneficioso. Aquí, la mayor objeción es que existe un riesgo concreto de que un análogo peptídico que podría ser tolerogénico, y por tanto deseable en una persona, pudiera producir el efecto contrario, ejerciendo una acción perniciosa en otro paciente, aumentando aún más la autoinmunidad en contra de la mielina. Sin embargo, no existen ensayos que puedan predecir el resultado de este tratamiento. La vacunación de pacientes de EM contra linfocitos T autólogos específicos de mielina se ha realizado con algún éxito- aunque transitorio- (Stinissen et al., 1997). Sin embargo, este régimen está gravemente cuestionado por la falta de conocimiento acerca del clono célula T responsable de la autoagresión, por la necesidad de un intenso trabajo de laboratorio para caracterizar el repertorio de células T anti-mielina "privado", y por la posibilidad de dispersión epitópica que posiblemente ocurra en el curso de una enfermedad autoinmune prolongada. El diseño de terapéuticas para redirigir el perfil de citocinas de Th1 a Th2 o el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra las moléculas de adhesión (CAM) para interferir con las propiedades funcionales o migratorias de las células T, está todavía en un estadio experimental inicial y se debe aprender mucho aún acerca de estos procesos antes de que un régimen terapéutico pueda ser usado con una seguridad razonable (Hohlfeld, 1997 Así pues nos quedamos con dos tipos de terapéutica novedosa con eficacia establecida, el interferón-beta recombinante y el copolímero-1: el interferón-beta (de origen bacteriano o eucariótico) claramente reduce el número de brote y enlentece la progresión de la enfermedad (IFNB Multiple Sclerosis Study Group, 1995), pero no está claro cómo funciona. La citocina potencialmente actúa en el sistema inmune periférico, en el recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos y también en las células del cerebro (Hohlfeld, 1997). También en el caso del compolímero-1 los mecanismos de su acción están menos que establecidos, aunque hay datos que sugieren también un efecto inmunomodulador (Hohlfeld, 1997). Así, para terminar este artículo, puede ser apropiado citar a Hohlfeld, quien concluye su revisión exhaustiva en inmunoterapias actuales como sigue "Será interesante mirar atrás en 5 o 10 años para ver cual de las diferentes terapias experimentales discutidas aquí, llegan a tener éxito. Sólo el tiempo lo dirá, pero es claro que las perspectivas para tratar la esclerosis múltiple son mejores hoy que lo que uno podría haber anticipado sólo hace unos años" (Hohlfeld, 1997). Hartmut Wekerle Max-Planck-Institut for Neurobiology D-82152 Martinsried Germany Referencias

Jueves, 12 de Agosto de 2004

Bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa idiopática

CARACTERÍSTICAS GENERALES Población: 20 pacientes con BONO idiopática. Edad media (64 ± 15) años; 11M (55%) y 9 V (45%). Diez pacientes eran fumadores activos (50%) y los otros 10 restantes exfumadores o no fumadores MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Un periodo de 51 ± 30 días transcurrió entre el inicio de las manifestaciones clínicas y el diagnóstico histológico. Los síntomas más frecuentes por orden de frecuencia fueron: inicio pseudogripal (84%), tos (75%), fiebre 70%, disnea (50%), pérdida de peso (40%), dolor torácico (40%), sudoración (30%). En la exploración: estertores (60%), disminución del murmullo respiratorio (40%), roncus y sibilancias (10%), en ningún paciente se observaron acropaquias (Tabla I). LABORATORIO
El recuento leucocitario, demostró una leve leucocitosis (10.494 ± 2.642 células/mm3), sin eosinofilia en sangre periférica, con incremento de la VSG (85 ± 37 mm.h-1). No se objetivaron alteraciones en las enzimas hepáticas y sólo ocasionalmente se observaron incrementos en la LDH (309 ± 86 UI/L. TEST DE FUNCIÓN PULMONAR
La espirometría simple y curva flujo volumen fue realizado en 19 pacientes (95%). El 36% presentaban patrón ventilatorio obstructivo, el 32% restricción pulmonar, presentando el 32% restante una espirometría normal. La difusión pulmonar DLCO (74 ± 9%), KCO (77 ± 4%) presentó una disminución en el 44% de los pacientes, siendo el resto normal. Gasometría arterial reveló: PaO2 (64 ± 9) mm de Hg, PaCO2 (35±3) mm de Hg. En cinco de los pacientes (25%) se objetivó insuficiencia respiratoria, presentando el resto una hipoxemia moderada con normocapnia (Tabla II). MANIFESTACIONES RADIOLÓGICAS
La Rx y TC de tórax fueron realizados en todos los pacientes. La consolidación alveolar fue el hallazgo más frecuente, presentándose en 15 pacientes (75%), opacidad alveolar solitaria en tres (15%), patrón intersticial en uno (5%) y finalmente patrón mixto en otro (5%). La afectación radiológica fue predominantemente bilateral 14 (70%) y unilateral en 6 (30%). Una distribución periférica y subpleural de los infiltrados se constató en 13 casos (65%), con presencia de infiltrados migratorios en 8 (40%). Otros hallazgos más infrecuentes en presentación: cavitación, derrame pleural y adenopatías mediastínicas se observaron en el (15%) de los pacientes. La afectación pulmonar demostró localización de los infiltrados en: LSD (65%), LMD (30%), LID (55%), LSI (35%), LII (45%) (Tabla III) (Figs. 1,2). PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS
Un estudio FB fue practicado a todos los pacientes y LBA en 10 (52%). El recuento celular diferencial obtenido reveló: macrófagos (70 ± 18%), neutrófilos (8 ± 8%), linfocitos (17 ± 12%) y eosinófilos (5 ± 5%). La FB con BTB se practicó en los 20 pacientes, realizándose en las áreas con mayor afectación radiológica según información proporcionada por el TC torácico. Fue positiva, confirmando la existencia de lesiones compatibles con BONO en 12 pacientes (60%). En los 8 pacientes restantes con BTB negativa, se realizó: videotoracoscopia en 1 caso (5%), minitoracotomía pulmonar diagnóstica en 4 (20%) y en los 3 pacientes restantes se realizó toracotomía con extirpación pulmonar de la lesión solitaria pulmonar (15%). En seis pacientes los hallazgos histológicos de BONO se asociaron con la presencia de: neumonía intersticial usual en un caso (NIU) (5%) y en los cinco restantes con neumonía intersticial no específica (NSIP) (25%). TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Todos los pacientes excepto en cuatro casos recibieron tratamiento con corticoides (prednisona 1 mg.kg-1día). Las excepciones correspondieron: en un caso por resolución espontánea y en otros tres por corresponder a formas de BONO con presentación pulmonar solitaria, requiriendo para su diagnóstico toracotomía diagnóstica con resección pulmonar. El control ambulatorio se realizó en todos los pacientes, excepto en un caso, con un seguimiento de (30-2190) X 660 días. Ocho pacientes (40%) presentaron buena evolución, una vez finalizado el tratamiento, no observándose recidivas tras el mismo. En total se constataron 18 reactivaciones de BONO en 8 pacientes (40%). En ninguno de los casos de BONO solitaria, se apreciaron recidivas en su evolución. Al finalizar el seguimiento cinco pacientes continuaban en tratamiento con corticoides, en dos casos con pauta descendente y en los tres restantes con mantenimiento (10-20 mg prednisona/día). Tres pacientes fallecieron en el seguimiento (15%), no atribuible a BONO . DISCUSIÓN
La BONO constituye un síndrome infrecuente, de inicio subagudo, asociado generalmente a infiltrados pulmonares bilaterales, distribuidos periféricamente y con tendencia a la migración. Un defecto ventilatorio restrictivo, puede asociarse a obstrucción variable, con presencia histológica de un tejido de granulación en los ductus alveolares y presencia distal de áreas con neumonía organizada. La serie que presentamos resume las características clínicas de 20 pacientes con BONO idiopática, presentando un ligero predominio en mujeres (55%), con una media de edad de 64 años y elevado porcentaje de pacientes fumadores (50%). Cuando comparamos los resultados obtenidos con series más amplias Epler (1), Alasaly (9), Yamamoto (10), Costabel (11) observamos como hombres y mujeres son igualmente afectados, desconociendo por el momento los factores predisponentes; presentando nuestra serie una edad media algo superior respecto a otros autores (50-60 años). El tiempo transcurrido entre el inicio clínico y el diagnóstico situado en una media de 51 días, se sitúa en el rango habitual referido por Epler para esta entidad (2-10 semanas) (1). Las manifestaciones clínicas y de exploración son muy similares en todas las series publicadas; con pequeñas diferencias entre ellas (1,9,10). La hemoptisis no observada en nuestra serie, es un hallazgo infrecuente observándose en formas de BONO con lesión solitaria (11,12,15). Los hallazgos de laboratorio son en general inespecíficos, mostrando una discreta leucocitosis, sin eosinofilia, acompañado de alteraciones en la VSG, LDH, etc. Algunos autores han referido alteraciones en el funcionalismo hepático, en posible relación con factores ambientales, situación que no hemos observado en nuestra serie (14). La función pulmonar viene caracterizada por un defecto ventilatorio restrictivo, con disminución de la difusión; un grado variable de obstrucción puede ser observado. Nuestros resultados confirmaron una restricción pulmonar en un 32%, con disminución en la difusión pulmonar en el 44% de los pacientes. Posiblemente los resultados obtenidos puedan estar influenciados por el alto porcentaje de población fumadora, que supera sensiblemente al de otras series publicadas. Una hipoxemia de intensidad moderada (79%), con presencia de normocapnia fue predominante, presentando cinco pacientes (25%), criterios de insuficiencia respiratoria. La hipoxemia severa en la BONO puede reflejar una grave enfermedad pulmonar o ser una manifestación en casos con lesiones localizadas (1,6,9-11,15). Característicamente la BONO se ha asociado con una amplia variedad de manifestaciones radiológicas (15). Las opacidades alveolares son usualmente múltiples, asimétricas, parcheadas, distribuyendose subpleural y periféricamente, pudiendo presentarse como consolidación o imagen en vidrio deslustrado,con broncograma aéreo, son las más frecuentes en presentación, mostrando frecuente tendencia a la migración de forma espontánea. Las formas de BONO con presentación unilateral son más infrecuentes (4%), presentándose en nuestra serie en un (30%), porcentaje superior al referido por otros autores (6,9). Un patrón intersticial con opacidades (nodulares, reticulares, mixto, etc.) fue observado solamente en el (10%) de los casos; porcentaje sensiblemente inferior a otras series (18-42%). Finalmente la BONO puede manifestarse como opacidades únicas y solitarias, constituyendo la segunda forma de presentación entre nuestros pacientes. Otros hallazgos radiológicos más infrecuentes pueden ser observados: hiperinsuflación, adenopatías mediastínicas, derrame pleural, cavitación, neumotórax, etc (1,6,9-11,16-19). A diferencia de la NEC que muestra predisposición por localizarse sus manifestaciones en los lóbulos superiores, en la BONO han sido referidos hallazgos contradictorios. Algunos autores han demostrado una mayor frecuencia de los infiltrados de BONO en los lóbulos inferiores, presentándose las opacidades nodulares solitarias con mayor frecuencia en lóbulos superiores (11,15). Nuestra experiencia confirma estos hallazgos, para las formas solitarias de BONO, siendo los lóbulos inferiores más afectados en las presentaciones bilaterales. La FB constituye en general, la primera técnica de aproximación en el diagnóstico de BONO; el LBA muestra un incremento en la celularidad, con predominio linfocitario, pudiendo observarse macrófagos espumosos y células plasmáticas. El fenotipo linfocitario muestra disminución del cociente CD4/CD8, con población normal de linfocitos CD57 (+). En general el LBA muestra una baja especificidad (57%) y sensibilidad (63%) en esta entidad, pero su realización constituye una ayuda complementaria inestimable, permitiéndonos su diferenciación con otros procesos (NEC, NH, infecciones etc). Los recuentos celulares obtenidos en nuestros casos demostró un incremento en todas las poblaciones celulares, con moderada linfocitosis, careciendo de experiencia en el estudio de las poblaciones linfocitarias, cuya determinación resulta de gran utilidad en la diferenciación con otras entidades (20-24). El diagnóstico de la BONO precisa en todos los casos de una confirmación histológica, obtenida por: BTB, videotoracoscopia o preferentemente por minitoracotomía pulmonar. La FB y BTB ampliamente utilizada en el diagnóstico de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, histiocitosis, etc.) ha sido cuestionada como procedimiento diagnóstico en la BONO. Entre sus principales objeciones destacan, la naturaleza parcheada de la enfermedad, unido al pequeño tamaño en las muestras obtenidas dificultaría en gran medida su diagnóstico. No obstante son cada vez más frecuentes y numerosos los casos publicados cuyo diagnóstico fue obtenido mediante BTB. Su realización precisa de un control radiológico de las zonas afectadas, confirmadas previamente por Rx-TC antes de la biopsia pulmonar, dado la tendencia migratoria de los infiltrados en esta entidad e incluso la resolución espontánea. Una sensibilidad del 64% y una especificidad del 86% han sido establecidas para esta técnica (24) y su rentabilidad variable dependiendo de las series nacionales o internacionales publicadas, oscilando entre un (29-90%) (1,7-12,20-33,34). En nuestra serie su rentabilidad se situó en un 60%, considerando los hallazgos histológicos como diagnósticos, si el contexto clínico radiológico era altamente sugestivo de BONO. El diagnóstico histológico mediante BTB podría ser asumido, siempre que las muestras obtenidas contenga bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y alveolos, precisando de hallazgos característicos de esta entidad (22). La biopsia pulmonar obtenida mediante videotoracoscopia o minitoracotomía debería ser reservada para los casos con diagnostico FB y BTB negativa. La videotoracoscopia como técnica diagnóstica cada vez más empleada en el diagnóstico de las enfermedades pulmonares ha sido poco utilizada en la BONO, siendo escasos los diagnósticos obtenidos por este procedimiento; beneficiándose en nuestra serie, un solo paciente. Constituyendo la BONO una entidad con frecuente afectación pulmonar periférica, bien podría la videotoracoscopia constituirse en el futuro como uno de los procedimientos diagnósticos de referencia, incluso desplazando y reservando la minitoracotomía para los casos con insuficiencia respiratoria o sometidos a ventilación mecánica. Los pacientes podrían beneficiarse de menores complicaciones y de un corto y más cómodo postoperatorio, todo ello redundando en menor tiempo de hospitalización y coste económico (36,38-41). Finalmente la biopsia pulmonar abierta mediante minitoracotomía, constituye la técnica y procedimiento más estandarizado y de elección en la BONO. Su realización varía con las series publicadas (67-100%), situándose para nuestra serie en un 35% (1,9-11,20). El diagnóstico de BONO sin confirmación histológica está rara vez justificado, podría ser considerado ante situaciones complejas en pacientes ancianos o en situación crítica. Un apartado especial merece la BONO como forma de presentación solitaria. Existe unanimidad, en la necesidad de un abordaje más invasivo de estos casos, mediante la realización de biopsia abierta y exéresis quirúrgica, al plantearse su diagnóstico diferencial fundamentalmente con el carcinoma broncogénico entre otras entidades, situación que se presentó en tres de nuestros casos (33,37,38). El pronóstico y evolución de la BONO idiopática es bueno, con baja mortalidad (3-15%) (1,37), comparado con formas secundarias o asociadas. Resoluciones espontáneas han sido observadas en pacientes en tratamiento prolongado con eritromicina. En general responden al tratamiento con corticoides un 60-70% de los casos con respuestas parciales en un 30%. Formas más agresivas lo constituyen casos no idiopáticos y asociados a conectivopatías, fármacos, etc., con presencia de insuficiencia respiratoria, afectación intersticial, mínima linfocitosis en el LBA y asociación a NIU e intensa remodelación del parénquima pulmonar (3,36,37,39-41). Con frecuencia podemos observar casos de BONO asociado a formas de (NSIP) (42%), en general estos casos presentarían un buen pronóstico y buena respuesta al tratamiento (46-48). Las recurrencias pueden presentarse a lo largo de la evolución, pudiendo ser observadas hasta pasados varios años de establecido el diagnóstico. La reducción o supresión precoz del tratamiento con corticoides, asociada a cambios histológicos de NIU-NSIP constituyeron en nuestra experiencia una de las causas más frecuentes de recurrencias. La evolución hacia la fibrosis pulmonar puede observarse en un (20-25%) de lo casos. Ninguno de nuestros pacientes ha presentado por el momento esta evolución, excepto el paciente que debutó con BONO asociada a NIU, precisando estos casos de un prolongado tratamiento de mantenimiento con corticoides a dosis bajas. Podemos concluir que la BONO idiopática, se comporta en nuestra experiencia como una enfermedad inflamatoria inespecífica, de curso generalmente benigno. El LBA aún careciendo de utilidad diagnóstica nos permite su diferenciación con otras entidades (NEC, NH, etc.). La BTB y especialmente la videotoracoscopia pueden constituir en el futuro como procedimientos diagnósticos alternativos a la biopsia pulmonar abierta, utilizada actualmente como diagnóstico de referencia. Las recurrencias en su evolución, obligan a un tratamiento y seguimiento prolongado para los casos con curso más desfavorable. BIBLIOGRAFÍA
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Martes, 06 de Julio de 2004

Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism

BACKGROUND: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTPH) is associated with considerable morbidity and mortality. Its incidence after pulmonary embolism and associated risk factors are not well documented. METHODS: We conducted a prospective, long-term, follow-up study to assess the incidence of symptomatic CTPH in consecutive patients with an acute episode of pulmonary embolism but without prior venous thromboembolism. Patients with unexplained persistent dyspnea during follow-up underwent transthoracic echocardiography and, if supportive findings were present, ventilation-perfusion lung scanning and pulmonary angiography. CTPH was considered to be present if systolic and mean pulmonary-artery pressures exceeded 40 mm Hg and 25 mm Hg, respectively; pulmonary-capillary wedge pressure was normal; and there was angiographic evidence of disease. RESULTS: The cumulative incidence of symptomatic CTPH was 1.0 percent (95 percent confidence interval, 0.0 to 2.4) at six months, 3.1 percent (95 percent confidence interval, 0.7 to 5.5) at one year, and 3.8 percent (95 percent confidence interval, 1.1 to 6.5) at two years. No cases occurred after two years among the patients with more than two years of follow-up data. The following increased the risk of CTPH: a previous pulmonary embolism (odds ratio, 19.0), younger age (odds ratio, 1.79 per decade), a larger perfusion defect (odds ratio, 2.22 per decile decrement in perfusion), and idiopathic pulmonary embolism at presentation (odds ratio, 5.70). CONCLUSIONS: CTPH is a relatively common, serious complication of pulmonary embolism. Diagnostic and therapeutic strategies for the early identification and prevention of CTPH are needed. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society PMID: 15163775 [PubMed - indexed for MEDLINE] --------------------------------------------------------------------------------

Martes, 01 de Junio de 2004

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME HEPATORENAL

Palabras claves: síndrome hepatorenal, criterios diagnósticos El síndrome hepatorenal se define como la insuficiencia renal en pacientes con deterioro de la función hepática y en ausencia de datos clínicos, de laboratorio, y anatómicos de otras causas conocidas de insuficiencia. El signo clásico del síndrome hepatorenal es la oliguria, con osmolaridad urinaria aumentada al doble o al triple que la del plasma, y la orina carece prácticamente de sodio, situación similar de la azoemia pre-renal, pero con la diferencia que no responde a los expansores plasmáticos. Los criterios diagnósticos del síndrome hepatorenal son los siguientes: Presencia en el síndrome hepatorenal de: Concentración de creatinina sérica >1.5 mg/dl o clearence de creatinina de 24 hs. < 40 ml/min. Ausencia de shock, infección bacteriana en curso, y pérdida de fluidos, y ausencia de tratamiento concurrente con drogas nefrotóxicas Ausencia de mejoría sostenida en la función renal (disminución de la creatinina sérica a £ 1,5 mg/dl) después de la discontinuación de los diuréticos y una prueba con expansión plasmática. Ausencia de proteinuria (< 500 mg/d) o hematuria (< 50 hematíes por campo de alto poder). Ausencia de evidencia ultrasonográfica de uropatía obstructiva o enfermedad renal parenquimatosa. Concentración de sodio urinario < 10 mmol/l Tipos de síndrome hepatorenal: Tipo 1: Deterioro progresivo de la función renal definido por la duplicación de la concentración de creatinina sérica inicial por encima de 2,5 mg/dl en menos de 2 semanas. Tipo 2: Estable o lentamente progresivo deterioro de la función renal que no se encuentran en los criterios citados anteriormente. MAY-2004 Bibliografía: Gines P, Cardenas A, Arroyo V, Rodes J. Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med. 2004 Apr 15;350(16):1646-54. [Resumen] Gines P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepatorenal syndrome. Lancet. 2003 Nov 29;362(9398):1819-27. [Resumen]

Domingo, 09 de Mayo de 2004

Meckel Diverticulum: Radiologic Features with Pathologic Correlation

From the Departments of Radiologic Pathology (A.D.L.) and Hepatic and Gastrointestinal Pathology (C.M.H.), Armed Forces Institute of Pathology, 6825 16th St NW, Washington, DC 20306-6000; and the Department of Radiology and Nuclear Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, Md (A.D.L.). Received August 28, 2003; accepted October 7. Both authors have no financial relationships to disclose. Address correspondence to A.D.L. (e-mail: levya@afip.osd.mil). Meckel diverticulum is the most common congenital anomaly of the gastrointestinal tract, occurring in 2%–3% of the population. It results from improper closure and absorption of the omphalomesenteric duct. Meckel diverticulum is the most common end result of the spectrum of omphalomesenteric duct anomalies, which also include umbilicoileal fistula, umbilical sinus, umbilical cyst, and a fibrous cord connecting the ileum to the umbilicus. The formation of Meckel diverticulum occurs with equal frequency in both sexes, but symptoms from complications are more common in male patients. Sixty percent of patients come to medical attention before 10 years of age, with the remainder of cases manifesting in adolescence and adulthood. Heterotopic gastric and pancreatic mucosa are frequently found histologically within the diverticula of symptomatic patients. The most common complications are hemorrhage from peptic ulceration, small intestinal obstruction, and diverticulitis. Although the clinical, pathologic, and radiologic features of the complications of Meckel diverticulum are well known, the diagnosis of Meckel diverticulum is difficult to establish preoperatively. Index Terms: Enteritis, 742.274 • Intestines, diverticula, 742.1493 • Intestines, hemorrhage, 95.7181 • Intestines, stenosis or obstruction, 742.723 Intussusception, 742.73

Domingo, 09 de Mayo de 2004

FASCITIS NECROTIZANTE

Priscila Alcocer Cordero; MD, Inés Zambrano Ormaza; MD, Jaime Benites Solís; MD, Lisandro Cuadrado; MD, Walter Barros; MD. Resumen Se describe dos casos de pacientes pediátricos que desarrollaron infecciones necrotizantes de partes blandas, secundario a traumatismo s múltiples y cirugías previas. Las infecciones necrotizantes de partes blandas son infecciones cutáneas a menudo poli-microbianas, que están asociadas con necrosis tisular y que requiere una intervención quirúrgica temprana y terapia antibiótica para un manejo apropiado. Tales infecciones usualmente tienen una etiología bacteriológica mixta aeróbica y anaeróbica. Revisamos aspectos del diagnóstico y tratamiento. Si el diagnóstico es hecho temprano y el tratamiento es instituido rápido, el pronóstico es bueno. Palabras clave: infecciones necrotizantes, fascitis. Astract We describe two cases of pediatric patient that developed necrotizing soft tissue infections, after mutiple trauma and previous sugery. Necrotizing soft tissue infections are cutaneous infection, often polymicrobial, that are associated with tissue necrosis and require early surgical interntion and antimicrobia therapy forappropiate managemen. Such infections usually have a mixed aerobic-anaerobic bacterial etiology. We review the diagnostic and the therapeutic aspects. If the diagnosis is made early and treatment instituted promptly, prognosis is good. Key words: necrotizing infections, fasciitis. Introducción Fascitis necrotizante, es una infección poco común y a menudo de difícil diagnóstico en estadio temprano, que se asocia a toxicidad sistémica, que tiene un curso fulminante y una alta tasa de mortalidad de alrededor 33-60%.1-2-8 Su pronóstico de- pende de su temprano reconocimiento y de un régimen de vigorosa resucitación, soporte nutricional, antibiótico de amplio espectro y de un agresivo debridamiento con mandatorias reexploraciones, las cuales son cruciales en el tratamiento de los pacientes.3 Fascitis necrotizante es una infección de la fascia superficial y de los tejido blandos profundo que envuelve la hendidura facial entre el tejido subcutáneo y la fascia situada encima del músculo, que afecta secundariamente la piel, respetando la fascia profunda y el músculo. Su etiología es usualmente poli-microbiana, una mezcla de bacterias aeróbicas y anaeróbicas, solo el estreptococo beta- hemolítico del grupo A puede ser patógeno por si solo, especialmente en pacientes jóvenes previamente sanos, con presentación clínica de síndrome de shock tóxico. Raramente son patógeno por sí mismo los anaerobios. Esta infección es particularmente común en pacientes con diabetes, ulcera decúbito, drogadictos, alcohólicos, inmunocomprometidos o infección de heridas.4 Los pacientes politraumatizados son de alto riego para infección nosocomial complicada, que los pacientes sometidos a cirugía electiva de rutina.5 En el estudio de Brook et al, el 92% de los pacientes tuvieron una predisposición o condición asociada: trauma (34%); cirugía previa (20%); diabetes mellitus (18%); inmunosupresión (17%) etcl8. El diagnóstico puede ser establecido por exploración quirúrgica a lo largo del plano facial. En los casos más indolente s la biopsia de tejido por congelación ha sido útil6, la resonancia nuclear magnética, puede resultar de gran ayuda para determinar la extensión de la necrosis. 15 Discusión Un aspecto problemático de las infecciones severas de piel y partes blandas, es que en algunos casos, la presentación característica de una infección complicada [infección que envuelve tejido profundo fascia, músculo esquelético, tejido subcutáneo y/o re- quiere cirugía mayor f, son más consistentes con una infección no complicada, resultando en un subóptimo manejo inicial. 8 El diagnóstico temprano de fascitis necrotizante, es a menudo difícil y es de suma importancia para el pronóstic03, puede ser establecido mediante la práctica de una biopsia de tejido por congelación, para un rápido diagnóstico de esta enfermedad en sus estadios temprano s, proveyendo un diagnóstico definitivo y salvador.6 La utilidad de los estudios de imágenes en el diagnóstico temprano de fascitis necrotizante es incierto, aunque algunos autores han reportado promisorios resultados con la resonancia nuclear magnética, en la diferenciación de celulitis de fascitis necrotizante23-24. La resonancia nuclear magnética, puede resultar de gran ayuda para delimitar la extensión de la necrosis, en particular en la interfase entre el músculo y la fascia, permitiendo establecer la viabilidad de los tejidos profundos.15 La infección usualmente es poli-microbiana, con participación de la flora de la piel, cocos aeróbico G+ (Estafilococo aureus, es- treptococos pyogenes, agalactiae), especialmente en el postoperatorio de infecciones complicadas de piel y partes blandas.19 El estreptococo befa hemolítico del grupo A puede ser patógeno por sí solo, especialmente en jóvenes previamente sanos, con presentación clínica de Síndrome de Shock Tóxico.14 Bacilos aeróbicos G-, predominantemente: E. coli, Proteus species, Klebsiellspp, Enterobacter, Pseudomonas spp, Acineto bacter spp y bacterias anaeróbicas como: Peptoestreptocococs, Bacteroides especies y Clostridiun especies [perfringens; septicum].14 En las infecciones necrotizantes de la piel y partes blandas, un agresivo debridamiento y drenaje es requerido, la amputación puede ser una alternativa en casos extremos, cirugía reconstructiva [injertos de piel, by-pass arterial] y revisión de la amputa- ción.9 El retardo en el tiempo entre la admisión y el primer debridamiento, afecta significativamente en el resultado final 10-11-12-13, también como un inadecuado drenaje y limitada incisión. Completos y repetidos debridamientos de todo el tejido necrótico debería ser realizado cada 24-48 horas hasta que la infección este controlada. La importancia de un adecuado debridamiento es que disminuye la mortalidad, esto ha sido confirmado en varios estudios previos 10-11-12-13-14, al igual que en los casos presentados por nosotros, creemos que lo más importante es un diagnóstico precoz de la enfermedad y un manejo inicial adecuado. En el estudio de Elliot et al, los pacientes que sobrevivieron tuvieron un corto tiempo de espera entre la admisión y el primer debridamiento (3.1 vs 1.2 días), con respecto a los que fallecieron, reflejando que hubo un retardo o demora en el tratamiento en los pacientes que no sobrevivieron, cosa que no ocurrió con nuestros pacientes.14 El significado de la extensión de la infección y el retardo en la cirugía inicial en los pacientes que sobrevivieron, apoyado en el análisis de regresión logística, dan un convincente soporte a la importancia de la intervención quirúrgica temprana para detener el avance de el proceso infeccioso y prevenir las complicaciones sistémicas [disfunción de órganos]14, al igual que en nuestros pacientes. Los pacientes politraumatizados y los que se realizó cirugías previas, como es el caso de nuestros 2 pacientes, son de alto riesgo para infección nosocomial complicada (infección necrotizante) de partes blandas.5 En el estudio de Brook et al, de- mostró que el 92% de los pacientes, presentaron condiciones aso- ciadas, el trauma (34%), y la cirugía previa (20%), los cuales fueron los principales factores de riesgos, para infección nosocomial complicada18, al igual que en nuestros pacientes. Por lo que el trauma y la laceración de la piel son factores de riesgo concomitantes, pudiendo ser una puerta local de entrada para la infección. Otros indicadores de mal pronostico es la edad, pacientes mayores de 50 años, presencia de enfermedades subyacentes (diabetes, obesidad, desnutrición, aterosclerosis generalizada), abuso de inyecciones intravenosas e infección en la región axial, la cabeza, cuello, tronco o periné2°-21. Cuando 3 de estos factores están presentes la mortalidad alcanza el 50%22, cosa que no ocurrió en nuestros pacientes por ser pediátricos. En el tratamiento de la fascitis necrotizante además de requerir de un debridamiento quirúrgico amplio y agresivo para limitar su progresión, necesita de reexploraciones mandatorias y debridamientos posteriores, los cuales pueden ser necesarios cada 24 horas, hasta que todo el tejido necrótico sea erradica- dO.3-16-17 No ha podido demostrarse en forma concluyente la utilidad del oxígeno hiperbárico. En conclusión, el manejo de las infecciones necrotizantes se- veras de partes blandas requiere de una temprana sospecha, rápido diagnóstico y de un precoz y agresivo tratamiento multidisciplinario médico-quirúrgico, para disminuir la mortalidad de los pacientes. Bibliografia: 1. Giuliano A, Lewis F. Jr , Hadleyand K, Blaisdell FW. Bacteriology of necrotizing fascitis. Aro J Surg 1997; 134:52-57. 2. Pessa ME, and Howard RJ. Necrotizing fascitis surgery. Gynecol Obstet 1985; 161:357-361. 3. Sudarsky LA, Laschinger JC, Coppa GF and Spencer Fe. Improved result from a standardized approach in treating patients with necrotizing fascitis. Ann Surg 1987; 206:661-665. 4. Sapico FL, Canawati HN, Witte JL, Montgomerie JZ, Wagner FW, Bessman AN. Quantitative aerobic and anaerobic bacteriology of infected diabtic feet. Clin Microbiol1980; 12:413-420. S. Wallace WC, Cinat M, Gomick WB, et al. Nosocomial in fections in the surgical intensive CaTe unit. A diference between trauma and surgical patients. Aro Surg 1999; 65:987-990. 6. Stamenkovic 1, Lew PO. Early recognition of patentially fatal necrotizing fascitis. The use of frozen section biopsy. N Engl J Med 1984; 310:1689-1693. 7. Panlilio AL, Culver DH, Gaynes R.P, et al. Methicillin-resistant staphylococcus aureus in U.S. Hospitals 1975-1991. Infect Control Hosp EpidemioI1992; 13:582-586. 8. Lewis RT. Sofí tissue infections. World J Surg 1998; 22: 146-151. 9. Wilson SE, et al. Clinical tríal results with linezolid an oxazolidinine in the treatment of sofí tissue and postoperative gram-positive infections. Surgical Infections 2001; 2:25-35. 10. Kaiser RE, Cerra FE, Progressive necrotizing surgical infections a unified approach. J Trauma 1981; 21:349-355. 11. Dellinger EP. Severe necrotizing soft-tissue infections-multiple disease entities requiring acornmon approach. JAMA 1981; 246:1717-1721. 12. Riseman JF, Zamboni WA, Curtís A, et al. Hyperbaric oxygen therapy for necrotizing fascitis reduce mortality and the need for debridements. Surgery 1990; 108:847-850. 13. Ward RG, Walsh MD. Necrotizing fascitis: 10 years experience in adistríiét general hospital. Br J Surgery 1991; 78:488-489. 14. ElIiot DC, Kufera JA, Myers Roy A.M. Necrotizing sofí tissue infections: Risk factors for mortality and strategies for management. An- nals of Surgery 1996; 224:672-683. 15. Thibault GE. Desperate appliance. N Engl J Med 1994; 330:623-626. 16. Feingold DS, Hirschmann Jv. Necrotizing fascitis. En: Gorbach, Barlett, Blacklow, eds. Infectionns Diseases. Saunders, 1992; 1073-1075. 17. Breneman DL. Bacterial infections of the skin and softs tissues and their treatment. Current Opinion in Infectious Diseases 1993; 6:678-682. 18. Brook 1, Frazier EH. Clínical and microbiological features of necrotizing fascitis. Joumal of Clinical Microbiology 1995; 33:2382-2387. 19. Nichols RL. Optimal treatment of complicated skin and skin structure in- fections. J Antirnicrob Chemother 1999; 44:19-23. 20. Freeman HP, Oluwole SF, Ganepola GA, Dy E. Necrotizing fasciitis. Am J Surg 1981; 142:377. 21. Rea W, Wyrick WJ. Necrotizing fasciitis. Ann. Surg 1970; 172:957. 22. Francis K, Lamaute H, Davis J, Pizzi W. Implications of risk factors in necrootizing fasciitis. Am Surg 1993; 59:304-308. 23. Saiag P, Le Breton C, Pavlovic M, Fouchard N, Dclzant C. Magnetic resonance imaging in adults presenting with severe acute infectious cellulitis. Arch Derrnatol1994; 130:1150-1158. 24. Zitlergruen M, Grose e. Magnetic resonance imaging for early diagnosis of necrotizing fasciitis. Pediatr Emerrg CaTe 1993; 9:26-28.

Miércoles, 31 de Marzo de 2004

Utilidad de la medición del ancho del pedículo vascular para el diagnóstico de SIRA

Objetivo:Determinar la utilidad de la medición del ancho del pedículo vascular (APV) realizada por médicos en formación, para el diagnóstico diferencial entre edema pulmonar agudo (EPA) cardiogénico y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA). Pacientes y métodos: Diecisiete observadores no expertos en la interpretación de radiografías de tórax (RT), [4 médicos internos de pregrado (MIP), 6 médicos residentes rotantes (MRR) y 7 médicos residentes de medicina crítica (MRUTI)], realizaron el diagnóstico diferencial entre EPA cardiogénico y SIRA mediante observación simple y por medición del APV en 16 RT digitales en proyección anteroposterior de pacientes con diagnóstico conocido (9 con EPA cardiogénico y 7 con SIRA). Se utilizó el índice Kappa para estimar la concordancia intraobservador, interobservador y de los grupos de observadores. Un valor de P < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Resultados: Se realizaron 272 observaciones simples y 144 mediciones del APV. El índice Kappa fue de -0.02 (P = 0.16) y 0.21 (P = 0.001) para observación simple y medición de APV respectivamente. El índice Kappa de los MIP fue de -0.12 y 0, de los MRR fue de 0.04 y 0.23 y de los MRUTI de 0.02 y 0.27 para observación simple y medición de APV respectivamente. Conclusiones: La medición del APV realizada por médicos en formación no es útil para el diagnóstico de SIRA. Palabras clave: Radiografía de tórax, pedículo vascular, edema pulmonar agudo cardiogénico, SIRA

Viernes, 20 de Febrero de 2004

New evidence shows drug reduced transmission of HSV-2

August 2003 Herpesviridae is a family of DNA-viruses containing approximately 100 herpesviruses — nine of which can cause infections in humans. Two of these, herpes simplex virus type 1 and type 2 (HSV-1 and HSV-2), affect many people and can cause infections ranging from mucocutaneous lesions to life threatening illness. Herpes simplex virus-2 is primarily responsible for causing herpes genitalis or genital herpes. However, HSV-1 is responsible for herpes genitalis in approximately 33% of cases. Genital herpes is one of the most common sexually transmitted diseases (STDs) with a 60% risk of acquiring HSV-2 after a sexual encounter with an infected partner. Most patients develop genital lesions within three days to two weeks after the initial encounter with HSV-2. [bar] Virus transmission Herpes simplex viruses are transmitted through bodily secretions such as saliva, cervical fluid, semen and vesicle fluid from herpetic lesions. Transfer of the virus occurs upon contact with a mucosal surface, such as the oropharynx, genital and anal areas, ocular areas, respiratory tract, blood or broken skin. Initial replication of the virus and infection occur at the site of transmission. The virus then travels to the dorsal root ganglia and becomes latent. Unfortunately, HSV is a lifelong infection that is incurable. Many patients suffer from recurrent outbreaks provoked by various environmental and patient specific factors. A prodromal syndrome that may include localized tingling and/or pain, burning, lymphadenopathy, fever, malaise or tenderness, typically precedes the formation of lesions. Viral replication and shedding occur during active infection. It is during this time that the virus can be spread to an uninfected person. During the primary genital herpes infection, viral replication and shedding can occur for as long as three weeks. However, viral shedding persists for approximately three days with recurrent infections. Unfortunately, many patients may shed virus without clinical symptoms of infection or presence of lesions. Asymptomatic viral shedding can occur during HSV-1 and HSV-2 infections. Many patients are seropositive for HSV, yet have never suffered from herpetic lesions and/or clinical symptoms. Epidemiologic studies have identified that most cases are transmitted from a person without any history of herpetic lesions or clinical symptoms of genital herpes. Asymptomatic viral shedding could be the predominant source of transmission, specifically in genital herpes, and is a major concern in regards to progression of HSV. Various antivirals have been used in the treatment of HSV-2 including, acyclovir, valacyclovir (Valtrex, GlaxoSmithKline) and famciclovir (Famvir, Novartis). These medications are prescribed to treat primary and recurrent infections. Additionally, these antivirals can be used chronically as suppressive therapy. Acyclovir, valacyclovir and famciclovir have demonstrated equal efficacy in treating herpes genitalis when taken orally. Acyclovir must be dosed frequently secondary to its low oral bioavailability and short half-life. Valacyclovir and famciclovir have a higher oral bioavailability and are dosed less frequently, improving compliance. [bar] Proven effective photo Source: CDC/Dr. Craig Lyerla Antivirals have been proven effective in decreasing asymptomatic shedding of HSV-2. However, the impact of suppressive therapy has not been evaluated regarding the transmission of HSV-2, until recently. Data were presented at the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) meeting regarding the reduction in transmission of genital herpes with suppressive valacyclovir therapy. Corey et al conducted a placebo-controlled trial involving 1,484 heterosexual, monogamous couples. One of the partners in each couple was seropositive for HSV-2 and one was seronegative. Couples were randomized to valacyclovir 500 mg orally once a day or placebo and followed for eight months. The couples were provided with safe-sex counseling, including the use of condoms, and encouraged to practice safe-sex. At monthly intervals, the seronegative partner was assessed for serologic conversion as well as for clinical signs of genital herpes. The valacyclovir treated couples had a significant reduction in HSV-2 transmission. In the valacyclovir group, four (0.5%) patients developed genital herpes compared with 17 (2.3%) in the placebo group (77% reduction in transmission). In addition, there was a reduction in asymptomatic transmission of the virus with 14 (1.9%) patients in the valacyclovir group developing genital herpes compared to 28 (3.8%) in the placebo group (50% reduction in asymptomatic transmission). While the outcome is promising, the trial is limited by the population studied. These results should not be extrapolated to homosexual males or people with multiple sexual partners. In addition, couples in the study were provided with condoms and safe-sex counseling. Therefore, if suppressive therapy is used in clinical practice, specifically for reduction of transmission of HSV-2, programs need to be established to provide patients with similar safe-sex counseling. Although valacyclovir is not approved for reduction of transmission of HSV-2, its manufacturers are considering pursing this indication. The herpes simplex virus is responsible for a variety of infections including genital herpes as well as cold sores. Various antivirals, including acyclovir, valacyclovir and famciclovir, are prescribed for treatment of initial episodes of genital herpes and recurrent herpetic outbreaks. These antivirals have proved to decrease the length of herpetic outbreaks and reduce asymptomatic viral shedding. However, asymptomatic viral shedding is a significant mode of HSV-2 transmission and until recently, data were not available regarding antiviral use in decreasing transmission of the virus. Data now indicate that HSV-2 transmission can be significantly decreased with suppressive valacyclovir treatment. For more information: * Straus SE. Introduction to Herpesviridae. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition. Philadelphia, PA, Churchill Livingstone, 2000, p 1557. * Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet. 2001;357:1513-18. * Yeung-Yue KA, Brentjens MH, Lee PC, Tyring SK. Herpes simplex viruses 1 and 2. Dermatol Clin. 2002;20:249-266. * Corey L. Herpes Simplex Virus. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition. Philadelphia, PA, Churchill Livingstone, 2000, p 1564. * Mertz GJ. Genital herpes simplex virus infections. Medical Clinics of North America. 1990;74(6):1433-1454. * Kehoe WA, et al. Valacyclovir reduces transmission of genital herpes. Pharmacist’s Letter. 2002;18(11):181105. * Mertz GJ, Schmidt O, Jourden JL, et al. Frequency of acquisition of first-episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts. Sex Transm Dis. 1985;12:33. * Leung DT, Sacks SL. Current recommendations for the treatment of genital herpes. Drugs. 2000;60(6):1329-1352. * New study evaluates suppressive therapy with Valtrex tablets for the reduction of transmission of genital herpes. Available from: URL:http://www.gsk.com/press_archive/press_09272002.htm. * Susman E. ICAAC: Valacyclovir prevents transmission of sexually transmitted genital herpes. Available from: URL: http://www.docguide.com/news/content.nsf/NewsPrint/8525697700573E1885256C440053AB19. * Spruance SL, Rea TL, Thoming C, Tucker R, Saltzman R, Boon R. Penciclovir cream for the treatment of herpes simplex labialis: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. JAMA. 1997;277:1374-9. * Sacks SL, Thisted RA, Jones TM, et al. The Docosanol 10% Cream Study Group. Clinical efficacy of topical docosanol 10% cream for herpes simplex labialis: A multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2001;45(2):222-30. * Spruance SL, Stewart JCB, Rowe NH, et al. Treatment of recurrent herpes simplex labialis with oral acyclovir. J Infect Dis. 1990;161:185-90. * Spruance SL, Rowe NH, Raborn GW, et al. Peroral famciclovir in the treatment of experimental ultraviolet radiation-induced herpes simplex labialis: a double-blind, dose-ranging, placebo-controlled, multicenter trial. 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Domingo, 08 de Febrero de 2004

GUIA PARA EL DIAGNOSTICO DEL PACIENTE CON LEUCOPENIA

Leucopenia y/o neutropenia: En términos generales, es mucho menos frecuente el hallazgo de neutropenia y/o leucopenia, que el de leucocitosis. Leucopenia se define como un recuento de leucocitos <4000/mm3. Neutropenia se define como un recuento de granulocitos <1500/mm3. Esta definición, puede aplicarse para todas las edades y razas, aunque se sabe que los neonatos, por ejemplo tiene aumento del número de granulocitos durante los primeros días de vida y algunas poblaciones de negros y judíos tiene normalmente cifras bajas de granulocitos. El neutrófilo de la sangre periférica tiene una vida breve de aproximadamente 10 horas, con una vida 1/2 de 6,5 horas. Se distribuye en dos pools: uno circulante, y otro marginal a nivel de los tejidos. La célula progenitora del neutrófilo maduro es la unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos. La propensión a infecciones en pacientes neutropénicos depende del RAN (Recuento Absoluto de Neutrófilos). RAN = Glóbulos blancos totales x (% bandas + % neutrófilos maduros) x 0,01 A su vez, cuanto más severa sea la neutropenia y mayor su duración, mayores serán las posibilidades de sufrir una infección. Los mecanismos por los cuales pueden producirse son. 1. Disminución de la producción a nivel de la médula ósea. 2. Desplazamiento desde la circulación periférica hacia los tejidos. 3. Destrucción a nivel periférico. 4. Combinación de alguna de las anteriores. Causas de neutropenia En los casos de neutropenia adquirida, en general se deben a una disminución en la sobrevida en sangre periférica. La médula ósea es, por lo general, normo o hipercelular con trastornos madurativos. Por el contrario, en los casos de neutropenias por defectos intrínsecos la médula ósea es hipocelular. A- Neutropenia postinfecciosa: pueden ser de origen bacteriano (fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia, etc), de origen viral (influenza, sarampión, hepatitis, rubeola, dengue, fiebre amarilla, HIV, etc), por protozoarios como la malaria y por rickettsias. También se puede observar en infecciones diseminadas como la tuberculosis miliar, la sepsis, etc. B- Neutropenia secundaria a drogas, agentes físicos y químicos: 1- Por hipoplasia y aplasia medular: radiaciones ionizantes, benzeno, mostazas nitrogenadas, vinblastina, colchicina, antraciclinas, etc. 2- Por mecanismos de hipersensibilidad individual: fenotiazinas, sulfamidas, drogas antitiroideas, anticonvulsivantes, antihistamínicos, agentes antimicrobianos, etc. C- Neutropenia secundaria a trastornos metabólicos y/o nutricionales: Las causas más frecuentes son la caquexia, la cetoacidosis con hiperglucemia, la anemia perniciosa por déficit de folatos y vitamina B12. Otras menos frecuentes como la enfermedad de Gaucher. D- Otras causas menos frecuentes de neutropenia son: - neutropenias autoinmunes: en general moderadas a severas, asociadas a monocitosis periférica. Un porcentaje elevado presenta ANA+ (Anticuerpos AntiNucleares). Se deben a anticuerpos específicos contra neutrófilos de tipo IgM /IgG. Son ejemplos las asociadas a: LES, Sindrome de Felty, PTI, anemia hemolítica autoinmune, etc. - neutropenia por aumento de la marginación: este tipo de neutropenia se produce como consecuencia de la activación de la fracción 5a del complemento. Se produce una migración de los granulocitos hacia los capilares pulmonares. Se vió asociado a pacientes en hemodialisis, a pacientes con quemaduras, secundario a transfusiones, etc. - neutropenias secundarias a trastornos hereditarios, congénitos,familiares o misceláneas: son ejemplos de esto, el hiperesplenismo, la leucopenia benigna familiar, la neutropenia hipoplástica crónica, la agranulocitosis genética infantil. - neutropenia idiopática crónica: es poco frecuente, el diagnóstico es por descarte. Puede aparecer desde la infancia hasta la adultez. La clínica es variable, en general el número de neutrófilos se encuentra entre 200-500/mm3. No hay una causa clara y en general la evolución es benigna pues hay reserva medular. En algunos casos se asocia a ANA+, y el tratamiento en casos severos es con inmunosupresión. - neutropenia cíclica: es autosómica dominante. Se produce cada 15-35 días. En general se presenta como cuadro de fiebre, faringitis y estomatitis. Suele ser leve y tiende a desaparecer con la edad. La médula es hipoplásica. Se debe realizar un hemograma dos veces por semana por 6-8 semanas para descartarla. ¿ Que conducta adoptar frente a un paciente que se presenta a la consulta con leucopenia? Es importante como primera medida prestar atención a la historia clínica y al examen físico. Hacer hincapié en la duración, frecuencia y severidad de infecciones, historia familiar, interrogar sobre infecciones virales recientes, medicamentos que este tomando, síntomas que nos hagan sospechar de alguna afección autoinmune Ante la presencia de síntomas cíclicos, se sugiere realizar hemograma dos veces por semana por seis semanas, para descartar neutropenia cíclica. Ante la presencia de mínimos síntomas, infección viral reciente o toma de medicamentos que puedan producir neutropenia, se suspenderá la medicación y se realizara hemograma semanal por 8 semanas y si persiste se realizará Punción de Médula Ósea (PMO). Por último ante la presencia de síntomas se realizará de entrada PMO. Se solicitará conjuntamente evaluación inmunológica y ANA. Bibliografía: 1. Lakshman R, Finn A. Neutrophil disorders and their management. J Clin Pathol 2001 Jan;54(1):7-19 2. Rolston KV. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis 1999 Sep;29(3):515-21 [Resumen]

Martes, 03 de Febrero de 2004

PREDICTORES DE HOSPITALIZACIÓN Y MUERTE EN PACIENTES PRE-DIALISIS.

Palabras claves: insuficiencia renal crónica, pre-dialisis, hospitalización. La prevalencia de insuficiencia renal crónica (IRC) ha aumentado el 10% anualmente, probablemente por los cambios demográficos de la edad en la población. Lo mismo ocurre con los pacientes con IRC en etapa pre-diálisis. El National Institute of Health (NIH) recomienda que estos pacientes deben ser manejados con un equipo multidisciplinario con el fin de disminuir la morbilidad y hacer más suave la transición a la terapia dialítica. Los pacientes pre-diálisis derivados a equipos multidisciplinarios han demostrado que presentan mejor perfil metabólico, menor necesidad de inserción de catéteres venosos centrales, menor necesidad de iniciar diálisis de urgencia y menor tiempo de hospitalización cuando se inicia la terapia dialítica. Holland y Lam han realizado un estudio retrospectivo con el fin de identificar las características basales demográficas, clínicas y bioquímicas predictoras de hospitalización en pacientes con IRC pre-diálisis. Los resultados obtenidos en el análisis univariado indican que la edad avanzada mayor a 65 años (p=0,0001), el número de drogas anti-hipertensivas prescriptas (p=0,0237), historia de infarto agudo de miocardio (IAM) (p=0,0006), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (p=0,0001), dolor precordial (p=0,0001), enfermedad vascular periférica (p=0,0001), fallo renal secundario a nefroesclerosis (p=0,0303) o estenosis de la arteria renal (p=0,0338), niveles bajos de hemoglobina < 9,5 g/dl (p=0,0001), y niveles de creatinina sérica > 300 mg/dl (p=0,0007), fueron los predictores de hospitalización. El sexo, la diabetes, la presión arterial diastólica, la presión arterial media, historia de accidente cerebrovascular, y la hipoalbuminemia no fueron predictores significativos. El análisis multivariado, ajustado al nivel basal de creatinina, la edad avanzada (p=0,0019), dolor precordial (p=0,0001), enfermedad vascular periférica (p=0,0257), y nivel de hemoglobina (p=0,0004) fueron los predictores independientes de hospitalización. Como conclusión del estudio la edad avanzada, comorbilidades cardiovasculares y anemia son los predictores independientes no electivos de hospitalización previo al inicio de la terapia dialítica, pero se requieren futuros estudios para determinar si el manejo pre-diálisis agresivo de la anemia y enfermedades cardiovasculares pueden mejorar estos resultados. Bibliografía: Holland DC, Lam M. Predictors of hospitalization and death among pre-dialysis patients: a retrospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2000 May;15(5):650-8. [Resumen] [Texto completo]

Domingo, 28 de Diciembre de 2003

Myeloperoxidase Level Predicts Risk in Chest-Pain Patients

Summary The advent of troponin testing has facilitated the diagnosis of acute myocardial infarction and the identification of patients at risk for early complications. More problematic is determining whether patients with negative troponin and electrocardiography results are at risk for coronary artery disease (CAD). It has long been shown that plaque formation and rupture are associated with inflammation; although C-reactive protein is the most frequently studied inflammatory marker, it helps quantify only long-term risk for ischemic coronary disease, so it is not of use in the emergency-department management of chest-pain patients. These authors assessed whether myeloperoxidase (MPO), a leukocyte enzyme that has been shown to have elevated levels in ruptured plaques, is a predictor of risk for cardiovascular events in ED patients presenting with chest pain. Baseline levels of MPO, troponin T, and C-reactive protein were measured in 604 chest-pain patients. To establish normal MPO levels, researchers also obtained measurements from 115 healthy volunteers without CAD (median level, 120 pM). MPO levels were higher in patients who had an MI within 16 hours after presentation than in patients who did not (median, 328 vs. 178 pM; P<0.001). An elevated level predicted risk even in patients with normal initial troponin levels and irrespective of the time between symptom onset and presentation. The risk increased with increasing quartiles of MPO level. Most important, elevated levels at presentation predicted the risk for major coronary events (MI, revascularization, death) at 30 days and at 6 months; the adjusted odds ratio for patients in the highest quartile compared with patients in the lowest quartile was 4.7. MPO was found to be a stronger predictor than C-reactive protein. Comment This report, if its results are borne out by large, prospective, randomized studies, may be a sentinel event in the ED management of chest pain. MPO measurement may prove to be a simple aid for deciding whether a chest-pain patient should remain in the ED or can safely be sent home. -- J. Stephen Bohan, MS, MD, FACP, FACEP Source Brennan M-L et al. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N Engl J Med 2003 Oct 23; 349:1595-604.

Martes, 09 de Diciembre de 2003

HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO.

El Hipertiroidismo Subclínico (HSC) se define por la presencia de clínica de eutiroidismo en el contexto de niveles de T3 y T4 normales con niveles de TSH suprimidos por debajo del rango normal, usualmente indetectable. La Fibrilación auricular puede ser la manifestación primaria del HSC en pacientes ancianos. El examen físico podría no revelar una glándula tiroides aumentada de tamaño en la mayoría de los pacientes. La fisiopatología del HSC está relacionado con la sensibilidad de la hipófisis para responder a mínimas elevaciones en suero o tejidos de T3 y T4. Aunque estos niveles permanecen dentro del rango normal mínimos, aumentos de las mismas son suficientes no sólo para disminuir los niveles de TSH sino también de inducir anormalidades en algunos órganos incluyendo corazón y huesos. El HSC puede ser transitorio si es causado por una tiroiditis silente, también existen enfermedades no tiroideas que pueden provocar este problema como administración de corticoides o dopamina o disfunción hipofisaria. También se debe considerar que una alteración en los niveles de TSH también puede presagiar el desarrollo de enfermedades tiroideas como la enfermedad de Graves, bocio multinodular o Hashimoto, en las cuales los niveles de T3 y T4 se irán alterando gradualmente con el desarrollo posterior de los clásicos signos de hipertiroidismo. La etiología del HSC puede incluir: hipertiroidismo parcial o insuficientemente tratado, bocio multinodular, Graves, hipertiroidismo asociado a yodo, adenoma autónomo solitario y tiroiditis (subaguda, silente o postparto). Se ha observado en estudios de largo término que el 1 a 3% de los pacientes con HSC desarrollan con el tiempo alguna de las enfermedades mencionadas. Los pacientes con HSC tienen un riesgo aumentado de anormalidades cardíacas y pérdida de hueso, lo cual constituye una fuerte evidencia para iniciar tratamiento que restaure los niveles de TSH a la normalidad. Para el diagnóstico si hallamos T3-T4 normales y TSH disminuido, se deben repetir estos dosajes cada mes por tres meses. Luego de esos tres meses de seguimiento si los niveles de TSH permanecen suprimidos se debe realizar centellografía tiroidea, ecografía tiroidea, anticuerpos para evaluar la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune, indicándose la punción aspiración con aguja fina si se detectan nódulos palpables o por la ecografía. Si después de tres meses los niveles de T3 y T4 persisten normales con: a) TSH de 0,1 uU/ml o mayores se debe realizar un seguimiento periódico sin tratamiento. b) TSH < 0.01 uU/ml y especialmente aquellos en los cuales los niveles son indetectables, se debe considerar tratamiento con: 1. Agentes antitiroideos, 2. Iodo 131, 3. Tiroidectomía . Discontinuar el tratamiento después de 6 a 12 meses de normalización de los niveles de TSH, con evaluación clínica periódica. Si los niveles de TSH vuelven a disminuir con niveles de T3-T4 normales entonces debe plantearse la realización de un tratamiento definitivo como la tiroidectomía. Dra. Viviana Navarro 11-JUN-2002

Jueves, 04 de Diciembre de 2003

MARCADORES TUMORALES: SU UTILIDAD

Qué son los Marcadores Tumorales? : Los marcadores tumorales son proteínas asociadas con enfermedades malignas . Pueden ser detectados en tumores sólidos, en células tumorales circulantes en sangre periférica , nódulos linfáticos , médula ósea y otros fluidos corporales como materia fecal , líquido ascítico y orina . Cuál es la utilidad de los Marcadores Tumorales?: pueden utilizarse para definir una entidad patológica particular , para su diagnóstico , estadificación , pronóstico y en algunos casos es utilizado como screening en la población . Los marcadores tunorales pueden ser : Proteínas tumorales específicas : marcador tumoral expresado solamente en células tumorales .Un oncogen es traslocado y fusionado a un promotor activo de otro gen , el resultado es una producción activa y constante de proteínas de fusión lo que lleva al desarrollo de una enfermedad maligna . El mejor ejemplo es el Cromosomo Filadelfia de la Leucemia Mieloide Crónica . Proteínas no específicas o marcadores relacionados con células malignas : antígenos oncofetales y otro tipo de marcadores son expresados en células durante el período embrionario y células cancerosas . Los más comunes son el Antígeno Carcinoembrionario y la Alfafetoproetína Proteínas celulares específicas sobreexpresadas en células malignas : algunas proteínas son expresadas normalmente por células diferenciadas pero son expresadas en alto índice en células tumorales , por lo cual el aumento de su concentración puede ser utilizado como marcador tumoral . El mejor ejemplo es el Antígeno Prostático Específico ( PSA ) . Los métodos que se utilizan para identificar las proteínas tumorales son : Inmunohistoquímica FISH ( Fluorescent in situ hybridisation) RT-PCR ( Reversed transcriptase and polymerase chain reaction) Cuáles son los marcadores tumorales y en qué patologías se utilizan? 1- Marcadores utilizados para Screening : El Antígeno Prostático Específico ( PSA ) es utilizado por algunos para screening de Cáncer de próstata , sin embargo no es una recomendación aceptada universalmente 2- Marcadores Utilizados para Diagnóstico : a- Cáncer de ovario : CA 125 ; b- Cáncer de testículo: Gonadotrofina Coriónica Humana y Alfafetoproteína; c- Cáncer de Tiroides : Tiroglobulina y Calcitonina ; d- Sarcoma de Ewing : t(11;22); e-Melanoma : Tirosinasa ; f- Linfoma : t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14). 3- Marcadores utilizados para Estadificación y Pronóstico : a- Ca de mama : Receptor de estrógenos , CA 15.3 , Her-2/neu ; b- Ca de colon : Antígeno Carcinoembrionario ( aunque no es universalmente aceptado para esta situación particular ) 4- Marcadores utilizados para Seguimiento : a- Ca de colon : Antígeno Carcinoembrionario ; b- Ca de mama : CA 15.3 ; c- Ca de próstata : Antígeno Prostático Específico ; d- Ca de ovario : CA 125 ; e- Ca de Tiroides : Tiroglobulina y Calcitonina ; f- Ca de testículo : Gonadotrofina Coriónica Humana y Alfafetoproteína ; g- Linfoma : t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14) 5- Marcadores que se encuentran aún en fase experimental : a- Ca de mama : CA 15.3, Ca 27.29 , b- Ca de ovario: Ca 19.9 ; c- Linfoma : t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14) Comentario : Es de gran relevancia para el médico conocer que los Marcadores Tumorales sirven para diagnóstico temprano , estadificación y seguimiento de enfermedades neoplásicas . Principalmente si consideramos que estas enfermedades son prevalentes en la población general y que la mayoría de las mismas aún son diagnosticadas cuando el proceso metastásico ya ha comenzado . Bibliografía 1- Lindblom A; Liljegren A. “Tumour markers in malignancies”. BMJ 2000 , 320: 424-427 [Texto completo] 2- Raj GV, Moreno JG, Gomelia L. “Utilization of polymerase chain reaction technology in the detection of solid tumors. “ Cancer 1998 ; 82 : 1419-42 [Resumen] 3- American Society of Clinical Oncology. 1997 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer . J Clin Oncol 1998; 16: 793-795 [Resumen]

Miércoles, 03 de Diciembre de 2003

Asma persistente

Mastocitos en la vía aérea como predictores de fallo del tratamiento.
Dres. Kraft M, Martin RJ, Lazarus SC, Fahy JV Desarrollo (National Jewish Medical and Research Center, Denver, USA) -
Objetivos del estudio:
Determinar si la persistencia de mastocitos tisulares en la vía aérea se asocia con la fallo del tratamiento, cuando los pacientes interrumpen los cortocoesteroides inhalatorios (ICS). Diseño:
Estudio a doble ciego, placebo controlado y randomizado.
Lugar
Multicéntrico, centros de derivación terciarios. Pacientes o participantes:
Un total de 45 sujetos con asma reclutados de 6 centros médicos en los estados Unidos.
Intervenciones
La Red de Investigación Clínica del Asma realizó un estudio de 28 semanas, randomizado, multicéntrico , a doble ciego y placebo controlado en 164 sujetos con asma persistente clínicamente estable. Un subgrupo de sujetos (n = 45) fueron sometidos a broncoscopía con biopsia endotraqueal y BAL al finalizar la sexta semana del período de run-in, durante el cual todos los sujetos recibieron 400 µg 2 veces al día de acetonida triamcinolona (TAA). Los mastocitos tisulares de la vía aérea, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y células T fueron cuantificados morfológicamente con determinación de la triptasa en el BAL. Al finalizar el período de run-in, los sujetos fueron randomizados para recibir salmeterol (42 µg 2 veces al día), placebo o continuar con laTAA durante 16 semanas seguido de una segunda broncoscopía.
Mediciones y resultados:
Las variables del resultado incluyeron mastociatos tisulares de la vía aérea, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y células T que fueron cuantificadas morfológicamente y por triptasa en el BAL. Un total de 35 sujetos completó la fase de tratamiento; 10 sujetos adicionales, que fueron randomizados para recibir salmeterol o placebo luego del run-in, tuvieron una falla del tratamiento.
Cuando se analizaron los resultados de la broncoscopía realizada al finalizar el período de run-in, antes de la randomización, el grupo con fallo del tratamiento mostró significativamente más mastocitos comparado con el grupo sin fallo del tratamiento a pesar de una terapia de 6 semanas con TAA (p = 0.04). La triptasa en el BAL también fue significativamente mayor en el grupo con fallo del tratamiento (p < 0.0001). En los sujetos que completaron el estudio, los mastocitos tisulares y la triptasa en el BAL no cambiaron significativamente dentro de ninguno de los grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento (p > 0.05). Conclusiones:
Las elevaciones persistentes en los mastocitos tisulares de la vía aérea y la triptasa en el BAL luego del tratamiento con TAA predice un fallo del tratamiento en pacientes para quienes se considera la interrupción de ICS. Chest. 2003 Jul;124(1):42-50

Sábado, 27 de Septiembre de 2003

Research shows it is better to continue therapy guided by HIV drug-resistance testing in patients with multidrug-resistant HIV.

Drug holidays may hasten disease progression in a subset of HIV-positive individuals, namely those whose treatment has been rendered significantly less effective by the development of resistance to multiple anti-HIV drugs. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) researchers found that study participants who underwent a four-month structured treatment interruption had more HIV-related complications and poorer immune response than did individuals who took antiretroviral drugs continuously throughout the study. “Interruption of treatment has become increasingly common among HIV-infected individuals,” NIAID Director Anthony S. Fauci, MD, said in a release. “This study helps to clarify the effects of treatment interruption in one group of patients and emphasizes how important it is for people to join clinical trials to help answer questions that will improve patient care.” Structured treatment interruption was defined in this study as discontinuing all anti-HIV drugs for a defined period to allow the repopulating virus to regain susceptibility to anti-HIV drugs. Previous studies of individuals infected with multidrug-resistant HIV (MDR-HIV) have shown that drug-sensitive variants of the virus re-emerge and become predominant after therapy is stopped. Drug holidays have also been used to give people time off from multiple medications that may be difficult to take and have toxic adverse events. “We had hoped that a structured treatment interruption would be beneficial for people experiencing treatment failure due to multidrug-resistant HIV,” said study chair Jody Lawrence, MD, of the department of medicine at the University of California, San Francisco. “However, our results indicate that this strategy does not work and should be avoided by this group of HIV-infected individuals. Continuing therapy guided by HIV drug resistance testing proved to be a better approach.” Conducted by Lawrence and colleagues through the NIAID’s Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA), the MDR-HIV study is the first randomized clinical endpoint study to examine the effectiveness of structured treatment interruption in people with few remaining treatment options. The study, published in The New England Journal of Medicine, enrolled 270 participants with multidrug-resistant HIV who had HIV levels of >5,000 copies/ml of plasma. About half of the participants were randomized to a four-month drug holiday before starting a new optimized anti-HIV treatment regimen. The other half, who acted as controls, immediately started a new optimized regimen. Physicians were given the results of two types of HIV drug-resistance tests to help them choose the optimized regimen. After an average follow-up of nearly 12 months, 22 of the 138 individuals in the treatment-interruption group had either died or experienced disease progression, defined by the occurrence of one or more AIDS-defining conditions. In contrast, only 12 of the 132 people in the control group had died or had a disease progression. Participants in the treatment-interruption group also had persistently fewer CD4+ T cells and showed no benefit in HIV viral load response or quality of life relative to the control group. Strengths and weakness “This trial was conducted because community and health care providers were interested in finding better treatment strategies for people with treatment failure and multidrug-resistant HIV,” said Sandra Lehrman, MD, director of the Therapeutics Research Program in NIAID’s Division of AIDS. “The strengths of the study are the number of volunteers who participated in the study, the length of follow-up and the fact that there was a randomized comparison with a control group. These features allowed the researchers to study the overall impact of structured treatment interruption, including the effects on AIDS-related illnesses, HIV viral load, CD4+ T-cell count and quality of life.” However, Fauci cautioned that the results are not universal. “It is important to remember,” he said, “that the failure of treatment interruption seen in this study pertains only to individuals who had drug-resistant HIV and detectable virus in their blood when they entered the study. For individuals who are being successfully treated with anti-HIV medications, other studies have shown that cycles of treatment interruptions for shorter periods may be of potential benefit to conserve medications and reduce drug-related toxicities.” For more information: * Lawrence J et al. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant human immunodeficiency virus. N Engl J Med. 2003;349(9):837-846.

Sábado, 16 de Agosto de 2003

Hypoglycemia as a Predictor of Mortality in Hospitalized Elderly Patients

Nadya Kagansky, MD; Shmuel Levy, MD; Ephraim Rimon, MD; Lutzy Cojocaru, PhD; Alla Fridman, MD; Zinaida Ozer, MD; Hilla Knobler, MD Arch Intern Med. 2003;163:1825-1829. Background Hypoglycemia during hospitalization occurs in patients with and without diabetes. The aims of this study were to determine the incidence, associated risk factors, and short- and long-term outcome of hypoglycemia among hospitalized elderly patients. Methods This is a case-control study conducted at geriatric and medicine departments. All patients 70 years or older with documented hypoglycemia hospitalized within 1 year (n = 281) were compared with a nonhypoglycemic group of 281 elderly, randomly selected patients from the same hospitalized population. Results Among 5404 patients 70 years or older, 281 (5.2%) had documented hypoglycemia. Compared with the nonhypoglycemic group, we found the following characteristics to be true in the hypoglycemic group: there were more women than men (58% vs 44%, P = .001); sepsis was 10 times more common (P<.001); malignancy was 2.8 times more common (P = .04); the mean serum albumin level was lower (2.8 g/dL vs 3.4 g/dL, P<.001); and the mean serum creatinine and alkaline phosphatase levels were higher (P<.001 for both). Diabetes was known in 42% of the hypoglycemic group and in 31% of the nonhypoglycemic group (P = .03); 70 patients in the hypoglycemic group were taking sulfonylureas or insulin. Multivariate logistic analysis showed that sepsis, albumin level, malignancy, sulfonyurea and insulin treatment, alkaline phosphatase level, female sex, and creatinine level were all independent predictors of developing hypoglycemia. In-hospital mortality and 3-month mortality were about twice as high in the hypoglycemic group (P<.001). Multivariate analysis of mortality found that sepsis, low albumin level, and malignancy were independent predictors, while hypoglycmia was not. Conclusions Hypoglycemia was common in elderly hospitalized patients and predicted increased in-hospital 3- and 6-month cumulative mortality. However, in a multivariate analysis, hypoglycemia was not an independent predictor for mortality, implying that it is only a marker. From the Department of Geriatric Medicine (Drs Kagansky, Levy, Rimon, Fridman, and Ozer), Metabolic Unit (Dr Knobler), Kaplan-Harzfeld Medical Center, Rehovot, affiliated with Hebrew University and Hadassah School of Medicine, Jerusalem; and Ashkelon Academic College, Ashkelon (Ms Cojocaru), Israel. The authors have no relevant financial interest in this article.

Lunes, 07 de Julio de 2003

Hypermagnesemia

Hypermagnesemia Last Updated: February 5, 2002. Author: Mahendra Agraharkar, MD, FACP, Medical Director, Acute Dialysis Unit and Chronic Home Dialysis Unit, Associate Professor, Department of Internal Medicine, Division of Nephrology, University of Texas Medical Branch at Galveston Coauthor(s): Mark Fahlen, MD, Staff Physician, Department of Internal Medicine, John Sealy Hospital, University of Texas Medical Branch at Galveston Mahendra Agraharkar, MD, FACP, is a member of the following medical societies: American College of Physicians, American Society of Nephrology, and National Kidney Foundation Editor(s): Anil Kumar Mandal, MD, Clinical Professor, Department of Internal Medicine, Division of Nephrology, University of Florida School of Medicine; Francisco Talavera, PharmD, PhD, Senior Pharmacy Editor, Pharmacy, eMedicine; George R Aronoff, MD, Director, Professor, Departments of Internal Medicine and Pharmacology, Section of Nephrology, Kidney Disease Program, University of Louisville School of Medicine; Rebecca J Schmidt, DO, FACP, Section Chief, Associate Professor, Department of Medicine, Section of Nephrology, West Virginia University School of Medicine and Medical Center; and Vecihi Batuman, MD, FACP, Chief of Renal-Hypertension, New Orleans VA Medical Center; Professor, Department of Internal Medicine, Section of Nephrology, Tulane University School of Medicine Hypermagnesemia is an uncommon clinical finding, and symptomatic hypermagnesemia is even less common. This disorder has a low incidence of occurrence because the kidney is able to eliminate excess magnesium by rapidly reducing its tubular reabsorption to almost negligible amounts. In healthy adults, plasma magnesium ranges from 1.7-2.3 mg/dL. Approximately 30% of total plasma magnesium is protein-bound and approximately 70% is filterable through artificial membranes (15% complexed, 55% free Mg2+ ions). With a glomerular filtration rate (GFR) of approximately 150 L/d and an ultrafiltrable magnesium concentration of 14 mg/L, the filtered magnesium load is approximately 2100 mg/d. Normally, only 3% of filtered magnesium appears in urine; thus, 97% is reabsorbed by the renal tubules. In contrast to sodium and calcium, only approximately 25-30% of filtered magnesium is reabsorbed in the proximal tubule. Approximately 60-65% of filtered magnesium is reabsorbed in the thick ascending loop of Henle and 5% is reabsorbed in the distal nephron. Relatively little is known about cellular magnesium transport mechanisms. The most common cause of hypermagnesemia is renal failure. Other causes include the following: Excessive intake Lithium therapy Hypothyroidism Addison disease Familial hypocalciuric hypercalcemia Milk alkali syndrome Depression Patients with end-stage renal disease often have mild hypermagnesemia, and the ingestion of magnesium-containing medications (eg, antacids, cathartics) can exacerbate the condition. In patients undergoing regular dialysis, the serum magnesium level directly relates to the dialysate-magnesium concentration. In patients with acute renal failure, hypermagnesemia usually presents during the oliguric phase; the serum magnesium level returns to normal during the diuretic phase. If a patient receives exogenous magnesium during the oliguric phase, severe hypermagnesemia can result, especially if the patient is acidotic People often take magnesium-containing medications (eg, antacids, laxatives, rectal enemas). Hypermagnesemia can develop after treatment of drug overdoses with magnesium-containing cathartics, and it also occurs in patients taking magnesium-containing medications for therapeutic purposes; however, most of these patients have normal renal function. If the patient does not ingest a large amount of magnesium but has a gastrointestinal disorder (eg, gastritis, colitis, gastric dilation), absorption may increase. In any case, monitoring serum magnesium levels in patients taking magnesium-containing medications is prudent. In the treatment of eclampsia, hypermagnesemia is induced deliberately and sometimes can be symptomatic. Occasionally, hypermagnesemia also can occur in the unborn infant. Maternal magnesium therapy can cause neurobehavioral disorders in the unborn child. Severe hypermagnesemia was described in patients who nearly drowned in the Dead Sea in Jordan, where magnesium levels average 400 mg/dL. Lithium therapy causes hypermagnesemia by supposedly decreasing urinary excretion, although the mechanism for this is not completely clear. Familial hypocalciuric hypercalcemia may cause modest elevations in serum magnesium. This autosomal dominant disorder is characterized by very low excretion of calcium and magnesium, and the increase in magnesium reabsorption appears to occur from an abnormal sensitivity of the loop of Henle to magnesium ions. Hypothyroidism, adrenal insufficiency, and milk alkali syndrome occasionally produce mild elevations of serum magnesium. Quick Find Author Information Introduction Renal Failure Other Causes Effects Of Hypermagnesemia Treatment Of Hypermagnesemia Acknowledgments Bibliography Click for related images. Continuing Education CME available for this topic. Click here to take this CME. Patient Education Click here for patient education. Symptoms of hypermagnesemia usually are not apparent unless the serum magnesium level is greater than 2 mmol/L. Concomitant hypocalcemia, hyperkalemia, or uremia exaggerate the symptoms of hypermagnesemia at any given level. Neuromuscular symptoms These are the most common presenting problems. Hypermagnesemia causes blockage of neuromuscular transmission by preventing presynaptic acetylcholine release and by competitively inhibiting calcium influx into the presynaptic nerve channels via the voltage-dependent calcium channel. One of the earliest symptoms of hypermagnesemia is deep-tendon reflex reduction. Facial paresthesias also may occur at moderate serum levels. Muscle weakness is a more severe manifestation, occurring at levels greater than 5 mmol/L. This manifestation can proceed to flaccid paralysis, then to depressed respiration, and, eventually, to apnea. Conduction system symptoms Hypermagnesemia depresses the conduction system of the heart and sympathetic ganglia. A moderate increase in serum magnesium can lead to a mild decrease in blood pressure, and a greater concentration may cause severe symptomatic hypotension. Magnesium also is cardiotoxic and, in high concentrations, can cause bradycardia. Occasionally, complete heart block and cardiac arrest may occur at levels greater than 7 mmol/L. Hypocalcemia Apparently, this occurs because the secretion of parathyroid hormone (PTH) decreases or because end-organ resistance to PTH occurs. Paralytic ileus develops from smooth-muscle paralysis, and mothers being treated with magnesium for preterm labor suppression are at risk. Hypermagnesemia may interfere with blood clotting through interference with platelet adhesiveness, thrombin generation time, and clotting time. Nonspecific symptoms Prevention of hypermagnesemia usually is possible. Anticipate hypermagnesemia in patients who are receiving magnesium treatment, especially in those with reduced renal function. Initially, withdraw magnesium therapy, which often is enough in patients with mild-to-moderate hypermagnesemia. In patients with symptomatic hypermagnesemia that is causing cardiac effects or respiratory distress, antagonize the effects by infusing calcium gluconate. Calcium antagonizes the toxic effect of magnesium, and these ions electrically oppose each other at their sites of action. This treatment usually leads to prompt symptomatic improvement. Drug Name Calcium gluconate (Kalcinate) - Calcium directly antagonizes neuromuscular and cardiovascular effects of magnesium. Use for patients with symptomatic hypermagnesemia that is causing cardiac effects or respiratory distress. Adult Dose Suggested dosing: 100-300 mg elemental calcium IV diluted in 150 mL D5W over 10 min; initial rate of infusion should be 0.3-2 mg of elemental calcium/kg/h Pediatric Dose Suggesting dosing: 2 mg/kg of elemental calcium or approximately 0.2 mg of 10% calcium gluconate/kg Contraindications Renal calculi, hypercalcemia, hypophosphatemia, renal or cardiac disease, digitalis toxicity Interactions May decrease effects of tetracyclines, atenolol, salicylates, iron salts, and fluoroquinolones; antagonizes effects of verapamil; high intake of dietary fiber may decrease calcium absorption and levels Pregnancy B- Usually safe but benefits must outweigh the risks Precautions Caution in digitalized patients, respiratory failure, acidosis, or severe hyperphosphatemia Drug Name Glucose and insulin - May help promote magnesium entry into cells. Glucose should be administered with insulin to prevent hypoglycemia. Monitor blood sugar levels frequently. Adult Dose Suggested dosing: 10 U IV and 50 mL D50W bolus or 500 mL D10W over 1 h Pediatric Dose Suggested dosing: 0.5-1 g/kg IV followed by 1 U of regular insulin per 3 g glucose Contraindications Documented hypersensitivity, hypoglycemia Interactions Medications that may decrease hypoglycemic effects of insulin include acetazolamide, AIDS antivirals, asparaginase, phenytoin, nicotine isoniazid, diltiazem, diuretics, corticosteroids, thiazide diuretics, thyroid estrogens, ethacrynic acid, calcitonin, oral contraceptives, diazoxide, dobutamine, phenothiazines, cyclophosphamide, dextrothyroxine, lithium carbonate, epinephrine, morphine sulfate, and niacin; medications that may increase hypoglycemic effects of insulin include calcium, ACE inhibitors, alcohol, tetracyclines, beta-blockers, lithium carbonate, anabolic steroids, pyridoxine, salicylates, MAOIs, mebendazole, sulfonamides, phenylbutazone, chloroquine, clofibrate, fenfluramine, guanethidine, octreotide, pentamidine, and sulfinpyrazone Pregnancy B- Usually safe but benefits must outweigh the risks Precautions Hyperthyroidism may increase renal clearance of insulin, and more insulin may be required to treat hyperkalemia; hypothyroidism may delay insulin turnover, requiring less insulin to treat hyperkalemia; monitor glucose carefully; dose adjustments of insulin may be necessary in patients diagnosed with renal and hepatic dysfunction Drug Name Furosemide (Lasix) - May promote excretion of magnesium. Increases excretion of water by interfering with chloride-binding cotransport system, which, in turn, inhibits sodium and chloride reabsorption in ascending loop of Henle and distal renal tubule. Adult Dose Suggested dosing: 20-80 mg/d PO/IV/IM; titrate up to 600 mg/d for severe edematous states Pediatric Dose Suggested PO dosing: 1-2 mg/kg/dose; not to exceed 6 mg/kg/dose; do not administer more often than q6h Suggested IV/IM dosing: 1 mg/kg slowly under close supervision; not to exceed 6 mg/kg Contraindications Documented hypersensitivity; hepatic coma, anuria, and state of severe electrolyte depletion Interactions Metformin decreases concentrations; interferes with hypoglycemic effect of antidiabetic agents and antagonizes muscle-relaxing effect of tubocurarine; auditory toxicity appears to be increased with coadministration of aminoglycosides; hearing loss of varying degrees may occur; anticoagulant activity of warfarin may be enhanced when taken concurrently; increased plasma lithium levels and toxicity are possible when taken concurrently Pregnancy C- Safety for use during pregnancy has not been established Precautions Perform frequent serum electrolyte, carbon dioxide, glucose, creatinine, uric acid, calcium, and BUN determinations during first few months of therapy and periodically thereafter

Martes, 01 de Julio de 2003

Highlights From the 90th Meeting of the American Association of Immunologists; May 6-10, 2003; Denver, Colorado

Immune deficiencies occur infrequently in the immune system, but when they do, they are generally associated with severe manifestations owing to the lack of protections from life-threatening infections. As most are linked to a genetic defect, they are present at birth. A timely and correct diagnosis is of critical importance since routine vaccinations of these infants with attenuated but viable vaccinal strains may have dire consequences, including poliomyelitis, polioencephalitis, giant cell pneumonia (measles vaccine), or fatal progressive vaccinia. Still, a majority of cases are diagnosed only around the sixth or seventh month of life, when infective complications may have already severely compromised the very young patients.[1] Boys are at a higher risk than girls, with a sex ratio of 3:1 owing to the relatively higher incidence within this group of X-linked syndromes. Conventional treatment is based on transplantation of HLA-identical bone marrow from siblings, HLA-haploidentical bone marrow from family members, or HLA-matched unrelated donors. Immune deficiencies are generally classified depending on the arm of the immune system that is impaired. Accordingly, there are T-cell immunodeficiencies, B-cell immunodeficiencies, combined immunodeficiencies in which both T and B compartments are compromised (eg, X-linked severe combined immunodeficiency [SCID-X]), and other cases involving defects in phagocytic cells (eg, leukocyte adhesion deficiency [LAD]) and/or natural killer (NK) cells (Table 1).[1,2] According to the molecular defect,[2,3] T-cell immunodeficiency syndromes can be divided into 4 main groups. A defective adenosine deaminase (ADA) enzyme, involved in purine phosphorylation, leads to apoptosis in precursor T cells by deoxynucleotides; a defective RAG1/2 gene, involved in T-cell receptor (TCR) and B-cell receptor (BCR) rearrangement, leads to generation of abnormal T and B cells; defects in the TCR-associated complex CD3, in the surface molecule CD45, and in ZAP70 all contribute to expansion of defective T-cell precursors. In addition, abnormalities in the gamma chain, in the IL-7 receptor alpha, and in JAK3 kinase all contribute to defective signaling of gamma-chain dependent cytokines that include interleukin (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21.[1] The outcome is a nonfunctional or only partially functional immune system that cannot rely on the generation, activation, and expansion of sufficient numbers of normal T, B, and/or NK cells (Table 2).

Domingo, 16 de Marzo de 2003

Actualización en Quimiocinas

Desarrollo (Archivos de Alergia e Inmunología Clínica) - El movimiento celular y la ubicación de las células del sistema inmune es una propiedad fundamental de este sistema porque le permite organizarse, generar y cumplir con sus funciones efectoras en forma eficiente. En los mamíferos, los más importantes facilitadores de la migración leucocitaria son una clase de citocinas quimiotácticas (quimiocinas) que se unen a una gran subfamilia de receptores acoplados a la proteína G (RQ). En vertebrados primitivos y Drosophila ya existía un sistema rudimentario de quimiocinas (Q) que probablemente funcionaba guiando el movimiento celular durante morfogénesis y la respuesta inmune innata. CXCL12 y su receptor CXCR4 son los candidatos de los primeros en aparecer en la filogenia porque están involucrados en muchas funciones fuera del sistema inmune. Durante la evolución de las especies, hubo un aumento en la complejidad de las interacciones celulares en el sistema inmune y la duplicación génica estableció un rico repertorio de Q y RQ (1). ¿Por qué es necesario saber qué son las Q? Esta brevísima síntesis intentará presentar a estas verdaderas protagonistas de la respuesta inmune y sus múltiples actividades con el objetivo de convencer al lector de que es imprescindible conocerlas y en la medida de lo posible también sería muy bueno "invertir" en ellas. Hace más de 16 años fue descubierto el primer miembro de esta gran familia (factor plaquetario 4), sin e m b a rgo las Q no fueron reconocidas como tales hasta la caracterización de la IL-8 en 1987. Las primeras Q fueron descubiertas debido a su asociación con respuestas inflamatorias, aunque recientemente el secuenciamiento del genoma ha agregado nuevos miembros (más de 50 Q), las cuales de acuerdo con la configuración de residuos cisteina cercanos a la porción amino terminal se clasifican en 4 subfamilias (C, CC, CXC, y CX3C) (2). Otra forma de clasificarlas las agrupa en dos subgrupos : o Quimiocinas inflamatorias o inducibles: expresadas en tejidos inflamados por células residentes e inflamatorias en respuesta a citocinas proinflamatorias o al contacto con agentes patogénicos (I-TAC, MIG, IP10, RANTES, Eotaxinas, MIPs, MCPs). Las mismas son vistas como señales "SOS" de las células de los vertebrados para atraer leucocitos a un área agredida. o Quimiocinas homeostáticas, constitutivas, o linfoides: producidas en discretos microambientes en tejidos linfoides o no (SDF-1, BCA-1, TECK, DC-CK1, CTACK, ELC). Son las responsables del tráfico leucocitario basal y de la arquitectura de los órganos linfáticos secundarios. o Quimiocinas tales como MDC, TARC, LARC y SLC con propiedades de los dos subgrupos anteriores (3). Las Q linfoides están reguladas por ligandos de la familia del TNFa ( LT-a b), mientras que las QQ inflamatorias son reguladas por citoquinas como IL-1, INFg o IL-4. En 1991 se clonó el primer RQ (IL-8) y ahora hay más de 20 identificados, los cuales tienen semejanzas con receptores de neuropéptidos, receptores del componente C5a y formyl péptido El principal blanco de estas moléculas son las células derivadas de la médula ósea, cumpliendo un rol central en la fisiología leucocitaria, tanto en el tráfico basal como inflamatorio. El control de la recirculación linfocitaria (la más compleja de todos los leucocitos) es la principal tarea de las Q (4), pero no la única, ya que existen hoy un número creciente de evidencias de funciones no relacionadas a la migración. Entre dichos efectos podemos mencionar: o transcripción de genes, o exocitosis de gránulos, o efectos mitogénicos, o apoptosis. Diferenciación y funciones efectoras de linfocitos Con respecto a esta función, la cual ha sido recientemente revisada por Cyster y col. (5), los sistemas CCL2- CCR2 y CCL3-CCR5 actúan en forma indirecta sobre las células presentadoras de antígenos o en forma directa sobre los linfocitos T que se están diferenciando. Muchas otras células también expresan RQ (endoteliales, músculo liso, estromales, neuronas y epiteliales) lo que implica que las Q también cumplirían otros tipos de actividades en diferentes tejidos distribuidos por el cuerpo . La migración linfocitaria a través de un gradiente de Q involucra una capacidad para detectar sutiles diferencias de concentraciones y establecer una polaridad celular. Esto es seguido por una locomoción celular direccional utilizando un reareglo del citoesqueleto e interacciones adhesivas con la matriz extracelular. Las Q permiten también la ubicación diferencial de leucocitos en diferentes tejidos, ya que su expresión en células endoteliales dispara la activación de integrinas y el arresto de los leucocitos que tienen los receptores correspondientes . Quimiocinas y linfopoiesis En esta área de investigación, hoy se reconoce que las Q tienen la función de guiar a las células precursoras a diferentes sitios microanatómicos de los órganos linfáticos primarios para permitirles un apropiado desarrollo en células maduras. SDF-1 y su receptor CXCR4 (una de las únicas relaciones monógamas entre Q y RQ) tienen un papel crucial en mielopoiesis, B linfopoiesis (localiza-ción y retención de progenitores en médula ósea) y desarrollo de otros órganos, ya que ratones mutantes para esta Q mueren perinatalmente. En contraste con esto, la producción y efectos de Q (MDC, TARC, SLC, SDF-1, TECK) en el desarrollo de timocitos es más redundante, ya que no grandes alteraciones se observan en ratones desprovistos de los correspondientes QR (6). Quimiocinas y órganos linfáticos secundarios Recientes evidencias indican que SLC y ELC -que se unen a CCR7- y BCA-1 -que se une a CXCR5- participan activamente en el reclutamiento y localización de células en nódulos linfáticos (NL), bazo y placas de Pey e r. La SLC producida por HEV es esencial para el reclutamiento de células CCR7+, mientras que ELC producida por células estromales y células dendríticas (CD) en las zonas T de los NL facilitan el contacto entre linfocitos y células presentadoras de antígenos. Los linfocitos T vírgenes y de memoria central utilizan CCR7 y L selectina para unirse a las HEV, lo que les permite circular entre la sangre y los tejidos linfáticos secundarios. Los linfocitos T de memoria efectores tienen baja expresión de L selectina y son CCR7- y de esta manera no entran en los NL, pero sí en los tejidos periféricos en busca de su agente inductor (7). Los monocitos y las células dendríticas inmaduras (CDi) expresan RQ inflamatorias (CCR1, CCR2, CCR5, CXCR2 Y CCR6), así como también RQ clásicas, formyl péptidos y C5a. Las CDi capturan y procesan el antígeno bajo la influencia de mediadores inflamatorios (TNFa, IL-1, LPS) u otras señales derivadas del sistema inmune innato. Luego de un proceso de diferenciación celular las CDi se transforman en células capaces de dar señales coestimulatorias a células T vírgenes, pasando a llamarse CD maduras (CDm) que comienzan a expresar CCR7 que les permite acumularse en los vasos linfáticos drenantes aferentes y en las áreas T de los nódulos linfáticos. Las CD también migran constitutivamente a través de los tejidos capturando autoantígenos para transportarlos a los nódulos linfáticos y se cree que dependiendo del número de CD movilizadas y su estado de activación podrían determinar la decisión entre generar tolerancia o activación (8). BCA-1 es producido por vasos sanguíneos en los folículos, mantos foliculares pero no en las áreas T y actúa reclutando linfocitos CXCR5+ (linfocitos B y T cooperadores foliculares) a dichos sitios. La expresión de CXCR5 en algunas células Tcooperadoras y B ilustra dos importantes principios de las Q: o Proveen el mecanismo para la colocalización de células para interactuar en respuestas inmunes efectivas. o Los RQ proveen un excelente marcador para subclases de linfocitos funcionales, ya que la migración de células del sistema inmune está íntimamente conectada con sus roles funcionales. Los sistemas SLC/CCR7 y BCA-1/CXCR5 son esenciales para la formación de zonas T y folículos, respectivamente, en órganos linfáticos secundarios ya que ratones deficientes en ellos presentan ausencia de estas importantes áreas celulares en dichos tejidos. Las respuestas de TH2 involucran interacciones de un selecto conjunto de citocinas, Q y subpoblaciones leucocitarias. Los linfocitos TH2 secretan IL-4, IL-5, IL- 9, IL-13 y tienen actividades biológicas como la estimulación de producción de Q por parte de células epiteliales y endoteliales (CCL11, CCL24, CCL26 o eotaxinas que unen CCR3 y CCL13 o MCP-4). Los linfocitos TH2, Eo, Basófilos y mastocitos expresan CCR3, CCR4 y CCR8. Por otro lado, los ligandos de los receptores CCR5 y CXCR3 (CXCL9, CXCL10), que se encuentran en linfocitos TH1, son producidos preferencialmente en reacciones de DTH (9). Quimiocinas y tejidos no linfoides El eficiente reclutamiento a sitios de inflamación requiere interacciones adhesivas entre linfocitos y células endoteliales inflamadas. Del lado de los endotelios p a r t i c i p a n : o selectinas E y P, o ligandos de integrinas, o CS-1 fibronectina, o distintos tipos de Q (Fractalkina, CXCL16, TARC, CTACK/MEC, TECK). Además existe la suposición de que los linfocitos T de memoria recirculan preferencialmente a través de los tejidos en donde se originaron. Los linfocitos que migran a piel expresan el antígeno CLA el cual se une a los vasos inflamados que son positivos para E-selectina. Dichos linfocitos también expresan CCR4 y CCR10, RQ que se unen específicamente a TARC y CTACK/MEC, las cuales son producidas por diferentes células dérmicas y epidérmicas. Por el contrario TECK y sus receptores (CCR9) están implicados en la migración de linfocitos de memoria a4b7 en el intestino delgado (6). Quimiocinas y enfermedades En algunas circunstancias la lesión producida por leucocitos (localizada o colateral) puede inducir una alta expresión de Q que resulta en un daño tisular más extenso. De esta manera en lugar de tener un efecto protectivo las Q causarían enfermedades. En numerosas condiciones patológicas humanas (autoinmunidad, rechazo de órganos, infecciones, alergia, neoplasia, ateroesclerosis) la expresión de Q ha sido documentada (10), lo cual no significa que sea responsable del proceso patológico, ya que en la única enfermedad humana en la que hay una evidencia directa de la asociación con el sistema de Q es en la infección con el HIV. Si bien en algunos casos (Pneumonia eosinofílica) un par de Q y RQ es el responsable del proceso patológico, en el resto de los casos patrones temporales y espaciales de expresión de Q y RQ están involucrados y resultan en una respuesta patofisiológica de múltiples componentes. Solo entendiendo "la partitura" que cada Q toca en esta "orquesta" nos permitirá determinar cuál, o cuáles son el mejor blanco terapéutico en esa enfermedad particular (11 ) . Anterior

Domingo, 16 de Marzo de 2003

Psicofármacos y formación de cataratas

Según informa "American Journal of Ophthalmology", investigadores de la University of Louisville (Estados Unidos) han experimentado con cachorros de perros pachones. Se les administró dosis de quetiapina cuatro veces mayores que las recomendadas para las personas. A pesar de que no se conoce relación causal entre quetiapina y opacidades del cristalino en personas, se ha realizado esta experiencia con la intención de obtener datos seguros. Precisamente, Zeneca Pharmaceuticals (elaborador de dicho antipsicótico) ha recomendado a los oftalmólogos que hagan seguimientos de tratamientos con este fármaco. Respecto a olanzapina, se ha documentado alguna formación de cataratas en personas tratadas con este fármaco. Pero no se ha podido establecer ninguna relación de causa. Una situación similar ocurre con ziprasidona. Los especialistas consideran que, dado el estado de la cuestión, los pacientes que siguen tratamientos a largo plazo con fenotiazina o quetiapina deberían llevar a cabo exámenes oculares periódicamente. Webs Relacionadas University of Louisville http://www.louisville.edu/ American Journal of Ophthalmology http://www.ajo.com/

Lunes, 27 de Enero de 2003

Vigorous CD4-cell response is key to clearing hepatitis C infection.

January 2003
SAN DIEGO — Recovery from hepatitis C virus (HCV) infection depends largely on vigorous CD4 T-cell responses, a researcher said here. CD4 T cells become activated after recognizing peptides on dendritic cells in lymph nodes, Hugo R. Rosen, MD, said at a symposium held during the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. These CD4 T cells then produce Th1 and Th2 cytokines. CD4 T cells also play a key role in the maturation of CD8 T cells and in helping B-cells mature and produce antibodies, although antibodies to HCV are “not truly neutralizing in the sense that they are in hepatitis B infection,” said Rosen, who is medical director of liver transplantation at Oregon Health & Science University in Portland and the Portland VA Medical Center.
Hepatitis C virus
Source: InterMune

The Th1-Th2 paradigm, while simplistic, is helpful in terms of thinking about the immune response in hepatitis C,” Rosen said. The Th1 response is characterized by CD4 T-cell production of interferon gamma and tumor necrosis factor alpha. This is important early on in terms of viral clearance. Th1 responses, however, may be responsible for increased liver injury. A number of research teams have shown a direct correlation between Th1 responses (as indicated by the level of Th1 cytokines in tissue) and histologic severity. Th2 responses, which are characterized by production of interleukin-4 and interleukin-10, are anti-inflammatory and also appear to be antifibrotic. Data suggest that administering interleukin-10 to patients with chronic hepatitis C, results in marked improvement in inflammation and fibrosis scores. Long-term, however, interleukin-10 enhances viral replication. It appears that ribavirin actually may decrease the Th2 response, and this could explain how the drug enhances the response with interferon, he said.
A German study found that patients who recover from infection experience immediate recrudescence and recurrence of infection if they lose the CD4 T-cell response. “So the CD4 response that’s associated with recovery is multispecific, and needs to be sustained,” said Rosen, who is an associate professor of medicine, medical microbiology, and immunology
Responders vs. nonresponders A study conducted in the United Kingdom also underscored the importance of CD4 T-cell responses. The study looked at a cohort of HCV-positive patients who had received anti-HCV treatment for one year. Rosen said that six months after stopping therapy, 60% of patients who were responders (ie, had cleared the virus) had CD4 T-cell responses (responders), compared with less than 10% of the entire cohort. Nonresponders did not have induction of Th1 responses that were sustained after stopping therapy.
Epidemiology
The natural history of hepatitis C is highly variable, probably reflecting differences in host-virus interactions, Rosen said. Only 15% to 30% of patients with HCV infection spontaneously clear infection with the virus, he said. The remaining patients go on to suffer chronic infection, which is characterized by chronic viremia, persistent antibodies, and classic fluctuating patterns of liver function tests over time. Cirrhosis will develop in up to 20% of chronically infected patients. Risk factors for cirrhosis include alcohol consumption, increased age at infection, longer duration of infection and male gender. The time from acute infection to the development of end-stage liver disease is about 20 to 25 years. HCV infection is the leading indication for liver transplantation throughout the world, said Rosen, and graft failure from HCV reinfection occurs in 20% to 30% of liver transplant patients, he said.
Some HCV-positive patients will have normal liver function tests and account for 43% of those with chronic viremia, Rosen said. These patients appear to have a much lower rate of cirrhosis than other patients with chronic HCV infection.
Rosen and colleagues tested a hypothesis that CD4 T-cell response can predict the outcome of liver transplantation. They looked at two groups of transplant recipients, those who experienced minimal recurrence of HCV infection after receiving their graft and those who experienced severe recurrence. All patients had responses to control antigens (cytomegalovirus [CMV], tetanus toxoid, and PHA). Whereas 40% of transplant patients with minimal recurrence responded to at least one of the HCV antigens (core, E2, NS3, NS4, and NS5), none of the patients with severe recurrence did so. “It appears that the CD4 response is protective even after transplantation,” Rosen said. A study by David L. Thomas, MD, and colleagues at Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, found that among HIV-negative patients, persistent HCV viremia was 12 times less likely to develop in previously infected injection drug users (IDUs) – patients who were antibody positive and RNA negative – than in previously uninfected IDUs. Previously uninfected patients had a median HCV RNA load two logs greater than in patients who were previously infected. “It appears that once you clear the infection, you’re more likely to be protected after rechallenge,” said Rosen, adding that the study provides new insight into the pathogenesis of hepatitis C.
CD8 T cells
CD8 cells also have an important role in the pathogenesis of HCV infection. Data suggest that there is a subset of HCV-positive patients who have CD8 T-cell responses, “that really are not producing much in the way of antiviral cytokines, and this may lead to persistence,” Rosen said.
Rosen cited a recently published study in the Journal of Immunology that quantified for the first time CD8 T-cell frequencies in patients chronically infected with HCV and patients who recovered from HCV infection. The study also examined CD8 T-cell function. The researchers used four HLA-A2 tetramers specific for two core and two NS3 epitopes. In general, chronically infected patients had a higher frequency of HCV-specific, tetramer+ T cells than recovered patients. When the researchers stimulated these cells with peptide, they actually found impaired cytokine function and impaired cytotoxicity in terms of CD8 T-cell function in the chronically infected patients compared with the recovered patients. “So it appears that patients who recover, although they have a lower frequency of CD8 T cells, their CD8 T cells work,” Rosen stated. Rosen also discussed the role of cytotoxic T lymphocytes (CTLs). CTLs are polyclonal and multispecific, but their role is unclear. In some models of infection, CTLs are protective. In human beings, the presence of CTLs correlates with recovery from CMV infection and influenza. Studies show that adoptive transfer of CMV-specific CTLs into CMV seronegative bone transplant recipients prevents subsequent CMV infection following transplantation. However, CTLs cannot effectively eliminate the virus and CTLs have been shown to induce fulminant liver disease in the HIV transgenic mouse model. David Nelson, MD, of the University of Florida in Gainesville, demonstrated that HCV-specific CTL activity and liver infiltrating lymphocytes were present in patients who responded to interferon, but absent in nonresponders.Rosen HR, Miner C, Sasaki AW, et al. Frequencies of HCV-specific effector CD4+ T cells by flow cytometry: correlation with clinical disease stages. Hepatology 2002;35:190-198.
Rosen HR, Hinrichs DJ, Gretch DR, et al. Association of multispecific CD4(+) response to hepatitis C and severity of recurrence after liver transplantation. Gastroenterology 1999;117:926-932.
Wedemeyer H, He XS, Nascimbeni M, et al. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection. J Immunol 2002;169:3447-3458.

Jueves, 19 de Diciembre de 2002

Utilidad de la arteriografía con inyección intraarterial selectiva de calcio en el diagnóstico del insulinoma

Rafael Palomaresa Luis Zurerab M Ángeles Gálvezc Santiago Toféc Miguel Canisd Pedro Benitoe aServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. bServicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España. cServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. dServicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España. eServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Fundamento: Las técnicas clásicas para el diagnóstico del insulinoma localizan menos del 40% de éstos. Presentamos nuestra experiencia con arteriografías con inyección intraarterial de calcio (AIIC). Método: Estudio retrospectivo de las AIIC y otras técnicas en pacientes con hiperinsulinismo endógeno. Resultados: En 9 de 11 casos se localizó el tumor o condicionó la resección quirúrgica. Dos de 11 casos que eran hipoglucemias facticias, resultaron negativas. Otras técnicas sólo localizaron el tumor en 4 pacientes. Conclusiones: La AIIC es la técnica de elección para localización preoperatoria del insulinoma y ayuda al diagnóstico de otras causas de hipoglucemia. Palabras clave: Insulinoma. Diagnóstico. Localización. Páncreas. Angiografía. Med Clin %28Barc%29 2002; 119: 568 - 570

Martes, 03 de Diciembre de 2002

Embolía Pulmonar

El diagnóstico y tratamiento de la embolía pulmonar requiere de una aproximación interdisciplinaria, que combine tanto especialidades médicas, quirúrgicas y radiológicas. A pesar de los importantes avances la mortalidad y recurrencia permanecen aún altas.
El tromboembolismo de origen venoso es el más frecuente, pero existen otras causas que incluyen aire, médula ósea, líquido amniótico, tumores, etc. La embolía pulmonar aparece en un amplio rango de expresión clínica; desde incidentales, sin importancia clínica, hasta la muerte súbita. El lecho vascular pulmonar retiene mecánicamente las partículas sólidas que en condiciones fisiológicas penetran al sistema venoso. Cuando éstas son de mayor tamaño y/o muy abundantes se produce una oclusión vascular patológica llamada embolía.
Etiología
El 90% de las embolías pulmonares se originan de trombos en las venas profundas de las extremidades inferiores. Las venas distales a las poplíteas generan, por su menor diámetro, trombos de pequeño tamaño que revisten menos peligro. Sin embargo, las trombosis distales silentes pueden extenderse a las venas del muslo y dar origen a embolías clínicamente significativas. Ocasionalmente los trombos pueden provenir de las venas uterinas, prostáticas, renales, de extremidades superiores o de las cavidades derechas del corazón. La trombosis venosa es favorecida por 3 factores que fueron descritos por Virchow en el siglo pasado: Ectasia venosa producida, por ejemplo, por insuficiencia cardíaca, insuficiencia venosa, inmovilización de extremidades, reposo en cama, obesidad embarazo, etc. Daño de la capa íntima de los vasos por traumatismos, quemaduras, cirugía local, infecciones. Aumento de la coagulabilidad, en el puerperio, cirugía mayor, cáncer, uso de anticonceptivos, síndromes de hipercoagulabilidad (déficit de proteínas C y S, de antitrombina III, resistencia a la proteína C activada, síndromes antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia). Respecto de ciertos factores que determinan hipercoagulabilidad (trombofilia) se sabe que estos pueden ser hereditarios o adquiridos. Los defectos hereditarios más importantes son las deficiencias de antitrombina III, proteína C y proteína S, la presencia de factor V von Leyden, mutaciones del gen de la protrombina, la hiperhomocisteínemia de causa hereditaria, defectos del plasminógeno y las disfibrinoginemias. Condiciones adquiridas que predisponen a la trombosis son síndromes antifosfolípidos (con presencia de antifosfolípidos y/o anticoagulantes lúpicos), cáncer, quimioterapia del cáncer, embarazo y post parto, uso de anticonceptivos orales, cirugía mayor, trauma e inmovilidad prolongada. Otras situaciones constitutivas de riesgo adquirido de trombosis son las superficies protésicas valvulares o arteriales, el síndrome nefrótico, la hiperviscocidad, las insuficiencias cardíacas, hepáticas, renal, los síndromes mieloproliferativos y la hemoglobinuria paroxística nocturna. Las pruebas diagnósticas para el diagnóstico de trombofilia son de alto costo por lo que deben conocerse bien sus indicaciones. Idealmente se recomienda efectuar su estudio en un tiempo alejado del cuadro de trombosis y en ausencia de tratamientos anticoagulantes. A pesar que existe la predisposición genética, ésta puede explicar un quinto de los casos de embolía pulmonar y por lo tanto la identificación de otros factores de riesgo es crítica. El hábito de fumar y la presión arterial alta se identifican como factores de riesgo asociados a embolía pulmonar. Sin embargo, no hay asociación observada entre embolía pulmonar y altos niveles de colesterol o diabetes. El riesgo de embolía pulmonar en mujeres usuarias de contraceptivos orales es aproximadamente tres veces más alto que las que no los utilizan. Las neoplasias pueden generar trombina o sintetizar varios factores procoagulantes. Ocasionalmente cánceres no sospechados se identifican en pacientes con trombosis venosa recientemente diagnosticada. La cirugía predispone los pacientes a embolía pulmonar, hasta un mes post operatorio. Ciertos estudios han demostrado que el 25% de las embolías pulmonares ocurren entre el día 15 y 30 post operatorio y el 15% fue detectado más allá de 30 días del post operatorio. Lo anterior determina variadas categorías de riesgo que actúan sinérgicamente en aumentar la incidencia de embolía. La tasa de mortalidad para embolía pulmonar continúa siendo alta. En el registro internacional cooperativo de embolía pulmonar en 2.454 pacientes la mortalidad a 3 meses fue de 17,5%. De todos los pacientes que fallecerán por embolía, 2/3 sobreviven menos de 30 minutos y cerca del 90% sólo algunas horas. Este grupo de enfermos generalmente no alcanza a recibir tratamiento alguno, salvo que el diagnóstico sea muy precoz, por lo que la profilaxis de la TVP es fundamental para disminuir la mortalidad. Otro estudio más reciente demostró que la incapacidad de alcanzar una anticoagulación efectiva dentro de las primeras 24 horas aumenta en 15 veces el riesgo de recurrencia de la embolía y con ello la posibilidad de muerte. En el pulmón, los émbolos pueden ocluir parcial o totalmente las arterias en las que se impactan. El tamaño del vaso ocluído, el estado previo del pulmón y el sistema cardiovascular son elementos muy importantes en el perfil de gravedad del cuadro. En algunos casos los émbolos se pueden alejar de los vasos periféricos finos sin observarse manifestaciones clínicas inmediatas. Sin embargo, pueden llevar por recurrencia a una hipertensión pulmonar crónica. La velocidad de reabsorción espontánea de los émbolos sin tratamiento no ha sido estudiada en el hombre; bajo tratamiento con heparina una tercera parte de los defectos de perfusión ha desaparecido a los 5 días, la mitad a los 14 y las 3/4 partes a los 3 meses. Ocasionalmente los trombos pueden organizarse dando origen también a hipertensión pulmonar crónica. Los efectos fisiopatológicos de la embolía pulmonar son básicamente de 2 tipos: respiratorios y hemodinámicos.
Efecto Respiratorio
Las principales consecuencias respiratorias son: aumento del espacio muerto alveolar, broncocontricción, taquipnea e hipoxemia. Más tardíamente puede haber pérdida del surfactante pulmonar e infarto pulmonar. La consecuencia inmediata a la oclusión arterial es el aumento del espacio muerto, ya que continúan ventilándose alveolos sin perfusión. Si la oclusión no es completa habrá perfusión insuficiente para el grado de ventilación, creándose un área en que las relaciones VQ son elevadas. Ninguna de las dos alteraciones causa hipoxemia. Recientemente se ha demostrado que la hipocarbia resultante induce una contracción de los ductus alveolares con disminución del tamaño del área hipoperfundida. Además las plaquetas del trombo liberan mediadores que pueden producir broncocontricción localizada, lo que podría interpretarse como una tentativa compensatoria, ya que reduciría la ventilación del territorio no perfundido. Otra alteración constante es la taquipnea, con un leve aumento del volumen corriente probablemente debido a una estimulación de receptores J del territorio alterado, produciendo hiperventilación que causa leve o moderada caida de la PCO2. Es corriente, pero no constante, la existencia de hipoxemia que se atribuye a varios mecanismos: Exceso de perfusión de los territorios alveolares no afectados, por derivación de la sangre desde las áreas ocluídas. Este mecanismo determina la aparición de zonas con relaciones VQ bajas y cobra mayor importancia si el pulmón no afectado posee daño previo Reducción del débito cardíaco debido a insuficiencia cardíaca derecha. Esto aumenta la extracción periférica de oxígeno, disminuye el contenido de oxígeno en la sangre que retorna al pulmón y magnifica el efecto en las zonas con relaciones VQ bajas Cortocircuito intra o extra pulmonar que frecuentemente observado y es debido a edema, colapso alveolar o apertura del framen oval por aumento de la presión de aurícula derecha con cortocircuito anatómico de derecha a izquierda. Este último fenómeno solo se produce con gran hipertensión pulmonar. En los casos de embolías pequeñas o moderadas, en lecho vascular previamente normal, este fenómeno no alcanza a ser significativo o pueden ser totalmente compensados por hiperventilación. Por lo tanto una Pa O2 normal no descarta una embolía pulmonar. En cambio la diferencia alveolo-arterial suele ser más sensible ya que la hiperventilación compensatoria incluso la acentúa. La producción de surfactante por los neumocitos puede disminuir, conduciendo a diferentes grados de atelectasias del territorio comprometido, determinando signos radiográficos de disminución de volumen, evidentes a las 24 horas de isquemia. Al contrario de otros territorios vasculares, como el coronario o el cerebral, el infarto pulmonar es una consecuencia muy infrecuente de la obstrucción vascular. Esto se debe a que el pulmón recibe 3 fuentes de oxígeno: las de las vías aéreas, las de la arteria pulmonar y la circulación bronquial.
Efectos Hemodinámicos
Respecto de los efectos hemodinámicos, la reducción mecánica leve o moderada del lecho vascular no modifica significativamente la resistencia del circuito pulmonar, pero cuando excede un 50% se produce un brusco incremento de la resistencia y de la presión. Al factor mecánico del émbolo se suma el efecto vasoconstrictor de las aminas liberadas por las plaquetas del trombo (serotonina). Si la obstrucción supera en cambio el 60-75% de la circulación pulmonar, se desencadena un corazón pulmonar agudo con disminución brusca del débito cardíaco. En este caso la presión del circuito pulmonar deja de reflejar la magnitud del evento embólico debido a que la caída del débito cardíaco se acompaña simultáneamente de una reducción de la presión de arteria pulmonar. El aumento de la post carga del ventrículo derecho incrementa sus requerimientos de oxígeno que se hace críticamente dependiente de la perfusión coronaria. Por lo tanto, si se reduce el débito sistémico puede producirse isquemia ventricular derecha, mayor caída del débito y arritmias. Cabe destacar que en los pacientes que son sometidos a ecocardiografía el hallazgo de hipokinesia del ventrículo derecho se asocia con el doble de mortalidad a los 14 días y con 1,5 veces más mortalidad a los 3 meses que los pacientes sin hipokinesia. Un estudio con 1.001 pacientes con embolía pulmonar y disfunción ventricular derecha demostró que la mortalidad aumentaba en la medida que la falla ventricular derecha empeoraba.
Podemos resumir, por tanto, que la resultante del aumento del espacio muerto y la redistribución del flujo, lo cual crea áreas de disminución de la relación VQ, determina las alteraciones de intercambio gaseoso y la estimulación de receptores irritantes determina hiperventilación alveolar. La broncocontricción por su parte aumenta la resistencia de la vía aérea y el edema pulmonar disminuye la compliance pulmonar. En la medida que la post carga ventricular derecha aumenta también lo hace la tensión de la pared ventricular derecha, la cual determina dilatación, disfunción e isquemia del ventrículo derecho.
Manifestaciones clínicas
La detección certera de la embolía pulmonar permanece aún difícil y el diagnóstico diferencial es muy extenso y comprende desde procesos infecciosos, asma, infarto agudo al miocardio, edemas pulmonares, ansiedad, disección aórtica, neumotórax, etc. La embolía pulmonar puede acompañar, pero también semejarse, a otras enfermedades cardiopulmonares, por lo tanto el sobrediagnóstico es tan frecuente como el subdiagnóstico. La estrategia óptima es una integración en la aproximación diagnóstica que incluye: Historia metódica, examen físico apropiado y test selectivos apropiados. Respecto de la historia se deben buscar detalles, historia familiar de trombosis venosa, factores coexistentes, factores de riesgo ambientales e influencia hormonal. La disnea es el síntoma más frecuente de la embolía pulmonar y la taquipnea es el signo más frecuente. La presencia de cianosis, generalmente nos indica una embolía pulmonar masiva. El hallazgo de dolor pleurítico, tos o hemoptisis generalmente sugieren una embolía pulmonar cercana a la pleura.
En el examen físico, los hallazgos de disfunción ventricular derecha incluyen: ingurgitación de las venas del cuello con onda V y un componente pulmonar acentuado del segundo ruido cardíaco, soplo sistólico en el borde esternal izquierdo bajo que aumenta la intensidad durante la inspiración. Estos síntomas pueden estar oscurecidos por obesidad o por alteraciones torácicas que aumentan el diámetro anteroposterior. Generalmente los síntomas visibles son de baja sensibilidad y poca especificidad, por lo tanto debe existir una alta sospecha clínica. La disnea súbita y el shock poseen una elevada especificidad, pero su baja sensibilidad le resta valor predictivo. En los casos en que el TEP se presenta como disnea de causa desconocida, los pacientes generalmente presentan un cuadro de disnea súbita, taquipnea y taquicardia; el electrocardiograma y la radiografía son frecuentemente normales. Frente a esta situación debe plantearse una embolía de magnitud submasiva a masiva, especialmente si se acompaña de hipoxemia (o sospechar presencia de una enfermedad cardiopulmonar de base). Frente a la presencia de hemoptisis y/o dolor pleurítico debe pensarse en embolías submasivas, especialmente si existen al menos 3 de las 4 manifestaciones siguientes: dolor pleurítico, disnea, hemoptisis e infiltrado radiográfico. Puede haber también fiebre, flotes pleurales y leucocitosis obligando al diagnóstico diferencial con neumonía.
El shock es la manifestación característica de la embolía masiva, los pacientes presentan generalmente algún grado de compromiso de conciencia, sensación de angustia, disnea marcada, dolor torácico opresivo que incluso hace sospechar infarto agudo al miocardio, acentuación del segundo ruido y signos de shock.
Laboratorio
La radiografía de tórax tiene como principal objetivo descartar otras enfermedades que pueden dar una sintomatología similar. La embolía suele no producir imágenes radiográficas y cuando las produce son inespecíficas. Anormalidades pueden incluir oligohemia focal y engrosamiento de la arteria pulmonar. Las anormalidades de los gases arteriales, particularmente en ausencia de alteraciones radiográficas, constituyen todavía elementos válidos en la sospecha diagnóstica. La presencia de hipoxemia es útil para valorar la gravedad del proceso debiéndose tener presente que cuando esta es inferior a 60 mm Hg, en ausencia de enfermedad pulmonar previa, sugieren embolía pulmonar masiva. El electrocardiograma es frecuentemente normal y ocasionalmente puede mostrar signos de sobrecarga derecha con inversión de la sonda T en la pared interior, especialmente en las derivaciones de V1 a V4. Esto es probablemente por un cambio recíproco que refleja isquemia infero posterior debido a compresión de la arteria coronaria derecha por el ventrículo derecho, como resultado de la sobrecarga de presiones. La aparición de un bloqueo de rama derecha reciente o fibrilación auricular es infrecuente. La presencia de factores de riesgo para la trombosis venosa o condiciones coexistentes, el hallazgo de disnea inexplicada, disconfort torácico o síncope indican una moderada o alta sospecha de embolía pulmonar. Sin embargo, si la sospecha es baja el ensayo de Elisa del dímero D y la ultrasonografía venosa pueden ser útiles. Dado que el dímero D carece de especificidad y los niveles de dímero D están elevados en pacientes por ejemplo con infarto agudo al miocardio, neumonía, falla cardíaca o cáncer y también en aquellos que han sido sometidos a cirugía, éste examen es útil para pacientes que se presentan a urgencias o cuando el médico ha excluído otras enfermedades sistémicas. El dímero D es un producto de degradación de la fibrina que se eleva en la embolía pulmonar. Estudios han demostrado que valores de dímero D menores de 500 ng/ml, a través del método de Elisa, tienen un valor predictivo negativo cercano al 100%; cuando se complementa este examen con eco doppler de extremidades inferiores, la posibilidad de un evento tromboembólico es extremadamente baja. Sería razonable entonces considerar baja la probabilidad clínica de embolía pulmonar cuando los valores de dímero D son bajos.
Cintigrama pulmonar
La realización del cintigrama pulmonar de ventilación/perfusión, con perfusión normal o con alta probabilidad, es un examen que da una razonable exactitud para descartar esta enfermedad o para iniciar medidas terapéuticas. Desafortunadamente estos resultados se obtienen sólo en 1/4 de los casos, de tal manera que la mayoría de los pacientes quedan sin diagnóstico preciso luego de este examen. En este grupo se ha propuesto realizar una ecografía doppler color de las venas de extremidades inferiores en busca de fuente embólica. Si el resultado es positivo, se inicia tratamiento, en cambio si el resultado es negativo se indica una angiografía pulmonar o puede repetirse el estudio doppler color de extremidades inferiores en los días siguientes. El rendimiento de la ecotomografía doppler color de las extremidades inferiores, en pacientes con embolía pulmonar demostrada angiográficamente, varía entre un 5 a un 29% por lo que en la mayoría de los casos no se demuestra TVP con este método.
Angiografía
La angiografía pulmonar sigue siendo el estándar de referencia para el diagnóstico de embolía pulmonar. A pesar de la baja mortalidad y morbilidad relacionada a este procedimiento, es una herramienta de diagnóstico en general poco utilizada. Es por esto que una alternativa importante es la introducción de la tomografía computada helicoidal o angio TAC pulmonar como examen no invasivo, capaz de evaluar directamente el árbol vascular pulmonar, con excelente rendimiento diagnóstico que permite entregar en forma rápida y segura información fundamental para el proceso de toma de decisiones (fig. 1). Este examen permite evaluar los vasos sanguíneos durante la fase de opacificación máxima quedando registrada la arteria pulmonar, sus ramas principales, las ramas lobulares y segmentarias. La angio TAC es altamente sensible, específicamente en la detección de trombos hasta el nivel secundario, presentando una sensibilidad y especificidad de aproximadamente 90%, con un valor predictivo positivo que alcanza prácticamente el 100%. Además, da la posibilidad de explorar otros órganos intratorácicos como el pulmón, pleura, corazón o mediastino que pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial. Como limitación importante es el aprendizaje de esta técnica. Hay que conocer que entre un 5 y un 10% los angio TAC resultan no diagnósticos o de rendimiento limitado, siendo la limitación más importante la detección de trombos subsegmentarios aislados. Su sensibilidad baja hasta un 63% cuando se consideran estos vasos. Sin embargo la gravitación de esta limitante es controvertida demostrándose una incidencia de 5,6% de embolía de ramas segmentarias o periféricas. Siendo aparentemente baja la frecuencia de este tipo de embolías, cobran gran importancia en los pacientes con baja reserva cardiopulmonar en los cuales pueden ser motivo de descompensación. La angio TAC, por lo tanto, tendría gran importancia en aquellos pacientes con sospecha clínica de embolía pulmonar con una hemodinamia estable y con radiografía de tórax anormal, reservándose la cintigrafía pulmonar para aquellos pacientes en que la radiografía de tórax inicial es normal, especialmente en los que vienen de la comunidad y poseen reserva cardiopulmonar normal.
La angiografía pulmonar es el examen de primera elección en el paciente hospitalizado con hemodinamia comprometida o con claros factores de riesgo o alta sospecha clínica de embolía pulmonar. Este procedimiento además poseee un rol terapéutico muy importante en los casos de embolía pulmonar masiva, que aunque represente el 3 a 4% del total de embolía pulmonar, tiene una mortalidad que bordea el 60 a 70%.
En el TEP masivo el súbito aumento de la resistencia pulmonar es determinado por la obstrucción al flujo producida por el émbolo. Convencionalmente se considera que el émbolo debe obstruir sobre el 50% para ser rotulado de TEP masivo. Este grupo de pacientes en general no está en condiciones de ser sometido a los tradicionales métodos de evaluación diagnóstica utilizadas para el tromboembolismo pulmonar. Se hace engorroso el cintigrama de ventilación-perfusión y por lo tanto cobra alta importancia la angiografía pulmonar. En la actualidad la realización de este examen involucra una mortalidad de 0,5% y morbilidad de 1%. Respecto de la ecocardiografía cabe destacar que alrededor del 40% de los pacientes que son sometidos a ecocardiografía tienen anormalidades al ventrículo derecho. El ecocardiograma transtorácico es particularmente útil en pacientes críticamente enfermos en que se sospecha embolía pulmonar. Puede identificar sobrecarga de presión de ventrículo derecho, como también infarto al miocardio, disección de la aorta o derrame pericárdico, los cuales pueden similar embolía pulmonar. La combinación de test no invasivos puede ser muy útil. Por ejemplo, la presencia de un dímero D normal y un examen ultrasónico de las extremidades inferiores puede casi excluir la embolía pulmonar, mientras que un ecocardiograma que muestre hipokinesia ventricular derecha combinada con hallazgos positivos de la ultrasonografía de las extremidades inferiores es virtualmente patognomónico de embolía pulmonar.
Tratamiento
La heparina constituye la piedra fundamental del manejo. Esta acelera la acción de la antitrombina III y por lo tanto previene la formación de trombos adicionales, permitiendo la fibrinolisis endógena para así disolver parte del coágulo. La terapia inicial con anticoagulantes orales y no con heparinas puede intensificar la hipercoagulabilidad e incrementar la frecuencia de tromboembolismo venoso recurrente. En ausencia de contraindicaciones, como hemorragia gastrointestinal activa, los pacientes con una moderada o alta sospecha de embolía pulmonar deben recibir anticoagulación intensiva con heparina durante el proceso diagnóstico. La recomendación es de heparina no fraccionada 5.000 uds. a 10.000 uds. seguidas de una infusión contínua inicialmente a dosis de 18 u/kg/h, pero no excediendo a 1.600 u/h. Esto determina generalmente un tiempo TTPK terapéutico entre 60 a 80 segundos. La heparina sin anticoagulación oral es usada a través del embarazo para el manejo de la embolía pulmonar. La heparina también es usada en períodos más prolongados en algunos pacientes con trombosis venosa asociada a cáncer metastásico dado que la anticoagulación oral generalmente falla en la prevención de trombosis recurrente. La administración de heparinas de bajo peso molecular se han mostrado tan seguras y efectivas como la heparina no fraccionada en tratamiento de pacientes con embolía pulmonar y hemodinámicamente estables. Los cumarínicos pueden ser iniciados en forma segura una vez que el tiempo de tromboplastina parcial activada se ha prolongado. Se recomienda una infusión intravenosa de heparina por lo menos 5 días antes de iniciar la terapia con cumarínicos orales. En general el INR debe ser alrededor de 3 después del alta hospitalaria y el riesgo de complicaciones de sangramiento y eventos tromboembólicos pueden ser minimizados teniendo un control centralizado del monitoreo clínico de la anticoagulación.
El tratamiento óptimo de anticoagulación después de embolía pulmonar permanece aún desconocido. Un tratamiento de 6 meses previene más recurrencias que un período de 6 semanas entre los pacientes con un primer episodio de embolía pulmonar. Un tratamiento de por vida debe considerarse en pacientes con embolía pulmonar recurrente si el riesgo de sangramiento mayor es bajo. Como alternativa de tratamiento en los pacientes con embolía pulmonar masiva está la trombolisis que puede ser salvadora en pacientes con embolía pulmonar masiva, shock cardiogénico o inestabilidad hemodinámica dando en general una ventana de 14 días para determinar una efectividad en la administración de esta terapia. Controversia persiste respecto del uso de terapias trombolíticas en pacientes con presión arterial estable y función ventricular derecha normal documentada por ecocardiografía. Análisis multivariado sugieren que aquellos pacientes que fueron inicialmente tratados con trombolisis más anticoagulación tuvieron mejor evolución que aquellos que fueron inicialmente tratados sólo con anticoagulación. Sin embargo, el potencial beneficio debe ser balanceado entre el riesgo de hemorragia mayor, lo cual aumenta especialmente con la edad y el índice de masa corporal. Si la intervención agresiva con trombolisis está contraindicada o no fue exitosa, podría considerarse la embolectomía a través de catéteres transvenosos o embolectomía quirúrgica abierta. La fragmentación percutánea de un trombo y su dispersión con el uso de catéteres o con balones de angioplastía es un método, en general, fácil de implementar para un radiólogo entrenado. La embolectomía pulmonar con uso de catéteres especiales también es factible de realizar pudiendo reducir la obstrucción, pero esta técnica aún no está bien desarrollada. El efecto hemodinámico que produce la fragmentación es la dispersión de los fragmentos hacia ramas más periféricas. Debe considerarse además que existe un potencial sinergismo de esta terapia de fragmentación con la terapia trombolítica. Este método es altamente útil en pacientes con contraindicación de terapia trombolítica. Los filtros que se instalan en la vena cava inferior, generalmente bajo las venas renales, son capaces de detener las embolías pulmonares generadas de las venas profundas de la pelvis o de las extremidades inferiores. Se plantea la posibilidad de instalar un filtro cuando existe una contraindicación formal de anticoagulación, en pacientes que han presentado complicaciones secundarias a anticoagulación, por fracaso de tratamiento anticoagulante (vale decir, repetición de embolización durante un período de tratamiento anticoagulante efectivo) y más controvertido, pero posible de realizar, en pacientes que tienen una reserva cardiopulmonar insuficiente, bajo el principio de que la repetición de cuadros de embolía pulmonar determinaría altas probabilidades de fallecimiento. El proceso de inserción del filtro es generalmente mínimamente invasivo, de bajo riesgo y determina buenos resultados en el largo plazo.
Lecturas recomendadas
Goldhaber SE. Pulmonary Embolism. N Engl J Med 1998; 339: 93-104. The PIOPED investigators. Value of the Ventilation/Perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Propective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990; 263: 2753-9. Goodman LR, Lipchik RJ. Diagnosis of Acute Pulmonary Embolism: Time for a new approach. Radiolory 1996; 199: 25-7. Griffin JH, Motulsky A, Hirsh J. Diagnosis and treatment of hypercoagulable states. Hematology 1996. Educational Program, Am Soc Hematol, 1996: 106-111. Stein PD, Terrin ML, Hales CA et al. Clinical, laboratory, roentgenographyc and electrocardiographics findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: 598-603. Manier G, Cataign Y. Gas exchange abnormalities in pulmonary vascular and cardiac diseases. Thorax 1994; 49: 1169-1174. Hirsh J, Hoak J Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A statement for healthcare proffesionals. Circulation 1996; 93: 2212-2245. Boletín Escuela de Medicina 1998; 27; 150-205.

Martes, 05 de Noviembre de 2002

Acinetobacter

Background: Acinetobacter baumannii is a pleomorphic aerobic gram-negative bacillus (similar in appearance to Haemophilus influenzae on Gram stain) commonly isolated from the hospital environment and hospitalized patients. A baumannii is a water organism and preferentially colonizes aquatic environments. This organism is often cultured from hospitalized patients’ sputum or respiratory secretions, wounds, and urine. Acinetobacter also colonizes irrigating solutions and intravenous solutions. Acinetobacter is an organism of low virulence, but it is capable of causing infection. Most Acinetobacter isolates recovered from hospitalized patients, particularly those recovered from respiratory secretions and urine, represent colonization rather than infection. Acinetobacter infections are uncommon, but, when they occur, they usually involve organ systems with a high fluid content (eg, respiratory tract, peritoneal fluid, urinary tract), manifesting as nosocomial pneumonia, infections associated with continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD), or catheter-associated bacteruria. The presence of the organism in respiratory secretions in intubated patients nearly always represents colonization. Acinetobacter pneumonias occur as outbreaks and are usually associated with colonized respiratory support equipment or fluids. A baumannii is a multiresistant aerobic gram-negative bacillus sensitive to relatively few antibiotics. Multidrug-resistant Acinetobacter is not a new or emerging phenomenon, but A baumannii has always been an organism inherently resistant to multiple antibiotics.
Pathophysiology: In the uncommon situations in which Acinetobacter causes actual infection, the pathological changes that occur depend on the organ system involved. The pathological changes, as observed in patients with pneumonia, are indistinguishable from those caused by other noncavitating aerobic gram-negative bacilli that cause nosocomial pneumonias. Similarly, Acinetobacter urinary tract infections are clinically indistinguishable from catheter-associated bacteremias caused by other aerobic gram-negative bacilli.
Frequency:
Internationally: Acinetobacter is a common colonizer of patients in the intensive care setting. Acinetobacter colonization is particularly common in patients who are intubated and in those who have multiple intravenous lines or monitoring devices, surgical drains, or indwelling urinary catheters. Acinetobacter infections are rare and occur almost exclusively in hospitalized patients.
Mortality/Morbidity:
Although Acinetobacter primarily is a colonizer in the hospital environment, occasionally it causes infection. Mortality and morbidity resulting from A baumannii infection relate to the underlying cardiopulmonary immune status of the host rather than the inherent virulence of the organism.
Patients who are very ill with multisystem disease have increased mortality and morbidity rates resulting from their underlying illness rather than the superimposed infection with Acinetobacter.
Race: No racial predilection is known. Sex: No sex predilection is known.
Age: No age predilection exists.
Other Problems to be Considered:
The main differential diagnostic problem with Acinetobacter is to differentiate colonization from infection. No particular features in a patient’s history suggest Acinetobacter colonization. Patients with Acinetobacter pneumonias occurring in the context of an outbreak in the intensive care unit (ICU) generally have a history of preceding contact with respiratory support monitors or equipment. Patients with Acinetobacter colonization often have a history of prolonged hospitalization, ICU exposure, or previous antimicrobial therapy (with antibiotics that have little or no activity against Acinetobacter).
Physical:
Because colonization is the rule and infection is the exception, physical findings are not present in colonized patients.
Patients with actual infection with Acinetobacter have signs and symptoms related to the organ system involved, ie, wound infection, episodic outbreaks of nosocomial pneumonia, CAPD-associated peritonitis, or catheter-associated bacteruria.
The following is summarized from an article by Go and Cunha (1999): Acinetobacter commonly colonizes skin, oropharynx secretions, respiratory secretions, and urine.
Acinetobacter uncommonly colonizes the gastrointestinal tract and is associated with nosocomial pneumonias (which usually occur as outbreaks), bacteremias, and wound infections. Acinetobacter infection is rarely associated with meningitis, endocarditis (native infective endocarditis and prosthetic valve endocarditis), peritonitis, urinary tract infections, community-acquired pneumonia, and cholangitis.
Causes:
Antimicrobial therapy using agents with little or no activity against Acinetobacter predisposes to Acinetobacter colonization. Residency in an ICU, particularly in the presence of other patients who are colonized with Acinetobacter, predisposes patients to colonization by this organism.
Other Problems to be Considered:
The main differential diagnostic problem with Acinetobacter is to differentiate colonization from infection. In the presence of nosocomial pneumonias, CAPD-associated peritonitis, meningitis, wound infection, or catheter-associated bacteruria, the differential diagnosis includes other aerobic gram-negative bacilli that colonize or infect these fluids, ie, Enterobacter species, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Flavobacterium meningosepticum, and Serratia marcescens. Because Acinetobacter predominantly is a colonizing organism, the burden of proof is on the clinician to demonstrate its pathogenic role in a given situation.
Lab Studies:
A complete blood cell (CBC) count is nonspecific, and leukocytosis, even with a left shift, cannot be used to differentiate infection from noninfection or bacterial infection from nonbacterial infection. The CBC count cannot be used to differentiate infection from colonization. Culture of the appropriate body fluid that is properly transported, plated, and incubated grows A baumannii. Recovery of the organism from a nonsterile body site (eg, endotracheal secretions, urine in patient with Foley catheter) does not indicate anything other than its presence and does not imply a pathogenic role. If the presence of Acinetobacter is suspected, it may be readily cultured from cerebrospinal fluid (CSF), blood, respiratory secretions, peritoneal fluid, wound exudate, or urine. In outbreaks, Acinetobacter may be easily cultured from monitoring devices or biological fluids as part of an epidemiological investigation. A lumbar puncture is necessary if shunt-associated meningitis is suspected. Histologic Findings: Histological changes caused by Acinetobacter infection are indistinguishable from those caused by all aerobic gram-negative bacilli, except those associated with vessel invasion and cavitation, eg, Klebsiella pneumoniae and P aeruginosa.
A baumannii is naturally multidrug resistant. Relatively few antibiotics are active against this organism. While colonization should not be treated, infection should. The following usual Acinetobacter antibiotic susceptibilities are summarized by Go and Cunha (1999): Medications to which Acinetobacter is highly sensitive include the following:
Meropenem
Imipenem (associated with the rapid development of resistance)
Polymyxin B
Piperacillin/tazobactam
Most third-generation cephalosporins
Amikacin
Cefepime
Ciprofloxacin (associated with the rapid development of resistance)
Levofloxacin
Medications to which Acinetobacter is moderately sensitive include the following:
Ceftazidime
Tobramycin
The following medications have little and/or no activity against Acinetobacter
Penicillins
Most antipseudomonal penicillins
First- and second-generation cephalosporins
Gentamicin
Aztreonam The antibiotics that usually are effective against A baumannii infections include imipenem, meropenem, cefepime, polymyxin B, and piperacillin and tazobactam. Other antibiotics occasionally are useful (eg, trimethoprim-sulfamethoxazole [TMP-SMX], fluoroquinolones). In general, first-, second-, and third-generation cephalosporins, tetracyclines, macrolides, and penicillins have little or no anti-Acinetobacter activity, and their use may predispose to Acinetobacter colonization. Drug Category: Antibiotics -- Empiric antimicrobial therapy must be comprehensive and should cover all likely pathogens in the context of the clinical setting.

Martes, 15 de Octubre de 2002

Toxocariasis y asma

Toxocaracasis
Este parásito que puede crecer hasta los 10 centímetros y ser tan grueso como la mina de un lápiz, permanece en estado latente en el cuerpo de la perra y, una vez gestante, invade a los cachorros antes de su nacimiento. Los cachorros no desparasitados alrededor de las 2 semanas excretan huevos microscópicos de Toxocara en un número equivalente de 10.000 por cada gramo de heces. Estos huevos pueden sobrevivir hasta 3 años en el suelo, lo que eleva las posibilidades de infectar a los seres humanos que permanezcan en contacto con el piso y con el perro (1). La toxocariasis humana es una zoonosis parasitaria causada principalmente por Toxocara canis, un nematodo de caninos, de la subclase Secernentea, del orden Ascaridida y de la familia Ascarididae, que infecta accidentalmente al hombre (2,3). El hombre se infecta por la ingesta accidental de huevos que contienen en su interior la larva en fase II. Luegom de la ingesta, la larva se libera de sus envolturas en el intestino delgado proximal, y penetra en la mucosa. Posteriormente llegan al hígado por vía portal, continúan luego por el sistema venoso, acceden a los pulmones y, desde allí, por la circulación sistémica colonizan otros órganos, incluidos cerebro, corazón y tejido muscular (4,5). El síndrome se caracteriza por fiebre, leucocitosis, eosinofilia persistente, hipergammaglobulinemia y hepatomegalia. Los síndromes clásicos asociados a toxocariasis humana son el síndrome de larva migrans viceral y el síndrome de larva migrans ocular (6). Existen otros menos reconocidos como la toxocariasis encubierta, asmatiforme, neurológica y subclínica (7). Estos últimos cuadros clínicos fueron descriptos a partir del desarrollo de la técnica de enzimoinmunoensayo (ELISA) para detección de antiantígenos excretores/secretores de la larva en fase II (8,9).
Epidemiología
La exposición humana a la toxocariasis resulta de la elevada prevalencia de esta parasitosis en perros y del gran número de animales que comparten el ambiente con los seres humanos. Los huevos de Toxocara eliminados por el perro no son infectantes, y requieren de un período de incubación en el medio ambiente bajo determinadas condiciones para llegar a serlo. Overgaauw demostró que los huevos excretados requieren al menos de 2 semanas de maduración con una temperatura de 15 a 35ºC para llegar a la fase II larval (10). Estos huevos son resistentes por su estructura, cáscara gruesa e impermeable, por lo que pueden perdurar viables por períodos prolongados. En EEUU se ha demostrado que entre el 10 y el 32% de las muestras de tierra recogidas en parques y áreas de recreación están contaminadas con huevos de Toxocara. La población infantil manifiesta alguna historia de pica y la geofagia es el tipo de pica que confiere el mayor riesgo, ya que se asocia claramente con la posibilidad de adquirir el síndrome de larva migrans viceral. En la década pasada, la Cátedra de Microbiología y Parasitología de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNLP publicó un trabajo donde concluye que el 8% de las muestras de materia fecal canina recolectadas en plazas y parques de la ciudad de La Plata están contaminadas con huevos de T. canis, y para el mismo lugar la prevalencia de T. canis en materia fecal canina es de 28,2% (en perros de hasta 6 meses) y 2,9% para perros de más ,de 5 años (11). La toxocariasis canina es cosmopolita y prevalente en regiones templadas y tropicales del mundo. No se conoce la real incidencia de toxocariasis humana ya que esta enfermedad no se notifica en el ámbito epidemiológico y es difícil su diagnóstico. El serodiagnóstico de esta zoonosis se basa fundamentalmente en la detección de IgG antitoxocara (12). Más tarde, se han utilizado técnicas serológicas para detectar otros anticuerpos del tipo IgM e IgE (13,14). Por encuestas serológicas efectuadas con la técnica de ELISA realizadas en EEUU se determinó que la prevalencia es del 2,8% pero las tasas variaron de acuerdo con la edad, la raza y el nivel socioeconómico. Algunos estudios han aportado evidencias contradictorias respecto del papel de T. canis en el síndrome de asma bronquial. Desowitz y col. informan una seroprevalencia del 28% en 80 niños asmáticos en Hawai con respecto a 6,4% en 96 no-asmáticos (15). Taylor y col. compararon la proporción de personas serológicamente positivas para toxocariasis con y sin síndrome asmatiforme y no encontraron diferencias significativas entre estos grupos de pacientes (16). Buijs y col. Hallaron una seroprevalencia del 8% sobre 1.379 niños alemanes, y de ellos el 7% padecía de asma bronquial (17). Otro trabajo experimental demostró la relación de elevados niveles de IgE antitoxocara en plasma y la liberación in vitro de histamina por granulocitos basófilos (18), fenómeno que podría estar relacionado con la inflamación bronquial. En el año 1996, nuestro grupo llevó a cabo un es-tudio sobre frecuencia de detección de anticuerpos antitoxocara en pacientes concurrentes al Servicio de Alergia del HIGA "Prof. R. Rossi" de nuestra ciudad, hallándose un 27% de seropositivos, de los cuales el 74% presentaron asma (19). Dos años más tarde, nos propusimos investigar la posible asociación entre asma bronquial y toxocariasis evaluando la presencia de anticuerpos de tipo IgG e IgE antitoxocara en suero y un test cutáneo de hipersensibilidad tipo I al antígeno excretor/secretor de T. canis. Luego de analizar los resultados verificamos que el 26,3% de los pacientes asmáticos incluidos en el estudio presentaron positividad en los marcadores serológicos IgG e IgE, así como también prueba cutánea positiva al Ag. secretor/excretor de T. canis (20).
Respuesta inmune
La presencia de las larvas en el organismo del huésped constituye un estímulo antigénico que desencadena una respuesta inmune por parte del individuo afectado. Esta respuesta es humoral, con aumento de inmunoglobulinas específicas e inespecíficas que incluye IgG, IgM e IgE, y celular con formación de granulomas en torno a las larvas. Un estudio demuestra que son más frecuentes las manifestaciones alérgicas en los niños con serología a Toxocaracanis positiva que negativa (17). Las larvas de T. canis manifiestan un mecanismo de evasión de la respuesta localizándose en sitios inmunológicamente privilegiados, no provocando la respuesta esperable. Tal es el caso de larvas observables en cerebros de ratón. La acción patógena de T. canis en el pulmón que origina asma bronquial no solo puede explicarse por el efecto de la migración larvaria con la consecuente necrosis y posterior reacción inflamatoria; sino también debida al depósito del material excretor/secretor en los tejidos del huésped. Esto último, genera una reacción inmunológica que induce patología inflamatoria sin la presencia de larvas en el pulmón (21). Esta inflamación bronquial coincide con incremento de la resistencia pulmonar, descenso de la compliance y edema perivascular y peribronquial (22).
Cuadro clínico
La gravedad del cuadro clínico depende del número de larvas que invadan los tejidos, del tejido invadido, de la duración de la infección y otros factores relacionados con el hospedador y su estado inmune. Las infestaciones ligeras acostumbran ser asintomáticas. El síndrome de larva migrans viceral afecta generalmente a niños menores de 6 años con hábitos de geofagia que suelen presentar pérdida de peso, astenia, anorexia, tos, fiebre, sibilancias y otros síntomas generales. El hígado es el órgano más afecto y la hepatomegalia una de las alteraciones más frecuentes, que suele ir asociada a esplenomegalia, aunque puede quedar alterado cualquier órgano (23). También se puede observar manifestaciones de alergia cutánea (24). El síndrome de larva migrans viceral en adultos, es de más difícil diagnóstico ya que por lo general cursa asintomático. Las complicaciones pulmonares, debidas a la migración larvaria por el parénquima pulmonar, suelen causar además de asma bronquial, bronquitis aguda o neumonía. La radiografía de tórax puede mostrar un infiltrado pulmonar inflamatorio inespecífico que suele ser transitorio (25). También se pueden hallar lesiones cutáneas de tipo erupciones pruriginosas más frecuentemente en tronco y extremidades inferiores, debidas a fenómenos de hipersensibilidad. Respecto de los datos de laboratorio, además de la hipergammaglobulinemia y la IgE aumentada, puede existir leucocitosis acompañada de eosinofilia y concentraciones elevadas de isohemaglutininas anti-A y anti-B que son debidas a la presencia en la superficie de las larvas y en sus productos metabólicos de epítopes, que reaccionan en forma cruzada con los antígenos de los grupos sanguíneos A y B (16). Estudios realizados determinaron que una ingesta redu-cida de huevos de T. canis se asocia con una mayor probabilidadde larva migrans ocular, y una mayor ingesta, con larva migrans viceral. La explicación de estas diferencias se fundamenta en la hipótesis de que una baja dosis de larvas presente una masa antigénica insuficiente para estimular una marcada elevación en los niveles de anticuerpos y eo-sinófilos, por lo que entran al sistema circulatorio y migran en los tejidos del huésped provocando una mínima respuesta, hasta que una larva penetra en el ojo dando una lesión ocular. En contraste, una alta dosis provoca un marcado incremento en los niveles de anticuerpos y eosinófilos, por lo que las larvas son atrapadas en hígado o pulmón por una respuesta inflamatoria mediada por el sistema inmune, dando como resultado la enfermedad hepática o pulmonar (26).
Diagnóstico
El diagnóstico presenta una serie de dificultades entre las que se encuentran la falta de formas de diseminación parasitaria que permitan el diagnóstico morfológico, la inespecificidad de la sintomatología clínica y el número de reacciones cruzadas entre T. canis y otros nematodes (27). El diagnóstico presuntivo de larva migrans viceral puede basarse en signos clínicos, resultados de laboratorio, hábitos de geofagia y exposición a cachorros caninos. La confirmación del diagnóstico deberá realizarse con la búsqueda de anticuerpos específicos en el suero a través de pruebas serológicas. Las pruebas que utilizan antígenos larvales o sus productos metabólicos han resultado ser más sensibles y dichos antígenos han sido adaptados a las pruebas de ELISA (28). La especificidad de la técnica de ELISA se ha mejorado con la absorción de anticuerpos susceptibles de causar reacciones cruzadas con antígenos de otros ascáridos, en el suero de prueba (29). En pacientes con diagnóstico clínico de larva migrans viceral, la sensibilidad de la técnica de ELISA es del 78% y su especificidad del 92% con un título diagnóstico de 1/32 (30).
Tratamiento
El tratamiento de elección es tiabendazol que muestra extraordinaria potencia y gran selectividad frente a varios helmintos. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la enzima fumarato-reductasa, que es específica de las mitocondrias de algunos helmintos. Se absorbe muy bien y con rapidez en el tracto digestivo (90%) con una tmáx de 1 hora. Es metabolizado casi en su totalidad por hidroxilación y ulterior conjugación con glucuronato y sulfato, siendo excretados los metabolitos por orina en 24 horas. Para el caso de larva migrans viceral la dosis utilizada es de 25 mg/kg 2 veces al día (máximo 3 g/día) durante 2 a 5 días. Los efectos adversos más comunes son anorexia, náuseas, vómitos, mareo, somnolencia, fiebre, rash urticariano y prurito (31). También se utiliza con éxito la dietilcarbamazina, a razón de 6 mg/kg en 3 tomas diarias durante 7 a 10 días, y como fármacos alternativos el mebendazol, 100-200 mg cada 12 horas durante 5 días (32), o albendazol, 400 mg cada 12 horas durante 3 a 5 días. La muerte larval tras la administración de un tratamiento específico puede conducir, debido a la lisis masiva de larvas, a un empeoramiento del cuadro clínico. La asociación con corticoesteroides es de uso habitual para reducir la inflamación.
Arch Alergia Inmunol Clin 2001; 32(Supl 2 P2):S102-S105

Jueves, 26 de Septiembre de 2002

Assessment of diastolic function by cardiovascular magnetic resonance

Background The assessment of diastolic heart function has been hampered by multiple difficulties. Cardiovascular magnetic resonance (CMR) is a new, noninvasive technique to study cardiac function. Methods The literature on CMR for the analysis of diastolic function and its clinical applications is extensively reviewed. Results Analysis of ventricular filling velocity and volume flow, volumetric assessment of ventricular chamber volume, analysis of 3-dimensional myocardial strains, and assessment of myocardial energy content are numerous validated applications of CMR. With the advent of real-time imaging and automated analysis of myocardial strains, CMR tagging is a promising method to assess regional diastolic function. Today, many CMR techniques are leaving the experimental or developmental stage rapidly and becoming clinically available for the evaluation of diastolic function in heart disease. Conclusions CMR is emerging as a highly accurate and reproducible noninvasive 3-dimensional technique for the assessment of diastolic function. (Am Heart J 2002;144:198-205.)
There are 4.6 million people in the United States with heart failure today, and 550,000 new cases are being reported annually.1 One third of these patients suffer from diastolic heart failure. However, in contrast to systolic heart failure, the diagnosis of diastolic heart failure or heart failure with a normal or mildly reduced left ventricular ejection fraction has been challenging because the simultaneous presence of elevated heart pressures resulting from increased resistance to ventricular filling has to be demonstrated.1,2 Routine use of cardiac catheterization for demonstrating elevated filling pressures is not feasible.3 Noninvasive techniques have been developed to assess diastolic function, but their practice has been restricted by dependence on loading conditions, heart rate, and systolic function.1,4 Cardiovascular magnetic resonance (CMR) is emerging as an alternative, noninvasive technique having the unique potential of 3-dimensional function analysis with great accuracy and reproducibility.5 Recent advances in rapid CMR technology are making real-time imaging possible at approaching echocardiographic frame rates. Together with the increasing availability of CMR machines, CMR can be a powerful and comprehensive tool for the analysis of cardiac function. The purpose of this article is to review the potential role of CMR in the evaluation of diastolic cardiac function.
Functional CMR
A number of CMR techniques are currently available: gradient echo (GRE) for evaluation of functional dimensions, phase contrast to measure flow, and myocardial tagging to assess regional dynamics. Each has its own characteristics and specific advantages for assessing diastolic function. The greatest challenges in the acquisition of CMR movies or cine display have been cardiac motion from breathing and flow artifacts from myocardial and blood motion.6 GRE uses repetitive radiofrequency pulses gated to the electrocardiogram (ECG), which permits imaging at multiple phases of the cardiac cycle so that a cine display can be generated. By using the GRE sequence with very short echocardiographic times (approximately 2 ms) repeated at brief intervals (repetition time [TR] of approximately 10 ms) and a reduced flip angle (30-40 degrees), and by acquiring multiple lines of image resolution per heart beat for each phase, cine images can be generated during a breath-hold .
These techniques are known as segmented -space imaging. Breath-hold imaging is the approach used most widely for avoiding respiratory-related displacement of the heart. A temporal resolution of 15 milliseconds can be achieved. New sequences yielding real-time acquisition eliminate the need for breath-holding and facilitate the capture of beat-to-beat variation.6 Real-time dynamic imaging, or CMR “fluoroscopy,” has developed into a robust method, yielding a temporal resolution of up to 40 frames per second.7 Phase-contrast CMR allows velocity encoding of moving structures and blood in any chosen direction. The basic principle of this technique is the “spin phase shift,” or the shift that magnetic spins of intravascular protons acquire when flowing along a magnetic field gradient relative to stationary spins. Subtraction of the magnetic resonance reference and the velocity-encoded images allows calculation of velocities of the myocardium and blood flow at specified sites in the heart. Summation of flow at a given area throughout the cardiac cycle will yield flow during one heart beat. The technique is accurate and has a wide dynamic range, allowing encoding of velocities from several millimeters per second to at least 10 meters per second at high temporal resolution over the complete cardiac cycle7,8. Pressure gradients can be calculated with the modified Bernoulli equation.
Analogous to flow velocities, phase-contrast CMR allows measurement of tissue velocities. Myocardial motion can be derived by integrating the myocardial velocities enabling calculation of any local strain. In each myocardial voxel, myocardial strain rate can be quantified.10 With CMR, there is a unique opportunity to label (“tag”) the myocardium by selective saturation prepulses in specific myocardial regions in planes perpendicular to the imaging plane. In CMR tissue tagging, the tags appear as black lines (absence of signal from these protons) in radial grid or in a rectangular pattern superimposed on the image. These tag lines persist for several hundreds of milliseconds. By spatial mapping of the distortion of the grid throughout the cardiac cycle, the technique allows accurate noninvasive analysis of any diastolic strain and 3-dimensional motion (rotation, radial displacement, and translation) of the heart. Images can be obtained every 20 milliseconds, yielding a high temporal resolution.11 Finally, 31P-MR spectroscopy has the ability to analyze 31P-MR spectra and measure the ratio of myocardial phosphocreatine and adenosine triphosphate levels (PCr/ATP) reflecting the energy status of tissue of the human heart in vivo12 Parameters for the assessment of diastolic function The CMR techniques mentioned above have been applied for the evaluation of both global and regional diastolic function: peak filling rate and time-to-peak filling rate, flow mapping of mitral valve, pulmonary vein and tricuspid valve, global and regional rotation, translation and radial motion, and endocardial versus epicardial motion. In addition, 31P-MR spectroscopy measures the myocardial energy content necessary for the active energy-dependent process of myocardial relaxation Time-volume curves generating from GRE images provide accurate assessment of global diastolic function. Without the need for geometrical assumptions, GRE imaging yields highly reproducible measurements of ventricular volumes throughout the cardiac cycle. From the contours describing the endocardial and epicardial border of the myocardium, ventricular volumes can be measured from which area-versus-time curves of both ventricles can be calculated.13 From the maximal change of centimeters2 per second during the rapid filling phase, peak filling rate (PFR) can be determined. Time-to-PFR is the time between end systole and the time point at which PFR occurs14,15 PFR can be expressed relative to the end-diastolic volume (PFR/EDV) and to stroke volume (PFR/SV). Peak velocities and volume flow of early (E) and late or atrial filling waves (A) through both mitral and tricuspid valves16-18 and of pulmonary vein components systolic (X), diastolic (Y), and atrial reversal (Z)17 have been measured accurately by use of CMR velocity encoding, showing close agreement with Doppler data. A good correlation between velocity-based indexes and volumetric data has been demonstrated.19 Additionally, this technique is not restricted by poor acoustic windows20 and allows reproducible alignment with jets of any orientation, avoiding echocardiographer-dependent difficulties in obtaining correct flow velocity profiles.
Patterns of ventricular filling and flow only indirectly reflect diastolic myocardial function as compared with patterns of myocardial wall motion. During diastole, the left ventricle rotates (untwisting), translates, and extends radially. Segmental contribution to this complex motion is different: untwisting is opposite in basal (counter-clockwise rotation when viewed from the apex) compared with apical segments (clockwise rotation), and radial displacement is highest in the endocardial layer compared with the epicardial layer.22 CMR tagging has the unique ability to quantify this complex myocardial deformation or strain globally, but also regionally, at different time points during the cardiac cycle. Echocardiographic images do not allow this 3-dimensional reconstruction and quantification because of the absence of reference points within the myocardium, through-plane motion, and poor epicardial visualization. Some investigators have calculated strains on the endocardial and epicardial surfaces22 and strains originating from rotation of the apex relative to its base.
Hypertrophic cardiomyopathy
Hypertrophic cardiomyopathy is the prototype for diastolic heart failure.28 Nonuniform myocardial hypertrophy and fibrosis contribute to regional diastolic dysfunction.29 Impaired relaxation is clear from prolongation of time-to-peak rapid filling or time-to-peak wall thickness thinning rate measured from GRE images. In addition, regional heterogeneity in diastolic dysfunction is obvious from regionally prolonged time-to-peak wall thickness thinning rate. In 31 patients with asymmetric hypertrophic cardiomyopathy, a linear correlation between time-to-peak wall thinning rate and regional wall thickness was found. An additional and significant prolongation of time-to-peak wall thinning rate was detected in segments with extensive myocardial fibrosis and decreased perfusion.29 This heterogeneity in segmental diastolic dysfunction has further been measured by 3-dimensional CMR tagging in different types of hypertrophic cardiomyopathy including asymmetrical septal, symmetrical, and apical hypertrophic cardiomyopathy. Analysis of the tagged images revealed marked changes in ventricular shape and function, displaying smaller circumferential curvatures in hypertrophied segments.Finally, 31P-MR spectroscopy detected an altered myocardial high-energy phosphate metabolism in both symptomatic31 and asymptomatic32 patients with hypertrophic cardiomyopathy. The decrease in PCr/ATP ratio was additionally associated with the extent of hypertrophy.32 It is possible that the lower myocardial energy content may contribute to relaxation abnormalities in hypertrophic hearts.
Systemic hypertension and aortic valve stenosis
When chronic pressure overload occurs, such as in systemic hypertension and aortic valve stenosis, the left ventricle responds by developing hypertrophy with addition of new sarcomeres in parallel to existing ones to normalize wall tension.33 Hypertrophy, together with a variable degree of altered passive elastic properties, leads to diastolic dysfunction.34 Delayed and impaired myocardial relaxation can be measured accurately by CMR velocity encoding In patients with left ventricular hypertrophy caused by aortic valve stenosis, peak velocities derived from the mitral flow curves and measurements of volumetric flow across the mitral valve correlated significantly with Doppler-derived indexes.19 In left ventricular hypertrophy changes in peak late filling rate, early-to-late filling ratio and early filling percentage measured from GRE-generated images could be demonstrated before changes in the classic mitral Doppler pattern.35 One believes that delay and prolongation of diastolic untwisting, as shown by CMR-tagged data in a similar group of patients, may in part be responsible for the decrease in relaxation rate and diminished early diastolic filling velocity.36 These features of diastolic untwisting may be useful to differentiate physiologic hypertrophy, as found in athletes, from pathologic hypertrophy, as found in the pressure-overloaded heart.36 Ultimately, even in the absence of evident left ventricular hypertrophy, impaired left ventricular filling in hypertensive heart disease has been associated with a decreased PCr/ATP ratio. These data support the hypothesis that the lower content of myocardial phosphocreatine leads to an impaired relaxation in cardiomyocytes through impaired Ca2+ sequestration. Probably these metabolic changes occur very early in hypertension, even before changes in cardiac function become apparent.27 Coronary artery disease: Ischemia and previous myocardial infarction Resting impairment of diastolic function frequently occurs in ischemic heart disease. In addition, diastolic dysfunction precedes systolic dysfunction and occurs as the earliest sign of myocardial ischemia. The mitral filling pattern assessed by Doppler echocardiography is widely used to evaluate diastolic function in ischemic heart disease.4 In patients with coronary artery disease and previous myocardial infarction, CMR velocity encoding has been used accurately to measure mitral valve flow, showing close agreement with Doppler.37 Because of regional heterogeneity of myocardial function in coronary artery disease resulting from different degrees of ischemia, infarction, postinfarction left ventricular shape changes or remodeling, myocardial stunning and hibernation, and various and complex diastolic filling changes have been recognized. The unique potential of CMR is the opportunity to study these regional changes in diastolic function. CMR tagging has recently been used to assess 3-dimensional strains in the postinfarcted remodeling left ventricle. A reduction of systolic strains was observed in both the infarcted and, to a lesser extent, the remote regions.38 The impact of these changes in ventricular shape and contraction on regional diastolic function and strains in the adjacent and remote myocardium needs further study. In anterolateral infarction, diastolic untwisting was shown to be nonuniform, delayed, and prolonged.39 Similar changes occur in hibernating myocardium22 and transmural ischemia.40 After reperfusion, the untwisting motion has been observed to restore.40 Evaluation of regional diastolic function has been performed with CMR velocity encoding in patients with previous myocardial infarction and angina. These data showed significantly reduced regional early diastolic long-axis myocardial velocities influencing left ventricular filling.41 Congenital heart disease
CMR has evolved as the primary imaging modality to evaluate physiology and function in corrected congenital heart disease. Especially after surgical intervention, the use of transthoracic echocardiography is often restricted by poor acoustic windows.42 Moreover, CMR has made the study of the right ventricle possible without any geometrical assumptions of its shape. CMR velocity encoding of both tricuspid valve and pulmonary artery provides information on the diastolic filling pattern of the right ventricle in the presence of pulmonary regurgitation and allows the construction of a right ventricular time-volume curve.43 Restrictive tricuspid flow patterns have been found by use of CMR velocity encoding after a Mustard or Senning operation.44 Accurate assessment of right ventricular diastolic function after repair of congenital heart disease has major prognostic value. In patients who underwent primary repair of tetralogy of Fallot in infancy, reduced early diastolic filling fraction and reduced peak filling rate derived from GRE-generated images were associated with pulmonary insufficiency and diminished exercise performance.45 In a similar group of patients, impaired right ventricular relaxation and restriction to filling identified by CMR velocity encoding were accompanied by decreased exercise performance.43 Pressure overload and secondary hypertrophy have been shown to affect right ventricular diastolic function. As diastolic filling abnormalities may precede systolic dysfunction, the assessment of postoperative diastolic ventricular performance may provide early information on the development of right ventricular dysfunction.45 Three-dimensional tagged CMR is particularly promising in studying the complex shape and patterns of motion of the right ventricle. Heterogeneity in local strains, as shown by high circumferential and longitudinal septal flattening in right ventricular pressure overload, has been found by use of 3-dimensional tagged images.30 In functionally single left ventricles (eg, tricuspid atresia) after Fontan procedure, CMR tagging could demonstrate a large regional strain dispersion and less systolic counterclockwise twist at both short-axis levels. As systolic and diastolic function are closely interrelated, an abnormal ventricular systolic twist impairs optimal storage of potential energy necessary for diastolic recoil and optimal diastolic filling.46 Conclusions
CMR is emerging as a powerful, noninvasive technique with the unique potential of 3-dimensional analysis of diastolic function. CMR has unlimited access to the thoracic cavity and quantifies the complex process of diastolic function both globally and regionally with great accuracy and reproducibility without the need for geometrical assumptions. Analysis of diastolic velocity and volume flow, volumetric assessment of ventricular chamber volume, analysis of myocardial strains, and assessment of energy content are numerous validated applications. With respect to these advantages, CMR is the method of choice to evaluate congenital and corrected congenital heart disease, and to study regional myocardial function. With the advent of real-time imaging and automated analysis of myocardial strains, CMR tagging is a promising method to assess regional diastolic function in coronary artery disease.

Sábado, 10 de Agosto de 2002

Hipótesis de la relación entre el consumo de sal, los radicales libres del oxígeno y el envejecimiento cardiovascular

Existe una relación linear entre la presión arterial sistémica y la excreción de Na+ por los riñones. Esta relación se encuentra alterada en la hipertensión sensible al Na+. El estado de oxidación reducción (REDOX) de las células vasculares está determinado, al menos en parte, por un balance dinámico entre los radicales libres del oxígeno (RLO) y el óxido nítrico (.NO) que es un potente vasodilatador e inhibidor del crecimiento del músculo liso. Los trastornos del balance RLO/NO son responsables de un aumento de riesgos cardiovasculares asociados con hipertensión, diabetes, dislipidemia y tabaquismo. Los RLO constituyen también un elemento determinante central en la hipertrofia ventricular izquierda y su evolución hacia la falla ventricular en la hipertensión sensible a la sal. La angiotensina II, un potente vasopresor, constituye un factor esencial en el balance RLO/NO ya que estimula la producción de RLO mediante la activación de los receptores AT1. Las conexiones entre los RLO y la angiotensina II/NO por un lado y entre los RLO y la bomba de sodio por otro lado, poseen importantes implicancias clínicas. Los estudios epidemiológicos apoyan la noción de que la reducción del consumo de sal puede reducir la presión arterial y la producción de RLO y, por lo tanto, reduce las complicaciones cardiovasculares. Por otra parte, una excesiva estimulación del sistema renina-angiotensina por restricción de sal y altas dosis de diuréticos pueden aumentar la morbilidad cardiovascular como resultado de un aumento de producción de RLO mediada por la angiotensina II. Por lo tanto, un bajo o alto consumo de sodio puede acelerar los procesos cardiovasculares en humanos mediante la activación de diferentes vías que aumentan los RLO y la acumulación de productos finales de la oxidación.
Aviv A. New Jersey Medical School. J Hypertension 2002; 20: 555-59.
-------------------------------------------------------------------------------- Estrés oxidativo en humanos con meningitis bacteriana
Estudios anteriores habían demostrado que las especies reactivas del nitrógeno, como el peroxinitrito, son importantes mediadores de los cambios fisiopatológicos de la meningitis: en modelos animales con meningitis fueron detectados residuos de nitrotirosina de las proteínas, lo que constituye un marcador de la formación de especies reactivas del nitrógeno como el peroxinitrito. En el estudio que aquí se reseña, los autores investigaron la importancia del peroxinitrito en la fisiopatología de la meningitis bacteriana en humanos.
Métodos
Se obtuvieron muestras de tejido cerebral de pacientes que fallecieron de meningitis bacteriana por S pneumoniae y de pacientes que murieron de causas ajenas al sistema nervioso central. Se obtuvo líquido cefalorraquídeo (LCR) de 15 pacientes con meningitis. Se determinó la 3-nitrotirosina por inmunohistoquímica en tejido cerebral. En el LCR se determinó ácido úrico, ácido ascórbico y alantoina. La concentración de nitrotirosina en LCR se determinó por la técnica de ELISA.
Resultados
En las muestras de LCR obtenidas al ingreso, los niveles de nitrotirosina se hallaban aumentados en forma significativa en los pacientes con meningitis bacteriana aguda comparados con pacientes con otras enfermedades neurológicas. Las elevadas concentraciones de nitrotirosina en el LCR estaban asociadas con una evolución desfavorable de la enfermedad de acuerdo a una escala clínica. Es interesante destacar que las concentraciones de nitrotirosina en el LCR no se correlacionaron con el recuento de leucocitos a pesar de que la fuente de óxido nítrico y por lo tanto de sus subproductos son los leucocitos.
Los autores también observaron una dramática pérdida de ascorbato (>90%) y acumulación de alantoina en el LCR. La alantoina es uno de los mayores productos de oxidación de los uratos, y constituye un excelente marcador de estrés oxidativo en humanos ya que éstos carecen de urato oxidasa y no pueden producir alantoina.
El peroxinitrito puede ser citotóxico en la meningitis bacteriana a través de diversos mecanismos, incluyendo la nitración de tirosina (que afecta las señales celulares), peroxidación lipídica, liberación de interleuquina-8 y activación de metaloproteinasas de matriz. En conclusión, el estudio demostró que el estrés oxidativo debido las especies reactivas del nitrógeno (óxido nítrico, peroxinitrito) y la alteración de las defensas de antioxidantes, participan en la fisiopatología de la meningitis bacteriana en humanos. Kastenbauer S, et al. Ludwig-Maximilians University, Munich, Germany. Neurology 2002; 58: 186-91. Título: Estrés oxidativo en humanos con meningitis bacteriana -------------------------------------------------------------------------------- ¿Funcionan las estrategias antioxidantes en la prevención de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento? Propargilaminas: una posible estrategia antioxidante La teoría de los radicales libres en el envejecimiento fue propuesta hace casi medio siglo y, con el transcurso del tiempo, sigue siendo discutida. La aplicación de antioxidantes y nutrientes para modificar en forma directa las curvas de sobrevida, no ha arrojado resultados conclusivos. Hasta la fecha se considera que la restricción dietaria constituye el método más efectivo para prolongar la expectativa de vida. En roedores, se ha observado un aumento de la expectativa de vida en varios estudios con el deprenil, un inhibidor de la monoaminooxidasa. El mecanismo de acción del deprenil no ha sido bien identificado, pero distintos investigadores demostraron que este fármaco aumentaba varias veces la actividad de las enzimas antioxidantes. El deprenil o selegilina, pertenece a la familia de las propargilaminas y las experiencias con estos agentes, como la rasagilina, son objeto de este artículo. Métodos Los autores analizan sus resultados con el empleo de propargilaminas en roedores. La actividad de las enzimas antioxidantes se determinó en preparaciones de tejido. Resultados Se observó que la rasagilina no solamente aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes (catalasa y superóxido dismutasa) como lo hace el deprenil en las regiones dopaminérgicas de cerebro, sino que también aumentó la actividad de estas enzimas en sistemas dependientes de catecolaminas en sitios extra cerebrales como el corazón y el riñón. Estas observaciones, asociadas a otras anteriores, sugieren que la modulación farmacológica de los antioxidantes endógenos puede constituir una estrategia interesante contra el envejecimiento y las enfermedades relacionadas. Kitani K, et al. Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology, Tokyo; University of Toronto at Scarborough, Ontario. Ann NY Acad Sci 2001; 928: 248-60. -------------------------------------------------------------------------------- Los neutrófilos son la primera fuente de radicales del oxígeno durante la reperfusión que sigue a un período prolongado de isquemia miocárdica Si bien existen numerosos estudios que documentan la formación de radicales libres del oxígeno (RLO) en el fenómeno de isquemia-reperfusión, son escasos los trabajos que analizan in vivo las fuentes de estas especies reactivas. Particularmente permanece sin aclarar la contribución de los neutrófilos activados en este mecanismo. Para investigar este tópico, los autores desarrollaron una metodología para detectar RLO sin interferir con otras fuentes sanguíneas de su origen.
Métodos
Se colocaron cánulas para el retiro de muestras en seno coronario y aorta de perros. Las muestras de sangre se obtuvieron con jeringas que contenían atrapadores de spin que se analizaron mediante espectroscopía de resonancia paramagnética de electrones.
Resultados
Luego de 90 min. de oclusión de la arteria coronaria, la concentración transcardíaca de RLO se elevó varias veces a los 10 minutos del reflujo y permaneció significativamente elevada por un mínimo de 1 hora. La mayoría de los RLO provenían de los neutrófilos y esto se comprobó por la marcada reducción de RLO luego de haber suministrado inhibidores de la NADPH oxidasa de los neutrófilos y de un anticuerpo monoclonal (R15.7) contra la molécula de adhesión CD18 de los neutrófilos. La reducción de generación de RLO por el R15.7 también estuvo asociada con una reducción significativa del tamaño del infarto y de las áreas de no reflujo.
En conclusión, esta información demuestra que los neutrófilos constituyen la principal fuente de RLO in vivo en corazones reperfundidos y que las intervenciones para inhibir los neutrófilos pueden prevenir en forma efectiva el aumento de RLO durante la reperfusión.
Ambrosio G, et el. Jho Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 280: H2649-57.

Lunes, 29 de Julio de 2002

Antimicrobial dosing in continuous renal replacement therapy

In vivo data on the removal of medication during chronic renal replacement techniques is limited. However, clinical research of antibiotic therapy during CRRT by renal, infectious disease and critical care specialists has been steadily increasing. This article focuses on important concepts and information regarding antibiotic therapy in patients receiving CRRT. Dose adjustments Before calculating an adjusted antimicrobial dose for a patient on CRRT, the antibiotic must be at least 25% renally eliminated since drugs cleared from the blood through nonrenal mechanisms will not be significantly affected by CRRT. There are two major factors and several minor factors that affect clearance of drug during CRRT. The first is protein binding. Only unbound drug is available for filtration by CRRT. Highly protein bound drugs have less removal by CRRT. The second is the volume of distribution of the drug. A large volume of distribution reflects a drug that is highly concentrated in body tissues. Since these agents are not particularly accessible to the systemic circulation, they are unlikely to be delivered to the renal replacement circuit in quantities sufficient to result in significant removal from the body. Other minor drug properties (molecular weight, drug charge, water or lipid solubility, dialysis membrane binding potential) only minimally alter drug elimination during CVVH. Renal excretion is a frequent route of drug clearance for aminoglycosides, most cephalosporins, and fluoroquinolones. Volumes of distribution and protein binding are variable pharmacokinetic parameters with these agents, particularly in critically ill patients. Therefore, clinical investigations are our best predictor of antibiotic elimination during CRRT. Aminoglycosides and vancomycin warrant specific attention. Aminoglycosides are often used for gram-positive synergy and exhibit concentration-dependent killing. Effective dosing of these agents can be achieved by monitoring serum-drug concentrations during CVVH. Aminoglycoside therapy should be initiated with a loading dose. Redosing should occur once serum-drug concentrations are <1 mg/L (see Table 1). Vancomycin is a large molecule, (1,400 daltons) but it is effectively removed during CRRT. It exhibits time-dependent killing but does not exhibit postantibiotic effects. Therefore, vancomycin trough concentrations should be closely monitored to assure prompt redosing once the desired serum trough concentration (typically 8-12 mg/L) has been achieved. All antibiotics have not been studied during continuous renal replacement therapy. Therefore, mathematical equations using known pharmacokinetic and dynamic variables can be used to predict appropriate doses. B. Joos et. al. constructed a theoretical model for predicting the clearance of antibiotics during CVVH. The fraction of unbound drug, the fraction of nonrenal drug clearance, and total body clearance (expressed as ml/min) from manufacturer or historical literature is needed to calculate appropriate doses The fraction of unbound drug (Fu) is calculated using Equation 1. The adjustment for CVVH is calculated by multiplying Fu with the ratio of the rate of ultrafiltration blood flow (UFR) to total body clearance (Cln), which is then added to the fraction of nonrenal drug clearance (Qo). Then this adjustment value is multiplied by the normal dose, resulting in the adjusted dose for CVVH, according to Equation 2. This method is simple for continuous hemofiltrative techniques, but cannot be applied to continuous venovenous hemodialysis or hemodiafiltration. As shown in Table 1, experimental data of drug removal using hemodiafiltration suggest increasing the frequency of antimicrobial administration is needed to maintain adequate tissue concentrations. Drug elimination during CVVHD or CVVHDF depends on dialysate flow rate, ultrafiltration flow rate and the sieving coefficient. Therefore, drug clearance during CVVHD or CVVHDF primarily depends on diffusive rather than convective forces. Dose adjustments for any CRRT can be calculated with application of sieving coefficient values, estimated clearance for the CRRT and a simple pharmacokinetic equation. The first step in calculating an appropriate antibiotic dose for any form of CRRT is to identify through manufacturer data that the ratio of renal clearance to total body clearance is >0.25 (25%). Then the residual total body clearance of the patient must be estimated. Residual renal and hepatic function should be considered if the drug is eliminated through either of these pathways. Next, the drug sieving coefficient (Sc) should be obtained. Drugs that freely pass through dialysis membranes have a Sc of 1; drugs unable to permeate the membrane will have a Sc of 0. Most sieving coefficient values can be obtained from in vitro or in vivo (preferred) data from the manufacturer. If the Sc data is unavailable, the free fraction of drug (fu) can be used in place of Sc in Equation 4. Additionally, Sc can be calculated after obtaining the variables in Equation 3, but this is rarely done for one patient. Figure 1 describes the calculations needed for dose adjustments depending on the type of CRRT. A number of other mathematical approaches have been used to estimate the maintenance dose for antiinfective agents during CRRT. However, the most appropriate method is to use published literature as summarized in Table 1. When using these recommendations or mathematical equations, patients should be closely monitored for drug effectiveness and toxicity with regimens adjusted accordingly. Until the results of further research work become available, physicians should be familiar with proposed equations and stay abreast of literature addressing drug dosing during CRRT. For more information: Joos B, et al. Pharmacokinetics of antimicrobial agents in anuric patients during CVVH. Nephrol Dial Transplant. 11:1582-1585. Joy MS, Matzke GR, et al. A primer in continuous renal replacement therapy for critically ill patients. Annals of Pharmacotherapy 32:362-375. Davies JG, et al. Drug removal in continuous haemofiltration and haemodialysis. BJHM 54(10):524-528.

Lunes, 22 de Julio de 2002

Histiocitosis a células de Langerhans en pulmón

Mayo Clinic and Foundation, Rochester, Minn., USA) - Antecedentes:
La histiocitosis pulmonar a células de Langerhans en una enfermedad pulmonar intersticial poco frecuente en adultos. Presenta un curso impredecible y puede estar asociada a un aumento en la susceptibilidad de padecer neoplasias malignas. Métodos:
Hemos revisado los registros de 102 adultos con histocitiosis pulmonar a células de Langerhans confirmada histopatológicamente, para determinar su estado vital y si se había diagnosticado un cáncer. El estado de la salud para los sobrevivientes fue cuantificado con el uso de un formulario corto de 36 ítems sobre Salud General. A partir del modelo de probabilidad proporcional de Cox. se analizaron los factores potencialmente asociados con la supervivencia luego del diagnóstico de histiocitosis pulmonar a células de Langerhans. Resultados:
El período de seguimiento tuvo una mediana de 4 años (rango, 0 a 23). Se registraron 33 muertes, 15 de las cuales fueron atribuibles a insuficiencia respiratoria. Se diagnosticaron 6 cánceres hematológicos. La mediana de sobrevida total fue de 12.5 años, la cual fue significativamente menor que la esperada para personas del mismo sexo y año de nacimiento (P<0.001). En un análisis de univarianza, las variables predictivas de una menor sobrevida incluyeron una mayor edad (P=0.003), un menor volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) (P=0.004), un mayor volumen residual (P=0.007), una menor tasa de FEV1 - capacidad vital forzada (P=0.03) y una capacidad de difusión de monóxido de carbono reducida (P=0.001). Conclusiones: La sobrevida de adultos con histiocitosis pulmonar a células de Langerhans es más corta que en la población general y el fallo respiratorio es la causa de una considerable proporción de muertes registradas en este grupo de pacientes.

Lunes, 22 de Julio de 2002

Asma Grave e Insuficiencia Ventilatoria Aguda

Indicadores asociados Observamos otros indicadores de riesgo relacionados con el incumplimiento. Uno de ellos es el paciente con problemas sociales graves; el conferencista que me precedió decía que los hipertensos tenían complicaciones porque no podían comprar la medicación. Lo mismo pasa con los pacientes asmáticos. Los aerosoles con corticoides, que en este momento constituyen el tratamiento de fondo del asma, son medicaciones de alto costo para muchos pacientes. Obviamente, los pacientes con trastornos psíquicos graves tampoco cumplen las indicaciones. También está el paciente que no tiene la voluntad de cumplir. Cuando el médico receta, supone que el paciente va a ser obediente en el 100% de los casos, pero no es así. Existe un grupo de pacientes que son desobedientes siempre, cualquiera sea la indicación médica; otro grupo que son los que siempre cumplen y un tercer grupo, cuyo cumplimiento dependerá de la relación que tenga con el profesional. Esto es en general para todas las patologías crónicas, y el asma bronquial es una patología crónica como la hipertensión arterial, y en este sentido, es parecido a lo que pasa con los asmáticos. También hay riesgo si el paciente es fumador. Algún médico le debe haber indicado que no fume, pero obviamente no ha hecho caso y ha seguido fumando. Esto es un indicador de riesgo, como lo es la edad avanzada, porque en estos pacientes suele suceder que tienen una obstrucción poco reversible, es decir, han tenido asma por mucho tiempo y ya han desarrollado una Obstrucción Crónica de la Vía Aérea. Padecen algunos fenómenos reversibles pero tienen un gran porcentaje de lesiones no reversibles que contribuyen a la obstrucción de la vía aérea. En asma no todo es reversible y no se trata solo de administrar un "broncodilatador". Y dentro del grupo de mayor riesgo, hay dos antecedentes importantes: los pacientes que son altamente atópicos y los pacientes que tienen sensibilidad a la aspirina. Al mismo tiempo que se recaban y se tienen en cuenta estos antecedentes, examinamos al enfermo. Entre los enfermos que tiene alteraciones de la conciencia o están confusos es necesario identificar a los que están un poco somnolientos porque hace varias noches que no duermen. Hay algunos asmáticos que concurren a la guardia de urgencia después de haber estado una o dos semanas durmiendo mal y como consecuencia llegan a la guardia muy dormidos. Es importante diferenciar a los que están dormidos por falta de sueño y a los pacientes adormecidos porque ya están en insuficiencia respiratoria. Los datos importantes surgen de si están agotados o con sudoración profusa. La posición sentada obligada indica cierta gravedad, igual que articular la palabra en forma entrecortada, el uso de músculos respiratorios accesorios y la disnea por esfuerzos mínimos. Existen clasificaciones basadas en la presencia de la palabra entrecortada o la cantidad de palabras que puede articular, 10, 5, o 2 palabras. En el examen físico, los datos de severidad son: la frecuencia respiratoria (>30/min), la taquicardia (>120 latidos/min), la presencia de pulso paradojal (>15 mm Hg), la falta de mejoría luego de 3 hs de medicación, y la presencia de complicaciones. Estamos hablando ahora no de la crisis asmática común, sino de la crisis asmática severa, asociada a factores de riesgo. Obviamente, un paciente de estas características no puede permanecer jamás en la casa. Lo primero que se debe hacer es procurar atención en una Guardia Médica y allí, de acuerdo con su evolución, se evaluará la necesidad de internación, y en qué área del Centro de Salud. Hay pacientes que tienen que ser internados directamente en Terapia Intensiva y otros que pueden permanecer en Terapia de Cuidados Intermedios; otros pueden permanecer en la Guardia, aguardando una respuesta favorable.
Indicadores de severidad
Qué estudios hay que hacer en ese tipo de pacientes? Debemos destacar que los estudios que se realizan son necesarios para hacer un diagnóstico correcto, evaluar la severidad del cuadro, detectar complicaciones, y también para dejar constancia en la Historia Clínica del paciente por razones medico-legales. La radiografía de tórax es de utilidad para detectar complicaciones, por ejemplo un neumotórax. Un paciente asmático con una obstrucción de la vía aérea que desarrolla un neumotórax se descompensa; muchas veces si el neumotórax es pequeño pasa desapercibido y solamente se aprecia en la radiografía; obviamente, en ese caso la terapéutica debe cambiar. El electrocardiograma permite detectar las complicaciones cardiovasculares. Uno de los hallazgos pueden ser las arritmias y otra son alteraciones propias de la hipopotasemia, en los pacientes que usan ß agonistas en grandes cantidades y por períodos prolongados, o que toman diuréticos en forma simultánea. Las mediciones por flujo pico espiratorio y la espirometría son de gran utilidad siempre que el paciente esté en condiciones de colaborar. Es a veces difícil hacer una medición de flujo pico en un paciente que está intensamente disneico, y mucho más si lo que se desea hacer es una espirometría. En las Guardias se carece en ocasiones de un espirómetro y/o Medidor de Flujo Pico. Una de las cosas que suele suceder es que el esfuerzo espiratorio forzado en estos pacientes provoca un broncoespasmo más intenso. Entonces, el paciente se resiste a hacerlo o no lo puede hacer. Cuando la espirometría se puede realizar, es muy importante y útil contar con los valores correspondientes, a los cuales me referiré más adelante. Los datos de los gases en sangre son objetivos e independientes de la voluntad del paciente y nos van a permitir categorizarlo; más adelante veremos cómo hacerlo. Otros estudios son el ionograma ¾con el detalle de la concentración de potasio en sangre¾ y el examen de esputo. El examen de esputo se realiza especialmente en aquellos pacientes en los cuales se sospecha la presencia de una infección agregada y el esputo es purulento. Ahora bien, el esputo purulento en los asmáticos puede deberse a que contiene una gran cantidad de eosinófilos. El esputo colmado de eosinófilos es un esputo purulento no infeccioso. De acuerdo con lo que acabamos de ver, los indicadores de severidad de los datos que se han pedido son: volumen espiratorio forzado < 1 litro o < 25% del teórico; flujo pico < 120 l/min o <25% del teórico; presión parcial de CO2 ³ 40 mm Hg. Hay que recordar que 40 mmHg es la medición fisiológica habitual de la PCO2. Sin embargo, los asmáticos tienen un umbral respiratorio tal que hace que en la crisis asmática habitual la PCO2 esté disminuida. Por lo tanto, si la PCO2 es normal, y más si está aumentada, el paciente está en zona de riesgo. Otros indicadores de severidad son la presencia de neumomediastino y neumotórax, como ya se dijo o, posibles complicaciones cardiovasculares manifestadas por un eje QRS desviado o arritmias. Las arritmias cardíacas pueden producirse por varios factores, entre los cuales en algún momento se incluyó a los ß agonistas. A través de estudios epidemiológicos, algunos países comprobaron una relación entre la muerte de los pacientes asmáticos y el uso del fenoterol en aerosol. Eso que parecía una lucha entre laboratorios, fue después estudiado más cuidadosamente y se demostró que el uso de ß agonistas en forma sostenida (no a demanda, cuando se presenta la crisis, sino en forma continuada) provocaba un aumento de la hiperreactividad bronquial. Esos trabajos llevaron a la conclusión actual de que los ß agonistas deben ser utilizados a demanda. En cambio, como se analizará más adelante, en la intercrisis hay que usar otro tipo de medicación antiinflamatoria. En la actualidad, también ha cambiado el concepto sobre qué es el asma. Se suponía que era una enfermedad reversible; el paciente tenía la crisis, se le administraba la medicación, salía de la crisis y todo volvía a la normalidad. Hasta que se comenzaron a hacer broncofibroscopias en los pacientes asmáticos, acompañadas del lavado bronquioalveolar y la biopsia de la mucosa. Se comprobó que durante la intercrisis, los pacientes asmáticos que en apariencia eran normales tenían una celularidad sumamente aumentada, con presencia de mediadores celulares en gran cantidad ¾ de diferentes tipos ¾ que alguien denominó "sopa de mediadores". En la actualidad se considera que el asma es una enfermedad inflamatoria del pulmón, una inflamación eosinófila, y por lo tanto debe ser tratada en forma preventiva y continuada, aunque el paciente no esté en crisis. Salvo las formas muy leves, el resto debe ser medicado con medicación antiinflamatoria, para evitar el daño tisular y las lesiones irreversibles que el asma puede provocar en el pulmón.
Criterios de internación y terapéuticos.
A continuación se tratarán los criterios de internación en terapia intensiva, especialmente en los casos en que el paciente puede requerir ser intubado y llevado a la asistencia respiratoria mecánica, lo que constituye uno de los últimos recursos. El tórax silente, es decir, sin sibilancias en el contexto de una crisis asmática severa, indica que el flujo aéreo a través de los bronquios estenosados no es suficiente siquiera para provocar el sonido de la sibilancia. La idea de que el paciente mejora porque tiene menos sibilancias que antes, no siempre es así. En el caso mencionado, la disminución de las sibilancias refleja el empeoramiento del paciente. Otro criterio es la presencia de hipotensión o bradicardia. Obviamente, si el paciente presenta una perfusión periférica inadecuada, alteraciones de la conciencia (dato muy importante, segunda vez mencionado en esta exposición), cianosis, pese a recibir con oxigenoterapia al 28%, PO2 < 60 mm Hg con oxigenoterapia al 28%, PCO2 ³ 40 mm Hg y acidosis respiratoria y/o metabólica, tiene que ser internado en terapia intensiva, porque está muy cerca de la necesidad de ser intubado o de tener un paro cardiorrespiratorio. Por supuesto que esto es una secuencia. Nosotros recibimos un paciente con una crisis asmática severa, lo revisamos, lo medicamos, vemos cuál es la respuesta; simultáneamente interrogamos a la familia y al enfermo, solicitamos estudios y hacemos todo casi al mismo tiempo. Aunque por razones pedagógicas en esta exposición están un poco separados la etapa diagnóstica, los factores de riesgo, la terapéutica, etc., . Ahora, hablaré de los objetivos de la terapéutica. Los objetivos terapéuticos son: 1) revertir la obstrucción de la vía aérea 2) mantener los gases en sangre dentro de los límites fisiológicos mientras dura la crisis ¾ y después también¾ , 3) evaluar objetivamente la respuesta al tratamiento a través de mediciones, que pueden ser espirométricas o mediante la determinación de gases en sangre, porque los datos deben provenir no solamente de la impresión clínica 4) idealmente, tratar de mejorar al enfermo hasta llegar al 70% del teórico o de su mejor registro espirométrico , 5) minimizar la posibilidad de recaída. Una de las principales causas de muerte o de reinternación -sobre todo en Terapia Intensiva- es el mal seguimiento del enfermo después de haber tenido una crisis severa; el paciente se pudo recuperar de la crisis pero no tuvo un buen seguimiento en el tiempo. Durante aproximadamente los 30 días posteriores a una crisis severa, el paciente está en alto riesgo de recaer y por último, 6) lo que mencioné anteriormente, revertir la inflamación pulmonar. La obstrucción de la vía aérea en el asma tiene como factores asociados: 1) la contracción del músculo bronquial ¾ el cual está hipertrófico e hiperplásico y para esto sirven los ß agonistas, el ipratropio y las xantinas¾ y 2) la presencia de secreciones abundantes ¾siendo importante que el paciente pueda movilizarlas. No siempre lo logra, porque en ocasiones está muy obstruido y no tiene flujos espiratorios adecuados, o porque las secreciones son muy viscosas y actúan como un factor de obstrucción importante. En las necropsias de pacientes muertos durante una crisis de asma se puede observar gran cantidad de secreciones que inundan la vía aérea. Así que no siempre el causante es el broncoespasmo. Las secreciones pueden ser eliminadas, la contracción del músculo liso puede ser controlada, pero también existe engrosamiento de la pared bronquial por edema e infiltración celular, aumento de las glándulas submucosas y depósito de colágeno en la membrana basal. Hay factores que no son reversibles y hay otros que sí los son, aunque la reversibilidad no sea inmediata. Cuando tratemos un paciente asmático tenemos que tener en claro que hay condiciones que podemos resolver dentro de las 24 o 48 horas, y otras que se resolverán en los próximos 6 meses aproximadamente, en los casos de buen pronóstico. ¿Cuáles son los errores? ¿Qué es lo que no hay que hacer? A veces los pacientes están excitados así como está excitada la familia que lo acompaña. A veces se excita también el médico, o la enfermera. Es necesario tener calma y no administrar sedantes a un paciente en crisis asmática, por más que esté excitado o sea un paciente alborotador; por más que la enfermera informe que el paciente tiene problemas de conducta o altera el orden de la sala. Está contraindicado el uso de sedantes o narcóticos en la crisis porque gran parte de su conducta puede ser secundaria a la anoxia cerebral. El otro tema es el tratamiento insuficiente por malas indicaciones médicas o por la mala comprensión de las indicaciones médicas por parte del paciente, o por estar ante un paciente que no cumple con las indicaciones porque no quiere o porque no puede. También constituye un error la administración de ciertas sustancias que pueden hacer más intenso el broncoespasmo, como son los antagonistas ß adrenérgicos, que en ocasiones son indicados si el paciente sufre simultáneamente hipertensión arterial. E esos casos es preferible utilizar otras medicaciones para controlar la patología asociada. Por otra parte, ciertos aerosoles densos o sustancias como la acetilcisteína o las cromonas, que pueden aumentar el broncoespasmo, no deberían ser suministrados en la crisis. ¿Debemos administrar antibióticos? Algunos de estos pacientes empiezan con un cuadro que parece una infección y muchas veces vienen medicados con antibióticos equivocadamente. ¿Cuáles son los criterios? Primero, el cuadro clínico. ¿Cómo comenzó todo? ¿Se inició con un cuadro febril? ¿Comenzó con tos y expectoración?. Es decir, la clínica y la evolución. Pero hay otros datos también que son importantes: si el paciente tiene fiebre; si tiene una leucocitosis con cifras superiores a 15.000 por mm3 (tengamos cuidado con esto, porque los pacientes que reciben corticoides suelen tener leucocitosis); si tiene infiltrado pulmonar o esputo purulento (tengamos cuidado porque pueden ser eosinófilos). ¿Es un proceso bacteriano lo que tiene el paciente, o tiene un proceso viral? porque los asmáticos pueden tener una crisis asmática mientras están cursando un proceso viral, como una gripe, por ejemplo, por lo cual no tendría necesidad de recibir antibióticos. En estos pacientes es necesario tener mucho cuidado con la hipersensibilidad a las drogas, especialmente a los derivados penicilínicos. A través de los años he sido espectador de cuadros graves por administración de penicilina y sus derivados, en pacientes asmáticos que al mismo tiempo eran alérgicos a la penicilina. Hay que tener en cuenta este detalle y ver cuál es el antibiótico de elección, si es que es necesario; y debo destacar que es necesario en pocos casos.

Martes, 02 de Julio de 2002

Hipertension pulmonar.

Hipertensión pulmonar Víctor H. Cambursano y Marcos Langer Introducción La presión en la vasculatura pulmonar está determinada por la interacción de los factores descriptos en la siguiente ecuación: Pap = (Rvp Q) + Pvp donde: Pap, es la presión arterial pulmonar, Rvp es la resistencia al flujo de la vasculatura pulmonar, Q es el flujo sanguíneo pulmonar y Pvp es la presión venosa pulmonar. Si bien en la fisiopatología de la hipertensión pulmonar (HTP) participan todos los factores descriptos, en mayor o menor medida y en proporciones variables de acuerdo con el estadio evolutivo de la enfermedad, es posible considerar separadamente tres subgrupos: • HTP generada por aumento de la Rvp• HTP generada por aumento de Q y ocasionalmente por aumento simultáneo de Q y Pap, como sucede en los cortocircuitos de izquierda a derecha de la comunicación interauricular en el primer caso o de la comunicación interventricular en el segundo• HTP generada por aumento de Pvp, como sucede en las cardiomiopatías o valvulopatías, con éstasis venosa pulmonar.La clasificación fisiopatológica tiene las virtudes de la mejor comprensión de los factores participantes en el desarrollo de la enfermedad y una orientación terapéutica racional. En esta oportunidad nos vamos a circunscribir a la HTP vinculada con aumento de la Rvp (tabla 1). Tabla 1. HTP vinculada con aumento de la Rvp. Clasificación Enfermedades vasculares HTP primaria HTP tromboembólica crónica HTP vinculada con enfermedades vasculares del colágeno, especialmente esclerodérmia variedad CREST, LES y AR Enfermedad pulmonar venooclusiva Enfermedades respiratorias Pulmones enfermos: EPOC Pulmones sanos: hipoventilación Síndrome de superposición Misceláneas Anovulatorios Anorexígenos Cirrosis e hipertensión portal SIDA Nuestro propósito en esta ocasión es revisar los conceptos que permiten identificar algunas de las entidades enumeradas en la clasificación: HTP primaria (HTPP), HTP tromboembólica crónica (HTPTC) y HTP vinculada con enfermedades respiratorias (HTPER); discutir las medidas terapéuticas más adecuadas y por último actualizar nociones sobre fisiopatología como remodelación vascular y el papel de los trastornos de la hemostasia en la HTP1, 2. HTP primaria. Caso clínico SMF, sexo femenino, 34 años, consulta por disnea de esfuerzo progresiva iniciada durante el embarazo. El examen físico mostraba el R2 aumentado de intensidad y con desdoblamiento fijo; R3, soplo sistólico regurgitante 3/6. Edema simétrico de miembros inferiores y hepatomegalia sensible. El ECG mostró el eje eléctrico a 90°. La SaO2 en reposo y respirando aire ambiental era de 93 %. El dosaje del dímero D en dos oportunidades fue de 2000 y 4000 ng/ ml. La radiografía de tórax reveló cardiomegalia, marcada prominencia del arco de la pulmonar y notable pobreza de imágenes vasculares en ambos campos pulmonares. El ecocardiograma evidenció dilatación de cavidades derechas, motilidad paradójica del septum IV, insuficiencia tricuspídea severa con una estimación de presión sistólica pulmonar de 70 mm Hg. La centellografía pulmonar V/Q fue normal. El cateterismo derecho arrojó valores de PAP media de 65 mm Hg (100 / 39), “wedge” 8 mm Hg, sin cambios bajo O2 100 %, sin cambios bajo nitroglicerina (NTG), reducción de 26 % (PAP media de 48 mm Hg) bajo prostaglandina (PG) E1, pero con marcada hipotensión sistémica. Se prescribió digital, furosemida, espironolactona, warfarina e indicación de trasplante pulmonar. La HTP primaria es una enfermedad de las porciones distales del árbol arterial pulmonar, caracterizada por el aumento sostenido de la Rvp, en ausencia de enfermedad respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatías congénitas, enfermedad vascular del colágeno o enfermedad tromboembólica crónica. Debe también excluirse la coexistencia de cirrosis/hipertensión portal, consumo de drogas anorexígenas, anovulatorios y seropositividad HIV. Desde el punto de vista estructural, la enfermedad se caracteriza por: a) Hipertrofia de la túnica media (muscular) y neomuscularización de arterias no musculares, lo cual sugiere una participación trascendente de la vasoconstricción en la fisiopatología de la enfermedad. b) Hiperplasia y fibrosis concéntrica de la túnica íntima. c) Dilatación, trombosis in situ, recanalización y reendotelización, constituyendo las lesiones conocidas como plexiformes o plexogénicas La fisiopatología consiste en la sucesión o coexistencia de tres fenómenos: remodelación vascular, vasoconstricción y trombosis in situ. Diagnóstico. La presentación clásica es con disnea de esfuerzo, a lo que puede sumarse síncope o casi síncope durante los esfuerzos más intensos. La edad al diagnóstico está entre los 30 y 40 años; el 70 % son mujeres, y habitualmente en el momento del diagnóstico los síntomas llevan alrededor de 2 años. La incidencia en la población general se estima en 0,02 % y la sobrevida media después del diagnóstico es de alrededor de 2,5 años, si la enfermedad queda librada a su evolución natural. El uso de anticoagulantes casi duplica las cifras de sobrevida; los bloqueantes del calcio, en los pacientes con respuesta significativa en el test hemodinámico de vasodilatación, determinan una tasa de sobrevida de 95 % a los 5 años, y la supervivencia a los 5 años de los pacientes en clases funcionales III y IV de la NYHA se modificó del 27 al 54 % con el uso de epoprostenol. La radiografía de tórax ofrece habitualmente datos valiosos: cardiomegalia, prominencia de la arteria pulmonar principal, ensanchamiento de las arterias pulmonares derecha e izquierda y pobreza de imágenes vasculares en los campos pulmonares. La ecocardiografía, sobre todo transesofágica, permite identificar signos de HTP: dilatación de cavidades derechas, motilidad paradójica del séptum IV. Siexiste insuficiencia tricuspídea, vinculada a la dilatación del VD, el “jet” regurgitante permite estimar la presión sistólica de VD y AP; al mismo tiempo ofrece datos sobre valvulopatías, comunicaciones intracardíacas y contractilidad del VI.La centellografía V/Q puede ser totalmente normal o revelar un defecto difuso de perfusión con aspecto “de apolillado” y ventilación normal. Ante la sospecha de HTP primaria es indispensable el cateterismo cardíaco derecho con el objeto de evaluar los parámetros hemodinámicos y la vasorreactividad: reducción de por lo menos un 20 % en la Rvp y Pap, sin modificaciones o con aumento del “output” cardíaco y con cambios menores en la presión arterial sistémica bajo la administración de prostaciclina, adenosina u óxido nítrico. De este modo se identifican los llamados “respondedores”, candidatos a respuestas favorables con el tratamiento a largo plazo de bloqueantes cálcicos. Las pautas de manejo de la HTP primaria son las siguientes: los respondedores recibirán bloqueantes cálcicos y anticoagulación oral con warfarina; los no respondedores recibirán epoprostenol y anticoagulación oral con warfarina. El seguimiento de ambos grupos surgirá la indicación de trasplante pulmonar o cardiopulmonar3-6. HTP tromboembólica crónica. Caso clínico BA, 27 años. Hace 4 años, edema del miembro inferior derecho con trastornos tróficos. Desde hace 3 años, disnea de esfuerzos progresiva. Hace 2 años un episodio de “neumonía”. Desde 4 meses atrás, mareos y casi síncope con esfuerzos moderados. En el examen físico, R2 intenso (++) con desdoblamiento fijo, R3 y un soplo sistólico regurgitante de 1/6; edema de miembros inferiores y hepatomegalia sensible. ECG con eje eléctrico del QRS en + 120°. La saturación de O2 era del 91 % respirando aire y en reposo y del 86 % luego de 50 metros de marcha a paso tranquilo. Los tests de hemostasia mostraron: KPTT en 92 s, Quick 27 %, anticoagulante lúpico (+) y anticuerpos antifosfolípidos (+). En la radiografía de tórax se observó una evidente reducción de la perfusión en el pulmón derecho con ausencia de la imagen de la arteria pulmonar derecha. La centellografía V/Q mostró ausencia de perfusión en el pulmón derecho. La ecocardiografía evidenció dilatación de las cavidades derechas, motilidad paradójica del séptum IV e insuficiencia tricuspídea severa con estimación de la presión sistólica de AP de 95 mm Hg. Además se visualizó un trombo en la aurícula derecha y otro en la AP principal. Los datos de la espirometría fueron: CVF (78 %), VEF1 (82 %), VEF1/CVF (86 %). El cateterismo cardíaco derecho arrojó los siguientes datos: Pap media 64 (96/46) mm Hg. En la RMI se comprobó oclusión completa de la AP derecha y parcial de la izquierda, lo cual fue confirmado durante la angiografía pulmonar. Con el diagnóstico de trombosis crónica proximal de AP, vinculada con un síndrome de hipercoagulabilidad, se inició anticoagulación, se colocó un filtro en la vena cava inferior y se realizó la tromboendarteriectomía de la AP, extrayéndose los trombos antiguos y organizados, hasta las ramas lobulares de la AP derecha. El paciente continúa bajo anticoagulantes orales, con vida normal para una persona de su edad. La trombosis crónica proximal de la AP es una entidad que se presenta como HTP. Se caracteriza por la oclusión de las ramas principales de la arteria pulmonar por trombos antiguos, organizados, que constituyen verdaderos moldeados del árbol vascular pulmonar. No en todos los enfermos se puede establecer la presencia de una irregularidad en la hemostasia, aunque la serie más numerosa no fue evaluada exhaustivamente en tal sentido. Si esos trombos organizados son la consecuencia de embolias originadas a distancia, los miembros inferiores, por ejemplo, no resueltas en la vasculatura pulmonar o generadas como trombosis in situ en los vasos pulmonares, es aún una pregunta sin respuesta definitiva, aunque los hallazgos sugieren que se trataría de eventos embólicos pulmonares no resueltos. La incidencia de esta entidad se desconoce. Los pacientes tienen en su historia episodios identificables como trombosis venosa profunda o eventos de tromboembolismo pulmonar, pero con frecuencia son difíciles de recoger o no han sido vinculados con la situación actual. En otros casos se relatan eventos de neumopatía aguda, asma o emergencias cardíacas como infarto agudo miocardio o edema pulmonar. Con el correr de meses a años, la disnea de esfuerzos se agrava, en relación con la progresión de la HTP, la que a su vez se explica por el aumento de Rvp generado por los cambios histológicos progresivos en los territorios vasculares no embolizados. En el examen físico, además de los datos del fallo cardíaco derecho, tenemos que destacar el hallazgo posible de un soplo contínuo sobre los campos pulmonares, generado en una estenosis pulmonar, parcialmente oclusiva. La radiografía de tórax se caracteriza por la asimetría de los hallazgos: reducción en parches de la perfusión pulmonar, ausencia unilateral de vasos pulmonares principales y agrandamiento unilateral de la arteria pulmonar, acompañados de cardiomegalia. La centellografía V/Q ofrece información clave para el diagnóstico: imágenes múltiples en parche de ausencia de perfusión, segmentarias o mayores, francamente diferentes de las de la HTP primaria. No obstante, este estudio no permiteapreciar la severidad de las lesiones proximales puesto que la oclusión sustancial de las arterias pulmonares principales suele no traducirse en reducciones proporcionales del flujo. La RMI aporta datos indispensables en relación con el desarrollo de los vasos pulmonares centrales y las características de su contenido, complementada por la angiografía pulmonar. La conducta terapéutica, que modifica radicalmente el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes, se basa en desobstruir los vasos pulmonares, tromboendarteriectomía, y prevenir la reconstitución de nuevos trombos, anticoagulación oral y filtro de vena cava7-9. HTP vinculada con enfermedades respiratorias. Caso clínico HC, 53 años. EPOC severa, FVC 690 ml, VEF1 370 ml, VEF1/CVF 54 %, FEF25/75 0,14 l/s. Su medicación era: teofilina, salbutamol, ipratropio, furosemida, espironolactona y oxigenoterapia domiciliaria desde hace alrededor de un año. En el momento de la hospitalización, el paciente presentaba edema simétrico de los miembro inferiores, hepatomegalia e ingurgitación yugular. La radiografía y la TAC de tórax mostraban signos francos de HTP. Al ingreso y respirando aire del ambiente, su gasometría era: pH 7,43, PCO2 67 mm Hg, PO2 35 mm Hg y CO3H-43 mEq /l. Bajo O2 2 l/min: pH 7,34, PCO2 80 mm Hg y PO2 51 mm Hg. Con el diagnóstico de EPOC más hipoventilación, iniciamos ventilación no invasiva de presión positiva con máscara nasal. Los ensayos iniciales con el modo ventilatorio llamado “espontáneo” o “asistido” mostraron, durante el sueño, profundos episodios de hipoventilación, con SaO2 que cayó tan bajo como 60 %; estos episodios se corrigieron usando el modo “asistido/controlado” con una frecuencia respiratoria del equipo de 25 ciclados por minuto, siempre con suplemento de O2 de 3 l/minuto.Con estas indicaciones el paciente fue dado de alta, evidenciando en el seguimiento una clara mejoría en los signos clínicos de corazón pulmonar y moderada mejoría de la gasometría. La HTP vinculada con enfermedades respiratorias incluye tres grupos de entidades diferentes: Enfermedades del parénquima pulmonar. EPOC, enfermedades pulmonares intersticiales. En este grupo, la EPOC es por mucho el representante más frecuente. Al momento de desarrollar la HTP, la enfermedad respiratoria está por lo común lo suficientemente desarrollada como para que su reconocimiento sea sugerido por el interrogatorio y el examen físico. La radiografía de tórax muestra los signoscorrespondientes a la EPOC más los datos sugestivos de HTP: ancho de la arteria pulmonar derecha, antes de la emergencia de la rama del lóbulo medio, superior a 16 mm; índice hilio/torácico (relación entre el ancho medido uniendo la emergencia de las ramas para los lóbulos superiores de ambos lados y el ancho máximo del tórax desde los bordes internos de las costillas) superior a 0,15. La exploración funcional respiratoria evidenciará el defecto ventilatorio obstructivo, habitualmente severo y en general asociado a hipoxemia con o sin hipercapnia. Enfermedades de la bomba respiratoria. Síndrome de trastornos respiratorios durante el sueño, síndrome de hipoventilación y obesidad, síndrome de hipoventilación primario y síndromes de hipoventilación vinculados con enfermedades neuromusculares y de la caja torácica. Este grupo de pacientes tiene una historia repetida o antigua de corazón pulmonar que no responde a la terapéutica con diuréticos, digital y vasodilatadores. El interrogatorio y el examen físico arrojarán los datos correspondientes a cada una de las enfermedades enumeradas, con el agregado del marcador más frecuente de hipoventilación que es la hipersomnolencia. Radiológicamente, cuando hay signos de HTP, consisten en cardiomegalia con ensanchamiento de las arterias pulmonares, sin lesiones del parénquima y en algunos casos deformidad torácica (escoliosis). La exploración funcional respiratoria se presenta siempre anormal, con la severidad suficiente como para que podamos vincular el cuadro clínico con la disfunción ventilatoria (hipoventilacion y obesidad, enfermedades neuromusculares y de la caja torácica) o con alteraciones sin trascendencia para ser vinculados a HTP (síndrome de apnea del sueño, hipoventilacion primaria). La gasometría arterial muestra hipoxemia de grado variable con hipercapnia en vigilia, aunque esta situación representa un grado considerablemente evolucionado de la enfermedad. En estadios previos las irregularidades de la gasometría, que son la base del desarrollo de HTP, pueden ser descubiertas durante el sueño, que en estas enfermedades permite apreciar los episodios de hipoventilación, apneas o hipopneas, responsables de la hipoxemia (polisomnografía). Síndrome de superposición. Esta denominación suele describir la asociación de EPOC con un trastorno respiratorio del sueño, independiente de los que se pueden desarrollar en la evolución de la EPOC y que son parte de la enfermedad (hipoventilación durante el sueño). La sospecha se establece ante un enfermo portador de EPOC con HTP no correspondiente al deterioro funcional respiratorio. En estas circunstancias, y luego de descartar las asociaciones con cardiopatías y tromboembolismo pulmonar, la búsqueda se dirigirá a las anomalías gasométricas ligadas al ejercicio o al sueño. El mecanismo implicado en el inicio de los cambios vasculares que culminarán en el establecimiento de HTP es en todas estas entidades la hipoxia alveolar, potenciada por la acidosis. Sobre la base de este concepto, el manejo de la HTP está dirigido a la corrección de la gasometría con los medios hoy disponibles, considerablemente mejorados, de oxigenoterapia, CPAP nasal o ventilación no invasiva con presión positiva1, 2. Papel de los trastornos de la hemostasia en la HTP La denominación de arteriopatía pulmonar trombótica, se refiere a la fibrosis excéntrica de la túnica íntima. Se describe en el 75 % de los pacientes con HTPTC y en el 50 % de aquellos con HTPP. Esto otorga un papel a la trombosis en la HTP, sin embargo, no podemos hasta hoy precisar si las lesiones son la causa o la consecuencia. Los defectos que podrían participar son: Anomalías de los inhibidores naturales de la coagulación. Estos fisiológicamente, inhiben la coagulación intravascular y la limitan a los sitios de lesión. Los defectos conocidos son: deficiencia de antitrombina, deficiencia del cofactor II de la heparina, deficiencia de proteína C activada y déficit de proteína S. Estos se encuentran en un 5 % de enfermos con trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, sin embargo, la resistencia a la proteína C, recientemente descripta, se observa hasta en un 40 % de los enfermos. Estos defectos suponen un riesgo débil de trombosis, por lo cual hipotéticamente los pacientes se volverían trombogénicos ante un evento de lesión vascular (endotelial) previo. El endotelio sintetiza y libera prostaciclina y óxido nítrico, poderosos vasodilatadores e inhibidores de la agregación plaquetaria. La trombomodulina es producida y expuesta por la célula endotelial (activación de la proteína C), y la exposición de la célula endotelial a las citoquinas reduce la producción de trombomodulina y aumenta la del factor tisular (vía extrínseca), creando un desequilibrio hacia la trombogénesis. También es el responsable de la producción de tPA (activador tisular del plasminógeno) y de su inhibidor, el PAI-1, con un papel trascendente en la fibrinólisis pulmonar. La célula endotelial es capaz de liberar PAF y endotelinas, el primero con actividad de aumento de la agregación, la adhesividad y la activación plaquetarias, y el segundo un poderoso vasoconstrictor pulmonar y promotor del crecimiento y migración celulares, a lo cual se oponen los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Las modificaciones en el estado funcional de la célula endotelial, bajo múlti ples estímulos, sería el punto de partida de una cadena de procesos que dan como resultado la remodelación vascular. Las plaquetas, activadas por el PAF, son capaces de liberar mediadores como: tromboxano A2, factores de crecimiento y serotonina, con efectos vasoactivos y sobre migración y crecimiento celulares, de probable participación en la remodelación vascular pulmonar. La presencia de anticuerpos antifosfolípido, asociado o no con LES, se vincula con un aumento en la incidencia de trombosis arteriales o venosas y es una de las causas de trombofilia más frecuente. La asociación con HTP está claramente establecida, y aunque no sería muy frecuente, se la debe investigar. Por último, la anticoagulación tiene en la HTP, importancia en relación con la fisiopatología y las complicaciones del corazón pulmonar crónico. Ya sea con warfarina o acenocumarol o el efecto inhibidor de la actividad plaquetaria de la prostaciclina, todos han mostrado mejoría en la sobrevida en la HTPP10, 11. Remodelación vascular. Los vasos pulmonares están preparados para sensar cambios producidos en su entorno y modificar su estructura con fines de adaptación. Estos cambios o estímulos pueden ser: hemodinámicos (tensión generada por flujo o presión), tal vez los más importantes, mediadores de la inflamación (citoquinas), participantes en la hemostasia (plaquetas o factores de la coagulación), e hipoxia. El sensor y transductor es la célula endotelial, capaz de modificar su estado funcional (activación de canales iónicos) o de ser lesionada y liberar mediadores con diversas funciones: prostaciclina y óxido nítrico (vasodilatadores, antiagregantes plaquetarios e inhibidores del crecimiento celular), y endotelinas (vasoconstrictores y promotores del crecimiento celular). Los factores de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento y transformación beta, factor de crecimiento de los fibroblastos) tienen como blanco las células musculares lisas, los fibroblastos y la matriz intercelular (producción de proteasas y antiproteasas). El resultado son los cambios descriptos como hiperplasia del músculo liso, neomuscularización y la llamada neoíntima (depósitos de células musculares lisas y matriz intercelular) subendotelial, características de la HTP establecida12-14. Bibliografía 1. Rich S, Braunwald E, Grossman W: Pulmonary Hypertension. En: Braunwald E. (ed.): Heart disease, 5th ed., W. B. Saunders, Philadelphia, 780-806, 1997. 2. Murray JF, Luce JM, Butler J: Disorders of the pulmonary circulation. En: Murray Nadel. Textbook of respiratory medicine, W. B. Saunders, Philadelphia, 1271-1433, 1988. 3. Rubin LJ: Primary Pulmonary Hypertension. N. Engl. J. Med. 2 (336): 111-117, 1997. 4. 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Sociedad Argentina de Medicina Gascón 655 (1181) Ciudad Autónoma de Buenos Aires Horario de Secretaría: de 15:00 a 19:00 hs. Tel/Fax: (5411) 4862-5846 / 4864-3622 E-mail: info@sam.org.ar © 1998-2001Sociedad Argentina de Medicina - Todos los derechos reservados

Domingo, 23 de Junio de 2002

Genética de las sobrecargas férricas

Trabajo aceptado: 5 de julio de 2001 Correspondencia: Ángel Zúñiga Cabrera. Lab. Biología Molecular. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. INTRODUCCIÓN La hemocromatosis hereditaria (HC) es la enfermedad genética más frecuente con una incidencia de 1 por cada 200-400 individuos en las poblaciones de origen caucásico. El carácter génico de la enfermedad fue controvertido durante muchos años y no quedó aclarado hasta que se determinó su asociación con los antígenos HLA A3 y B14 (1). Durante casi 20 años se buscó el gen en esta región hasta que en 1996 se identificó el gen HFE o HLA-H mediante clonaje posicional (2). La proteína HFE tiene un papel fundamental en la homeostasis del hierro, modulando la interacción entre la transferrina y su receptor, con la formación de un complejo en el que interviene la β2-microglobulina. Las mutaciones del gen HFE impiden la ubicación correcta de la proteína HFE en la membrana o impiden su asociación con β2-microglobulina. Aunque el mecanismo exacto de acción se desconoce, el resultado final es un aumento en la absorción intestinal y la acumulación de Fe intracelular. Las alteraciones de la homeostasis del Fe son numerosas y frecuentes, originando tanto situaciones de deficiencia como de sobrecarga. Además de la HC existen situaciones de sobrecarga férrica, causadas por las alteraciones de otras proteínas. Estas enfermedades se enumeran en la tabla I. PROTEÍNAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DEL HIERRO En los últimos años se ha producido un avance importante en el descubrimiento de los mecanismos implicados en el metabolismo férrico, describiéndose las relaciones existentes con el sistema inmune y el sistema nervioso, y señalándose la relación con el metabolismo del cobre. A continuación se detallan las proteínas involucradas en la homeostasis férrica, desde su entrada en el organismo hasta su utilización y almacenamiento celular (Fig. 1). Absorción intestinal de hierro El transportador de metales divalentes-1 (DMT1) es una proteína de membrana de una sola cadena que tiene 12 regiones transmembranosas. Interviene en el transporte de hierro desde la luz intestinal al enterocito y en el resto de las células interviene en al paso del endosoma al citoplasma (3). La proteína HFE se localiza en la región perinuclear de las células epiteliales de las criptas intestinales, por lo que se predice una función a este nivel todavía sin determinar. Entrada en la circulación sistémica En este paso intervienen "exportadores" de hierro como la hefestina y la ferroportina-1. La hefestina es una proteína análoga a la ceruloplasmina que se encuentra en la membrana del enterocito. Se ha localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-12). Los ratones sla con deficiencia en hefestina padecen anemia hipocrómica y son capaces de absorber Fe de la luz intestinal, pero tienen disminuida la excreción al intestino. La consecuencia de ambos efectos es la acumulación de Fe en el enterocito (4). Transporte plasmático Realizado por la transferrina (TF) que es una glicoproteína sintetizada en el hígado con dos lugares de unión para el hierro. Interviene también en el transporte de Fe en el fluido extracelular. El gen se encuentra localizado en 3q21 (5). La ausencia de transferrina detectable en plasma constituye la atransferrinemia. Entrada en la célula Los mecanismos de entrada de Fe en las células presentan algunas diferencias dependiendo de la actividad biológica de cada una. Se ha visto como en el enterocito la entrada está mediada por el DMT1. El resto de células utilizan un sistema de transporte específico constituido por los receptores de transferrina: TfR y TfR2. En general los TfR intervienen en la entrada de holotransferrina a la célula y en la liberación del hierro de la TF que sucede intracelularmente. Los TfR se encuentran en la superficie de todas las células nucleadas, en mayor o menor número dependiendo del requerimiento celular de Fe. El receptor tradicional se encuentra ubicado en 3q29 (6). Se ha descrito un análogo del receptor (receptor de transferrina 2) que se localiza en el brazo largo del cromosoma 7 (7q22). El TfR 2, que también se une a la TF, tiene la misma función que TfR y se expresa predominantemente en el hígado (7). La unión entre la TF y su receptor está modulada por la interacción de la proteína HFE y la β2-microglobulina (8). En condiciones normales el heterodímero HFE-β2-microglobulina forma un complejo estable con el receptor de transferrina , disminuyendo la afinidad del receptor por la transferrina (9). Cuando la proteína HFE no es funcional, se elimina este control negativo de modo que tiene lugar una incorporación de hierro a la célula de manera no regulada. En sistemas modelo en los que se ha eliminado el gen HFE (ratones knock-out), se observa una acusada sobrecarga férrica (10). Este hecho se considera la prueba definitiva de que el gen HFE es responsable de la HC y de que el fenotipo de la HC es debido a la pérdida de la función de la proteína HFE. El gen HFE codifica una proteína transmembranosa de 343 aminoácidos que posee dos dominios extracelulares funcionales: una región con dos hélices alfa (α1 y α2) y un dominio tipo inmunoglobulina que se une a la β2-microglobulina (α3). Se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21) y es una glicoproteína del tipo MHC. Este gen está mutado en la mayoría de los pacientes afectos de HC hereditaria. El complejo hierro-transferrina-receptor de transferrina-proteína HFE se introduce en la célula por vía endosómica. La acidificación del endosoma produce la liberación de hierro del complejo, y el paso al citoplasma con la intervención de DMT1. El hierro así liberado puede incorporarse a compuestos metabólicos activos o bien almacenarse. La proteína HFE parece estar implicada también en la absorción intestinal y en la entrada a la circulación del Fe, aunque los mecanismos de acción de la proteína a estos niveles no están claramente definidos (11). Existe otra proteína denominada Estimulador del Transporte de Hierro (SFT), que permite el paso a la célula del Hierro libre y del Fe unido a transferrina en los cultivos celulares de hepatocitos. Los niveles de SFT parecen estar directamente relacionados con los niveles intracelulares de hierro, aunque por el momento se desconoce su relación con el resto de proteínas implicadas (12). Almacenamiento intracelular El hierro se almacena en el citoplasma unido a la ferritina, de manera que se consigue una doble función: detoxificación y disponibilidad inmediata de hierro intracelular. Cada molécula de ferritina consta de 24 subunidades de dos tipos H (pesadas) y L (ligeras). La subunidad H tiene un peso molecular de 21.100, está codificada en un gen localizado en 11q12, y tiene un sitio de unión para la ceruloplasmina. La subunidad L tiene un peso de 19.700 está codificada por un gen que se localiza en 19q13 y no tiene sitio de unión de la ceruloplasmina. La subunidad H está implicada en la oxidación del hierro ferroso y la subunidad L está implicada en la formación del núcleo de hierro de la ferritina (13) La ausencia de subunidad H produce la hiperferritinemia con catarata congénita (14). La ceruloplasmina es una glicoproteína que contiene el 95% del cobre encontrado en el plasma. Se piensa que es la ferroxidasa que produce el paso de Fe2+ a Fe3+, y que no tiene ningún papel directo en el transporte del cobre. Está codificada por un gen que se encuentra en 3q21-24 cuyas mutaciones dan lugar a la aceruloplasminemia (15). La disponibilidad de hierro intracelular está controlada por las proteínas reguladoras de hierro: IRP-1 e IRP-2 que son represores traducionales de la síntesis del receptor de transferrina, DMT1 y de ferritina. En el citoplasma, las proteínas IRP se unen a una región específica de los RNA mensajeros que reciben el nombre de IRE (elementos con respuesta al hierro) (16). Ambas proteínas disminuyen la tasa de síntesis de los genes encargados de la absorción, transporte y almacenamiento de Fe. El aumento de Fe intracelular induce un aumento de IRP-1 de baja afinidad por el RNA, disminuyendo la capacidad de unión entre IRP-1 y los IRE mientras que la disminución del hierro intracelular propicia la producción de IRP-1 de alta afinidad por el RNA. De esta forma se establece una conexión entre la cantidad de hierro intracelular disponible y las necesidades de hierro celulares (17). Metabolismo mitocondrial del Fe Se ha sugerido la existencia de un ciclo mitocondrial del hierro que implicaría la existencia de un proceso regulado de entrada, control del almacenamiento de Fe, y un mecanismo de excreción del Fe mitocondrial (18). Hasta el momento solo se conocen dos proteínas implicadas en este proceso: La frataxina es una proteína pequeña, codificada por un gen localizado en 9q13, que se encuentra deficiente en los pacientes con ataxia de Friedreich. El daño neuronal y cardiaco de esta enfermedad parece estar causado por el acúmulo de Fe en la mitocondria, por lo que se piensa que la frataxina tiene una función en la excreción mitocondrial de Fe (19). En la anemia sideroblástica con ataxia ligada al cromosoma X (XLSA/A), se encuentran mutaciones de la proteína ABC 7 (ATP-Binding Cassette 7), relacionada con el transporte del grupo Hemo. Las alteraciones eritroides y neuronales de estos pacientes parecen tener su origen en el acúmulo de Fe mitocondrial (20). ALTERACIONES MOLECULARES DE LA HEMOCROMATOSIS Se considera en primer lugar la HC clásica en la que se puede demostrar mutación del gen HFE. Posteriormente se describen las sobrecargas férricas atípicas en las que se encuentran mutaciones de otros genes. En las bases de datos OMIM y Genbank se pueden encontrar los datos actualizados de las enfermedades genéticas y las mutaciones de sus genes. En la tabla I se resumen los datos de las alteraciones moleculares encontradas en las proteínas involucradas en el metabolismo del hierro. GEN HFE El descubrimiento y clonaje del gen de la HC marcó un hito en la identificación de genes asociados a enfermedades humanas. El mayor avance se produjo en 1977, cuando se encontró una elevada frecuencia del antígeno HLA A3 en pacientes no relacionados entre sí afectos de HC (1). La asociación fue confirmada en otras poblaciones, de manera que se pudo concluir que la HC era una enfermedad hereditaria, con una fallo genético localizado muy próximo al complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (CPH I), en el brazo corto del cromosoma 6, y que se heredaba de forma autosómico recesiva (21-23). En 1996 se identificó el gen HFE o HLA-H mediante clonaje posicional, localizándose a 5 Mb teloméricos al HLA-A (2). MUTACIÓN C282Y La pérdida de función de la proteína HFE está causada en la mayoría de los pacientes con HC por una única y conservada mutación puntual en el aminoácido 282 (nucleótido 845 del exón 5) que convierte una cisteína en una tirosina (845 G → A) (2). Esta mutación C282Y (también denominada 845A) rompe un puente disulfuro en la hélice α3, eliminando su capacidad de unión a la β2-microglobulina, y evitando la expresión en la superficie de la célula de la proteína HFE (24). La introducción del gen mutado C260Y (equivalente al humano C282Y) en sistemas modelo (ratones knock-in) ha demostrado que la mutación no tiene un efecto de anulación completa del alelo, ya que se produce una sobrecarga férrica menor que en ratones sin el gen HFE. Además la sobrecarga no está presente en el momento del nacimiento, indicando que esta mutación provoca un aumento de absorción del hierro a nivel intestinal y no afecta a la captación placentaria de Fe (25). Sin embargo, la colocalización de la proteína HFE y de TfR en la membrana placentaria, parecería indicar alguna función en la homeostasis materno-filial del hierro implicando una posible participación en algunas formas de sobrecarga férrica neonatal (7). El estudio de la prevalencia de esta mutación en 42 poblaciones de distintos países, ha determinado que el alelo C282Y tiene su origen en las poblaciones de origen céltico y nórdico. En el Reino Unido e Irlanda el 10-20% de la población es portadora, bajando hasta un 2-4% en los países del Sur y Este europeos (26). MUTACIÓN H63D Esta segunda mutación también denominada 187G, resulta de una cambio puntual en el nucleótido 187 (187 C → G) del exón 2 del gen HFE, originando la sustitución en el aminoácido 63 de una histidina por ác. aspártico (2). Las moléculas portadoras de la mutación H63D se procesan correctamente y se expresan en la membrana, uniéndose al TfR, pero al parecer no alteran la afinidad del receptor por la transferrina (27). La mutación H63D tiene una distribución más global que C282Y, lo que indicaría un origen anterior. Las frecuencias alélicas más elevadas se localizan en Europa, Asia Menor y la India, siendo muy poco frecuente en África y América. España con un 25-30 % de portadores es uno de los países con mayor frecuencia de esta mutación. Mutaciones minoritarias Se han descrito otras mutaciones en el gen HFE que son mucho menos frecuentes y cuya importancia en la aparición del fenotipo de HC está aún por dilucidar. --La delección de un nucleótido en el exón 3 (428delC) se descubrió en un paciente con HC que no era portador de ninguna de las mutaciones anteriores. Esta mutación causa un cambio en la pauta de lectura y un codón de parada prematuro (28). --La mutación S65C, que resulta de la sustitución de una serina por una cisteína (nucleótido 193 A → T), está relacionada con una forma moderada de HC (29). Esta mutación se había descrito previamente como una simple variante que no conllevaba aparición de la enfermedad. --Se han descrito cuatro nuevas mutaciones en un análisis realizado en población sudafricana de origen caucásico: los polimorfismos V53M (nucleótido 157 G → A) y V59M (nucleótido 175 G → A) en el exón 2; Q127H (nucleótido 381 A → C) en el exón 3; y R330M (nucleótido 989 G → T) en el exón 5. La mutación Q127H se localizó en un paciente con fenotipo de sobrecarga férrica severa portador de la mutación H63D del gen HFE y de la mutación R59W del gen PPOX (gen responsable de la porfiria variegata o porfiria genética sudafricana) (30). --Se han identificado otras dos mutaciones en el exón 2, I105T (nucleótido 314 T → C) y G93R (nucleótido 277 G → C), en pacientes con HC y heterocigotos para la mutación H63D y C282Y respectivamente (31). --Las mutaciones sin sentido en los codones 168 (G → T) y 169 (G → A) han sido descritas en pacientes italianos heterocigotos para la mutación C282Y y con HC (32). --En los intrones 4 y 5 se han descrito cambios de nucleótidos: 5569 T → C y 5636 G → A y 5807 A → G y 6700 G → A, y mutaciones que originan un nuevo sitio de splicing (IVS3+1 G → T) (31,33). --Por último, se ha encontrado que el gen puede ser escindido de formas alternativas (splicing alternativo) lo que genera varios tránscritos de los que al menos dos pueden tener actividad biológica (34). HEMOCROMATOSIS NO LIGADAS A HFE Hay un porcentaje relativamente elevado (15-40% según poblaciones) de individuos con sobrecarga férrica, que al parecer no son portadores de las mutaciones hasta ahora descubiertas en el gen HFE. Estos datos sugieren que puede haber otras mutaciones presentes en regiones no analizadas del gen (como la región del promotor), o una heterogeneidad genética, como en el caso de la HC juvenil. Hemocromatosis juvenil o tipo II La HC juvenil es una enfermedad autosómica recesiva, que cursa con sobrecarga férrica, clínica y genéticamente distinta de la HC. Aunque el patrón de los depósitos de hierro y los órganos afectados son similares, la HC juvenil manifiesta sus síntomas antes de los 30 años y afecta por igual a ambos sexos. Su clínica es más severa y cursa con disfunciones endocrinas, arritmias y fallos cardíacos. Si no es tratada a tiempo, la enfermedad es letal por las complicaciones cardíacas que origina. Los pacientes con HC juvenil no son portadores de mutaciones en el gen HFE, ni ésta se encuentra ligada al cromosoma 6p. Se ha identificado el locus de la HC juvenil en el brazo largo del cromosoma 1 y se está intentado encontrar el gen responsable mediante clonaje posicional (35). Dado que en esta región del cromosoma 1 no se conoce ningún gen relacionado con la sobrecarga férrica, su identificación abrirá nuevas perspectivas para el estudio del metabolismo del hierro. Hemocromatosis tipo III Recientemente se ha encontrado un gen homólogo al del TfR localizado en 7q22 y denominado TFR2, del que se han identificado dos transcritos: TfR 2-α y TfR 2-β (8,36) Se ha demostrado que la expresión de TfR 2-α en el hígado no se ve inhibida por la acumulación de hierro en los hepatocitos, como ocurre con el TfR clásico, lo que explicaría la susceptibilidad del hígado a la sobrecarga férrica en las HC (8,36). Alteraciones de estos genes se han encontrado en dos familias sicilianas diagnosticadas de HC no vinculada al gen HFE, y portadoras de una mutación Y250X en el gen TFR2, que provoca un codón de parada prematura (37). Hemocromatosis autosómica dominante (Islas Salomón) En 1990 se describió el caso de una extensa familia de origen melanesio con una forma autosómica dominante de HC hereditaria, sin que se conozca si tiene relación con el gen HFE (39). OTRAS SOBRECARGAS FÉRRICAS Sobrecarga férrica neonatal Aproximadamente se han descrito en la literatura unos 100 casos de esta enfermedad. Aunque el exceso de depósito de hierro con el consiguiente daño hepático podría ser consecuencia de procesos muy diversos, como tirosinemia hereditaria o infecciones virales maternas, parece que ciertos subtipos tienen un carácter hereditario. Actualmente se está trabajando en el mapeo sistemático para la localización del locus del gen responsable. Sobrecarga férrica africana A diferencia con la HC, que en la población de origen caucásico es de carácter hereditario, la sobrecarga férrica en las poblaciones sub-saharianas tradicionalmente se ha atribuido al consumo de cerveza, elaborada artesanalmente en recipientes de hierro. Sin embargo los últimos estudios realizados parecen indicar un carácter genético que no estaría vinculado ni al gen HFE ni al locus. Al parecer la heterocigosidad para este gen desconocido causa susceptibilidad a la sobrecarga de Fe, mientras que los homocigotos están considerablemente afectados (38). El patrón de los depósitos de hierro es distinto al de la HC, acumulándose principalmente en las células de Kupfer y en los hepatocitos, originando cirrosis y carcinoma hepatocelular, siendo poco frecuente la diabetes o las cardiomiopatías. Una importante consecuencia clínica a destacar es la conveniencia de incluir a los individuos con ancestros africanos en los programas de screening de sobrecarga férrica. Atransferrinemia La Atransferrinemia es una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente en la que no hay transferrina plasmática o su concentración es muy baja (hipotransferrinemia). Sólo se han descrito ocho casos hasta la fecha. Desde el nacimiento hay una anemia hipocrómica microcítica severa, que sólo responde a la infusión de transferrina o a las transfusiones de sangre. Los individuos afectados pueden desarrollar sobrecarga férrica, ya que el hierro que se absorbe de la dieta circula unido a otros constituyentes sanguíneos y se deposita principalmente en el hígado, páncreas, corazón, tiroides y riñones, mediante mecanismos independientes de la transferrina. Sin embargo, este hierro prácticamente no se puede utilizar para la producción de eritrocitos al no haber mecanismos alternativos para su entrada en los precursores eritroides (40). Aceruloplasminemia La aceruloplasminemia es una enfermedad poco frecuente del metabolismo del hierro, que aparece de forma autosómica recesiva, producida por la falta de actividad ceruloplasmin ferroxidasa, debido a mutaciones en el gen de la ceruloplasmina (15). Los individuos afectados padecen diabetes mellitus y una neurodegeneración progresiva de la retina y de los ganglios basales en la edad adulta. Se produce un acusado depósito de hierro en el hígado, páncreas y cerebro, y acúmulos menores en el bazo, corazón, riñón, tiroides y retina. Los niveles de cobre y hierro sérico son bajos, la ferritina sérica moderadamente elevada y no se detecta ceruloplasmina. Se han descrito diversas mutaciones en las familias afectas localizadas en el gen de la ceruloplasmina que se ubicado en el cromosoma 3q (41). La afectación del sistema nerviosos central por la acumulación de hierro, diferencia a la aceruloplasminemia del resto de enfermedades que cursan también con sobrecarga. Al parecer en determinadas células gliales la expresión del gen de la ceruloplasmina es esencial para la homeostasis del hierro y la supervivencia neuronal en el sistema nervioso central. El tratamiento de los pacientes con agentes quelantes del hierro, como la deferoxamina, disminuye los depósitos de hierro en el cerebro y detiene la progresión de los síntomas neurológicos. Por este motivo, la detección precoz de la aceruloplasminemia hereditaria es fundamental para evitar el deterioro neurológico (42). Hiperferritinemia con catarata congénita autosómica dominante La hiperferritinemia con catarata congénita autosómica dominante, es una enfermedad del metabolismo del hierro que se caracteriza por catarata bilateral precoz y concentraciones elevadas de ferritina sérica (14). La ferritina se encuentra formada por 24 subunidades de al menos dos tipos L y H. En individuos normales hay una mezcla de ambos tipos, mientras que en los afectados por esta enfermedad la subunidad H es indetectable. Aparte de la aparición de cataratas, no hay otras manifestaciones clínicas ni alteraciones hematológicas o bioquímicas. Los estudios moleculares han identificado múltiples mutaciones puntuales en el elemento IRE (elemento de respuesta al hierro) del RNA mensajero de la L-ferritina, afectando al motivo CAGUGU que forma parte del bucle IRE y que interviene en la unión de IRP (proteína reguladora del hierro). Estas mutaciones impedirían la unión de IRP provocando una síntesis constitutiva y sin regulación de la L-ferritina (43). Ataxia de Friedreich La ataxia de Friedrich es la ataxia espinocerebelosa hereditaria más frecuente, tiene un patrón de aparición autosómico recesivo y se caracteriza por una degeneración progresiva que afecta al sistema nervioso central, periférico, y corazón. El origen de la enfermedad se encuentra en la carencia de frataxina, una proteína mitocondrial que regula la expulsión de hierro en la mitocondria. La acumulación de hierro mitocondrial provoca un estrés oxidativo y fallos en la cadena respiratoria que causan daño celular (44). Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X Aunque existen casos sin aparente afectación familiar previa, la mayoría de las anemias sideroblásticas tienen un patrón hereditario. Las más frecuentes presentan herencia ligada al sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia leve o rasgos hematológicos característicos de la enfermedad. Se han descrito pocos casos bien documentados de anemia sideroblástica constitucional de herencia autosómica, dominante o recesiva. El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas anemias congénitas es el déficit de ALA-sintetasa (delta-aminolevulinato sintetasa), sobre todo en las formas hereditarias ligadas al cromosoma X. Este déficit se debe a mutaciones puntuales del gen ALAS2 localizado en Xp11.21 (45). Los individuos afectados desarrollan anemia en la infancia y muerte por sobrecarga férrica al cabo de pocos años. Otra forma de anemia sideroblástica hereditaria es la ligada al cromosoma X con ataxia (XLSA/A). Se caracteriza por una ataxia espinocerebelosa no progresiva que se manifiesta en los primeros años de vida. La mutación responsable afecta a un gen localizado en Xq13 que codifica la proteína ABC7 (ATP-binding cassette 7), que está implicada en el transporte del grupo hemo desde la mitocondria. Las mutaciones en ABC7 producen una acumulación de hierro en la mitocondria que afecta principalmente a las células neuronales y eritroideas (46). Bibliografía 1. 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Domingo, 23 de Junio de 2002

Infección pulmonar por Mycobacterium kansasii y

RESUMEN Aunque la asociación de tuberculosis pulmonar y carcinoma de pulmón es bien conocida en la literatura, resulta excepcional la presentación sincrónica de la infección pulmonar por micobacterias atípicas y el carcinoma broncopulmonar. Por ello, presentamos el caso de un varón de 41 años, fumador, con antecedentes de tuberculosis pulmonar en la adolescencia y hepatopatía crónica por virus B y C, que acudió a nuestra consulta externa por presentar febrícula, disfonía y pérdida de 4 kg de peso de un mes de evolución. La TC de tórax reveló una masa apical izquierda con extensión a la pared y adenopatías mediastínicas, así como un infiltrado pulmonar en LSI. La biopsia de una adenopatía supraclavicular mostró metástasis de carcinoma epidermoide, mientras que en el esputo se aisló Mycobacterium kansasii sensible a rifampicina y etambutol. La serología VIH fue negativa. Se comentan los posibles mecanismos de esta infrecuente asociación, junto a una revisión de la literatura. PALABRAS CLAVE: Carcinoma broncopulmonar. Mycobacterium kansasii. Lung infection for Mycobacterium kansaii and carcinoma of the lung synchronous ABSTRACT The association of lung tuberculosis and carcinoma of the lung is very well-known, although it is exceptional the synchronous presentation of lung infection for nontuberculous mycobacteria and lung carcinoma. We present the case of a 41 yearold male, smoker, with antecedents of lung tuberculosis in the adolescence and chronic liver disease for virus B and C that he presents fever, hoarseness and loss of 4 kg of weight of a month of evolution. The CT scan of the chest revealed a lung mass in left apex with pneumonitis, tumor invading chest wall and mediastinal lymph node enlargement. The biopsy of a supraclavicular node showed metastasisof squamous carcinoma, while in the sputum was isolated Mycobacterium kansasii seneitive to rifampin and ethambutol. HIV was negative. The possible mechanisms of this uncommon association are commented, next to a revision of the literature. KEY WORDS: Carcinoma of the lung. Mycobacterium kansaii. -------------------------------------------------------------------------------- Trabajo aceptado: 14 de septiembre de 2000 Correspondencia: Francisco Carrión Valero. Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia INTRODUCCIÓN La asociación de tuberculosis pulmonar (TBC) y neoplasias de pulmón es un hecho conocido desde hace años. Se puede desarrollar un carcinoma broncogénico sobre procesos cicatriciales secundarios a TBC o bien aparecer sincrónicamente ambos (1). La presentación simultánea de ambos procesos es poco frecuente, 1 a 3% de los pacientes con cáncer de pulmón según las series (2). Presentamos un caso de infección pulmonar activa por Mycobacterium kansasii sincrónica con carcinoma broncogénico. CASO APORTADO Paciente varón de 41 años fumador de 20 cigarrillos al día con antecedentes de hepatitis por VHC y VHB y TBC pulmonar en la adolescencia con lesiones residuales fibrosas en vértice pulmonar izquierdo. Ingresa por presentar un cuadro clínico de un mes de evolución caracterizado por febrícula de predominio vespertino, sudoración profusa, pérdida de 4 kg de peso y disfonía. A la exploración destaca roncus aislados a la auscultación pulmonar y adenopatía supraclavicular izquierda no dolorosa fija y adenopatías axilares móviles, blandas y no dolorosas. La radiografía de tórax muestra infiltrado cavitado en lóbulo superior izquierdo con pérdida de volumen y engrosamiento pleural apical izquierdo. En la analítica destaca 13170 leucocitos con fórmula normal, GOT 89 UI/I, GPT 102 Ul/l y LDH 681 UI/I. Mantoux de 9 mm de induración. En el esputo se aislaron BAAR siendo el cultivo positivo tanto en medio Bactec como en Lowestein-Jensen para Mycobacterium kansasii, sensible a rifampicina y etambutol. La exploración ORL informa como parálisis recurrencial de cuerda vocal izquierda. La TAC toracocervical muestra masa apical izquierda de 4 cm con afectación de pared, engrosamiento pleural apical izquierdo, adenopatías prevasculares, en ventana aortopulmonar y región supraclavicular izquierda; condensación con broncograma aéreo en segmento posterior del lóbulo superior izquierdo. La fibrobroncoscopia muestra mucosa hiperémica del BLSI siendo las citologías negativas. La biopsia de la adenopatía supraclavicular izquierda se informa como metástasis por carcinoma epidermoide escasamente diferenciado. Se inicia tratamiento con isoniacida, rifampicina y etambutol y radioterapia. DISCUSIÓN La asociación de TBC y enfermedades neoplásicas es un hecho constatado por múltiples autores (3), fundamentalmente en lo que se refiere a enfermedad de Hodgkin, leucemia linfática crónica y neoplasias de las vías aéreas y del tracto digestivo superior (4). A nivel pulmonar parece ser que la incidencia de carcinoma broncogénico es superior en los pacientes con TBC que en la población general; esto podría explicarse por varios hechos. En primer lugar la predisposición a desarrollar neoplasias, sobre todo adenocarcinomas, en zonas cicatriciales parenquimatosas (5); por otro lado la TBC puede reactivarse tras la erosión de los focos caseosos encapsulados, por la infiltración de células neoplásicas (6); la situación de inmunosupresión por alteración de la inmunidad celular generada ya sea por la propia neoplasia o por los tratamientos recibidos, quimio y radioterapia, o por la caquexia y malnutrición que conllevan las enfermedades malignas, que favorecerían la infección o la reactivación de la TBC (7). En el caso que presentamos, la presencia de carcinoma epidermoide metastásico junto con imágenes cavitadas en la radiografía de tórax y aislamiento de bacilos ácido-alcohol resistentes en el esputo nos hizo sospechar inicialmente reactivación de TBC antigua en paciente con carcinoma broncogénico, si bien la identificación de Mycobacterium kansasii a partir de los cultivos nos obligó a replantearnos la situación. Mycobacterium kansasii es una micobacteria fotocromógena ya que en medios de cultivo adecuados puede producir colonias no pigmentadas en la oscuridad que si se exponen a la luz adquieren una coloración amarillo-anaranjada debido al depósito de cristales de betacaroteno. A diferencia de Mycobacterium tuberculosis no produce niacina. Son micobacterias de crecimiento lento cuyo reservorio principal es el medio ambiente (8). Sólo se ha descrito un serotipo. En nuestro medio Mycobacterium kansasii representa la causa más frecuente de afectación pulmonar por micobacterias no tuberculosas (9). Afecta a pacientes de mayor edad que Mycobacterium tuberculosis con enfermedades sistémicas o pulmonares crónicas de base, sobre todo alcohólicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o neumoconiosis entre otras, siendo capaz de producir enfermedad diseminada en pacientes con alteración de la inmunidad celular como los tratados con glucocorticoides e inmunosupresores, trasplantados, enfermedades autoinmunes y hematológicas y en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (10). Asimismo puede haber afectación cutánea por inoculación local tanto en inmunocompetentes como en inmunodeprimidos. Se han descrito casos de infección pulmonar por Mycobacterium kansasii y carcinoma broncogénico sincrónico; Lillo y cols. (11 ) describen que de 44 pacientes en donde se aisló Mycobacterium kansasii, 6 presentaban carcinoma broncogénico; Echevarria y cols. (12) encontraron que el 7,4% de los pacientes con infección por Mycobacterium kansasii presentaban una neoplasia, sin especificar el origen. Las causas por las que aparecerían ambos procesos sincrónicamente serían las mismas que las descritas para la TBC pulmonar (13). La alteración del aclaramiento mucociliar y de la función de los macrófagos se considera que juegan un papel primordial en la patogénesis de la infección (14). La infección por Mycobacterium kansasii se adquiere a partir del medio, a través de agua contaminada o de aerosoles, siendo rara la transmisión interhumana aunque se han descrito casos de afectación familiar (14). Mycobacterium kansasii raramente coloniza; Lillo (11) observó una proporción de enfermedad/colonización de 10/1 por lo que su aislamiento en número significativo de colonias es sinónimo de enfermedad. Para poder diferenciar colonización, contaminación y enfermedad se siguen los criterios de la American Thoracic Society (16): cuadro clínico radiográfico compatible con TBC pulmonar activa; aislamiento por cultivo de múltiples colonias de la misma especie de micobacterias en dos o más esputos o en esputo y BAS; exclusión de otras posibles causas de enfermedad. Si bien en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en relación con la infección por VIH muchos autores cuestionantales criterios. Clínicamente la infección pulmonar es insidiosa, de características similares a la producida por Mycobacterium tuberculosis con fiebre, tos productiva, pérdida de peso. A nivel radiográfico las imágenes pueden ser muy variadas, si bien existe una gran tendencia a las lesiones cavitarias de predominio en lóbulos superiores (17) que se observan entre el 43 y el 96% de los casos según las series (l8). La enfermedad diseminada se produce por vía hematógena a partir de un foco pulmonar, caracterizándose por fiebre, astenia, pérdida de peso, adenopatías diseminadas y clínica de órgano afecto. La afectación cutánea puede incluir nódulos, pústulas, verrugas, placas, abscesos, seromas y úlceras. La combinación de isoniacida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día) y etambutol (25 mg/kg/día los dos primeros meses y luego 15 mg/kg) suele ser el tratamiento inicial de elección en una pauta de 18 o de 12 meses (19). La rifampicina se considera el fármaco más eficaz, siendo sólo el 15 a 30% de las cepas sensibles a isoniacina en concentraciones altas; la pirazinamida no es efectiva trente a Mycobacterium kansasii, habiéndose encontrado resistencias in vitro frente a ella. En caso de resistencia a la rifampicina o fracaso del tratamiento se deben utilizar tres fármacos no utilizados anteriormente, considerándose como altemativas la isoniacida a dosis altas (600 mg), el sultametoxazol, la claritromicina y las fluorquinolonas Para la afectación extrapulmonar se debe de utilizar el mismo régimen que el propuesto para la enfermedad pulmonar (16). Bibliografía 1. Fernandez de Sevilla T, Alegre J, Fernández A, Pigram C, Martín Vazquez JM. Adenocarcinoma y tuberculosis pulmonar activa. Rev Clin Esp 1988; 192: 393. 2. Martínez E, Aparicio J, Cordero P, Sanchis J, Leon M, Perpiñá M. Coexistencia de carcinoma broncogénico y tuberculosis pulmonar activa. Arch Bronconeumol 1995; 31: 32-34. 3. Komatsu H, Nagai H, Kurashima A, Shishido H, Machida K, Kawabe Y, Akagava S, Ootsuka Y, Naguyama N. Association of active pulmonary tuberculosis and malignant diseases: a clinical study. Kekkaaku 1995; 70: 281-284. 4. Kaplan MH, Armostron D, Rosen P. 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Martes, 18 de Junio de 2002

Disfunción y Falla Orgánica Múltiple

Para introducirnos en este tema, me parece interesante hacer una breve reseña histórica y de paso un reconocimiento a algunos de quienes fueron los iniciadores de los grandes avances logrados en los últimos años en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos subyacentes en los cuadros de Disfunción Multiorgánica (MOD) y Falla Orgánica Múltiple (FOM). En 1973 Tilney y cols. describe por primera vez un síndrome clínico caracterizado por la falla progresiva y secuencial de múltiples órganos que se producía en el período post operatorio de pacientes operados de un Aneurisma Abdominal roto. La secuencia se originaba generalmente con falla circulatoria, seguida precozmente de falla ventilatoria y más tardíamente por falla hepática, gastrointestinal y metabólica. Dos años mas tarde, Arthur Baue al analizar autopsias de pacientes sometidos a períodos de reanimación prolongada en Unidades de Cuidados Intensivos, establece la existencia de elementos anatomo-patológicos comunes en aquellos que cursaron con falla de múltiples órganos. Propuso que dichas alteraciones se encontrarían relacionadas unas con otras, pero su mecanismo era en ese entonces aún desconocido. En 1985, Goris et al. establece la existencia de cuadros de FOM en pacientes cuya patología inicial era tanto de origen infeccioso (sepsis intra abdominal) como no infeccioso (politraumatizados). La similitud en la incidencia, severidad y secuencia de aparición de la Falla Multiorgánica en ambos grupos, pese a la diferencia en la presencia de infección asociada, lo hace concluir que la infección no es una condición indispensable para el desarrollo de FOM. Plantea la existencia de una activación masiva de mediadores de la inflamación como consecuencia del daño tisular. Un año mas tarde el mismo Goris es capaz de inducir cuadros de "sepsis" y FOM mediante la inyección de Zymosán intraperitoneal en animales de experimentación (sustancia química que activa el sistema del Complemento y subsecuentemente toda la cascada inflamatoria), en ausencia de infección. Fisiopatología Hasta la fecha gran cantidad de estudios clínicos y de laboratorio han acumulado suficiente evidencia de la existencia de una participación activa de la cascada inflamatoria en la génesis de cuadros de Disfunción ó Falla Orgánica Múltiple. Es así como noxas de origen infeccioso ó no infeccioso son capaces de iniciar el proceso inflamatorio, activando vías comunes que a manera de respuesta inespecífica, permiten al huésped reaccionar frente a la injuria . Como señalábamos anteriormente, existe suficiente evidencia que avala la activa participación de la respuesta inflamatoria en la génesis de la DOM, sin embargo todos los intentos por bloquear o modular esta respuesta han fracasado al ser implementados en cuadros de sepsis en humanos. Es el caso del uso de anticuerpos anti endotoxinas (HA-1A, E-5), de terapia esteroidal, de anticuerpos anti TNFa, de receptores solubles para TNF tipos I y II, de IL-1 receptor antagonista, de Prostaglandina E y de Ibuprofeno. Esta paradoja, tendría su explicación en un fenómeno denominado Tolerancia Inflamatoria. Luego del fenómeno inicial de up regulation de citoquinas proinflamatorias (TNFa, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) o concomitantemente con él, se liberan especies anti-inflamatorias (receptores solubles de TNFa, IL-1 ra e IL-10) en concentraciones 30 a 100.000 veces superiores que la de las moléculas pro inflamatorias. Esto podría ser responsable de la disminución de la activación observada en Monocitos humanos (medida como % de monocitos que expresan antígeno HLA-DR+) ante la exposición a infecciones de severidad creciente. Del mismo modo se ha constatado que existe una disminución de la respuesta observada en Monocitos humanos frente a una segunda exposición a LPS, luego de haber sido expuestos previamente a pequeñas dosis de LPS. Se observa una respuesta similar cuando los monocitos son pre tratados con IL-1, IL-10 o Transforming Growth Factor (TGFß). Este fenómeno de Tolerancia no es exclusivo a LPS o citoquinas, ya que otras substancias también pueden deprimir la respuesta celular (Phorbol éster o Zymosán). Es así como el paradigma actual de la respuesta inflamatoria presente en cuadros de SIRS, sepsis o MOD es la interacción sistémica entre mediadores pro y anti inflamatorios que determinarán en definitiva el daño celular ó la recuperación Estos hallazgos nos acercan un poco mas a la comprensión de los fenómenos que determinan el daño celular, último elemento en el que radica la Disfunción ó Falla de órganos. Para poder avanzar en este proceso, debemos centrarnos en la célula y en los fenómenos que ocurren en su interior como resultado de la estimulación de sus receptores de membrana. Una de las teorías que mayor peso tiene en la actualidad indicaría que, como consecuencia de la activación de la cascada inflamatoria, a nivel intracelular la activación de mediadores determina un stress oxidativo. Es este stress oxidativo el que es capaz de activar un complejo de mediadores intracelulares denominado "Complejo Nuclear Factor kb", el cual esta compuesto por tres sub unidades; una molécula pequeña denominada p50, una mayor, la p65 y una sub unidad inhibitoria. Como consecuencia del stress oxidativo este complejo es fosforilado, liberando la sub unidad inhibitoria y permitiendo al dímero p50-p65 libre, migrar al núcleo y unirse al DNA en los sitios que promueven la codificación de citoquinas y otras sustancias pro inflamatorias (TNFa, IL-1, IL-8, COX,NOS inducible, etc.) (fig. 3). Diversos trabajos han demostrado que la administración de antioxidantes y que la prevención del stress oxidativo mitocondrial suprimen la activación de Nuclear Factor kb. El organismo, a lo largo de su evolución ha desarrollado un sistema de defensa que le permite mantener la viabilidad celular en diferentes situaciones de stress. Este sistema se denomina Heat shock proteins y está constituido por proteínas sintetizadas por las células en respuesta a diversos estímulos estresantes y su función principal es mantener la homeostasis proteica intracelular (ej: HSp70). Entre los estímulos más importantes que estimulan su síntesis destacan el calor (alza de temperatura corporal), la inflamación, fenómenos de isquemia reperfusión, la fagocitosis, el peróxido de hidrógeno entre otros. La mayoría de estas moléculas están presentes en forma constitutiva en la célula en condiciones basales, otras requieren de algún estímulo para su expresión. Si bien los mecanismos por el cual estas noxas son capaces de estimular la célula no son del todo conocidos, la mayoría de ellas lo hace vía la generación de radicales libres de oxígeno (centrales en la fisiopatología de la Disfunción Multi Orgánica), que inducirían la síntesis de un Heat Shock Factor que actuando sobre el genoma estimula la síntesis de éstas. Una de sus funciones primordiales es la de contrarrestar el efecto de Nuclear Factor kb y modificar la proporción en que se encuentran los dímeros p50-p65 a homodímeros p50-p50 el cual es inactivo . El stress oxidativo entonces, es capaz de activar por una parte al Nuclear Factor kb estimulando la síntesis de sustancias pro inflamatorias y por otro de inducir la síntesis de Heat shock proteins que previenen su síntesis y activación. Clínica El término Disfunción de Organos nace como resultado de la Conferencia de Consenso de la ACCP/SCCM, al reconocer que los criterios para determinar la existencia de un trastorno de la función de un determinado órgano ó sistema, es un proceso continuo y dinámico y no un fenómeno dicotómico como el concepto de Falla Orgánica, que además de ser arbitrario era tardío en su diagnóstico y los criterios utilizados, diferentes de un estudio a otro. Resulta hoy de mayor utilidad clínica el entender el Síndrome de Disfunción Orgánica Múltiple, como el desarrollo progresivo de una disfunción de dos ó más sistemas orgánicos, que resultan como consecuencia de una injuria aguda a la homeostasis sistémica. Esta definición además de permitir un diagnóstico clínico precoz, nos da la oportunidad de intervenir activa y rápidamente para tratar de revertir el proceso que originó el daño. Por otra parte, la magnitud de las disfunciones encontradas y el número de órganos en disfunción nos dan un indicio de la severidad del proceso subyacente. Uno de los primeros estudios en este campo lo efectuó el "Grupo Multicéntrico Chileno del estudio de la Sepsis" liderado por nuestras Unidades de Tratamiento Intensivo Médico y Quirúrgico. En 5 unidades de 4 hospitales se reclutaron durante un período de 3 meses, 102 pacientes con cuadros de Falla Orgánica Múltiple de cualquier etiología. Los criterios establecidos para determinar la existencia de Disfunción Orgánica fueron arbitrarios, basados en un análisis de la literatura de la época y consideraban disfunciones en los sistemas respiratorio, renal, cardiovascular, neurológico, hepático y hematológico. Pese a que su concepción no contemplaba el criterio de magnitud variable de la injuria, permitió establecer con claridad el riesgo atribuible a disfunciones incluso en etapas iniciales, y estableció una estrecha correlación entre el número de órganos en disfunción y la mortalidad observada (fig. 5). Finalmente, dado que se incluyeron pacientes con cuadros de origen infeccioso y no infeccioso se demostró que no existían diferencias en términos de mortalidad entre ambos grupos una vez que el proceso se había gatillado. En nuestro estudio la sepsis constituyó la principal causa de Disfunción Multi Orgánica (70%). El resto estuvo compuesto por cuadros de shock cardiogénico, politraumatizados, hemorragias digestivas graves, pancreatitis aguda entre otras. Con posterioridad, en 1995, John Marshall crea un Score de Disfunción Orgánica, en el cual considera por medio de un mecanismo de puntuación, la magnitud de la disfunción de cada uno de los 6 sistemas orgánicos analizados, otorgándoles un valor entre 0 y 4 según la magnitud de la disfunción. Este sistema de puntuación se correlacionó estrechamente con la mortalidad intra UCI tanto cuando se utilizaban los valores obtenidos durante las primeras 24 horas desde la admisión como cuando se aplicaba durante la estadía (valores bajo curvas ROC de 0.936 para la población analizada y de 0.928 para el grupo de validación). Al aplicar retrospectivamente estos criterios a nuestra población de pacientes graves, la correlación fue estadísticamente significativa En 1996, Jean Roger Le Gall desarrolla un nuevo score de Disfunción Multi Orgánica (LOC), que analiza los mismos 6 sistemas utilizando una mayor posibilidad de parámetros para cada uno de ellos. Al igual que el score Marshall otorga puntaje según la severidad de la disfunción de un sistema orgánico pero otorga además un valor relativo a la disfunción existente según sea el órgano o sistema comprometido. Finalmente Jean Louis Vincent y cols introducen la versión Europea de los Scores de Disfunción (SOFA), que no agrega cambios conceptuales significativos a los sistemas anteriores pero los hace clínicamente más amigables (ver apéndice). Una de las mayores utilidades de estos puntajes, independiente de cual se use y las pequeñas diferencias que entre ellos existan, es que nos permiten hacer un pronóstico objetivo sobre la evolución del paciente. En la práctica clínica, cuando tenemos más de tres órganos en falla por más de 48 horas, la mortalidad se eleva por sobre el 90%, debiendo plantearse seriamente y con la familia la posibilidad de limitar el tratamiento en curso. En estos casos, tendrán más posibilidades de sobrevida aquellos pacientes más jóvenes y sin patología debilitante previa. Tratamiento Hasta la fecha la terapia de la Disfunción Orgánica continúa siendo una terapia de soporte, una vez eliminada la injuria inicial (drenaje de colecciones, terapia antibiótica, remoción de tejidos necróticos, restablecimiento de una perfusión adecuada, etc.). Existen algunos estudios recientes que mostrarían el beneficio de terapias de hemofiltración de alto flujo, como una forma de modular la respuesta inflamatoria, removiendo aquellas sustancias que se encuentran en exceso. Sin embargo estos resultados son preliminares y su puesta en marcha como una medida definitiva en el manejo de estos pacientes requiere de una mayor confirmación. Lecturas recomendadas Tilney Nl, Bailey GL, Morgan AP. Sequential systems failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: An unsolved problem in postoperative care. Ann Surg 1973; 178: 117-22. Baue AE. Multiple, progressive or sequential systems failure. A syndrome of the 1970s. Arch Surg 1975; 110: 779-81. Goris RJ, te Boekhorst TP, Nuytinck JK et al. Multiple organ failure. Generalized autodestructive inflammation? Arch Surg 1985; 120: 1109-15. Goris RJ, Boekhorst WK, van Bebber JP et al. Multiple organ failure and sepsis without bacteria. Arch Surg 1986; 121: 897-901. Bone R, Balk R, Cerra F et cols. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74. Dougnac A, Andresen M. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: la visión mundial y el estudio multicéntrico chileno. En Sepsis y Falla Multiorgánica CastroJ, Hernandez G (Eds). Publicaciones Técnicas Mediterraneo, Santiago, Chile 1999, pp 38-46. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV et al. Multiple Organ Dysfunction Score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995; 23: 1638-52. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993; 270: 2957-63. Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S. Working group on "sepsis-related problems" of the European Society of Intensive Care Medicine. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Crit Care Med 1998; 26: 1793-800.

Martes, 18 de Junio de 2002

Sepsis y schok septico.

Uno de los avances conceptuales más significativos alcanzados en los últimos años en relación a la sepsis y sus complicaciones posteriores, es la introducción del concepto de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), definido como aquel cuadro clínico que se caracteriza por presentar al menos dos de los siguientes criterios: Temperatura >38º C ó < 36º C; Frecuencia cardíaca > 90 latidos por minuto; Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 < 32 mm Hg; Recuento de leucocitos > 12.000 por mm3 ó < 4.000 por mm3 ó más de 10% de elementos inmaduros. Conceptualmente éste traduce una participación activa del huésped frente a procesos que coaccionan destrucción celular o ante la invasión por organismos patógenos. Hoy sabemos que el huésped es capaz de montar una respuesta activa, inespecífica frente a injurias de origen infeccioso o no infeccioso, liberando sustancias que actuando en forma local son responsables de mantener la homeostasis, pero en caso de ser sobrepasadas son capaces de inducir una respuesta sistémica desencadenando cuadros de SRIS, sepsis o shock (fig. 1). Dentro de la patogénesis de la respuesta inflamatoria, Bone identifica tres etapas: La primera se caracteriza por la producción local de mediadores inflamatorios en respuesta a la injuria, los cuales actuando en forma autocrina o paracrina inician la respuesta inflamatoria local. Activan el sistema Monocito- Macrófago, sistema retículo endotelial, cascada de la coagulación y sistema del Complemento, restableciendo la homeostasis y favoreciendo los procesos de reparación tisular. La segunda etapa está marcada por el paso de pequeñas cantidades de mediadores a la circulación, los cuales actuando en forma endocrina, incrementan los fenómenos defensivos locales, estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda y factores de crecimiento a la vez que induce la producción y liberación de antagonistas endógenos de la inflamación. La tercera, se caracteriza por una reacción sistémica masiva determinada por el paso de gran cantidad de mediadores inflamatorios a la circulación (citoquinas, prostaglandinas, bradicininas, etc.), determinando una activación sostenida y generalizada de la cascada inflamatoria con pérdida de integridad microcirculatoria y daño de órganos a distancia. Desde el punto de vista clínico, la etapa I de Bone se caracteriza por fenómenos inflamatorios locales, la etapa II por la presencia de signos clínicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activación sistémica de la cascada inflamatoria (SRIS) y la etapa III por presentar además de los anteriores signos, alteración del funcionamiento de diversos órganos o sistemas. Resulta muy importante insistir que estos fenómenos pueden originarse por noxas de origen infeccioso (bacterias, virus, hongos, etc.), o no infeccioso (trauma, grandes quemados, pancreatitis, etc.). Entenderemos por Sepsis, a la respuesta sistémica a la infección, o en otras palabras, como aquel Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica que resulta como consecuencia de un proceso infeccioso demostrado. Activación del sistema Monocito-Macrófago La endotoxina (LPS) es uno de los estímulos más poderosos y mejor estudiados en la activación del sistema inflamatorio. Es un lipopolisacárido compuesto, formado por un componente antigénico variable (cadena O específica más un oligosacárido) y por una porción mas o menos constante denominada Lípido A. Esta última es una molécula estructuralmente compleja, compuesta por un componente hidrofílico (azúcar) y otro lipofílico (ácido graso). El Lípido A es el responsable de gatillar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes Gram (-). Como señaláramos anteriormente, cuando este proceso es activado en forma local, participa en el control de la infección y en la activación de los mecanismos de reparación. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio, se une a una variada gama de proteínas (albúmina, lipoproteínas, complemento, etc) destacando sin embargo una especial afinidad por una proteína ligante específica (proteína de fase aguda de síntesis hepática) denominada proteína ligante de lipopolisacáridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular, produciendo la activación celular (fig. 2). Esta interacción es mediada por un receptor específico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes, el cual al ser activado transmite la señal al intracelular a través de una proteína de transmembrana (TLR4 para Gram negativos y TLR2 para Gram positivos) las cuales inducen la activación de mediadores intracelulares (proteína kinasas y NFk b ) que inician los procesos de transcripción génica para TNFa , el cual es sintetizado en forma de pre-proteína, que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada como TNFa maduro. Luego de la activación, los fenómenos de transcripción y traslación sufren un fenómeno de up regulation lo que permite que grandes cantidades de TNFa sean secretadas en cuestión de minutos, alcanzando su nivel sérico máximo alrededor de las 2 horas, para desaparecer de la circulación entre las 4 y 6 horas. Con posterioridad a su activación, el monocito-macrófago entra en un período refractario de 12 a 24 horas de duración debido a un fenómeno de down regulation de estos mismos procesos. En su gran mayoría, los efectos biológicos atribuidos a TNFa son derivados de la acción de la molécula sobre receptores de membrana (TNF-R1 y TNF-R2) presente en casi todas las células de la economía. Ambos receptores existen también en forma soluble en el plasma ejerciendo un antagonismo competitivo concentración dependiente con los receptores de membrana. Otros efectos son atribuibles a la activación de la cascada inflamatoria, amplificando y propagando su efecto. Entre sus acciones más importantes podemos destacar: Estimula la síntesis de IL-1, IL-6, IL-8, leucotrienos, tromboxano A2 y prostaglandinas. Estimula la producción de monocitos e induce su activación Activa la cascada de la coagulación y sistema del complemento. Induce la activación del endotelio, promoviendo la aparición de moléculas de adhesión. Produce alteración del tono vascular y altera su permeabilidad. Incrementa la producción de PMN por la médula ósea, estimula su marginación y pasaje transendotelial y estimula su degranulación. Estimula la síntesis a nivel hepático de proteínas de fase aguda. Estimula el catabolismo proteico y la gluconeogénesis, entre otras. Luego de la síntesis de TNFa aparece en el plasma otra citoquina pro-inflamatoria, la IL-1, que es liberada por el monocito o macrófago en respuesta al estímulo de TNFa y LPS. Se conocen tres isoformas: IL-1a , IL-1ß e IL-1 receptor antagonista (IL-1RA). Las dos primeras son biológicamente activas, en tanto que IL-1RA, si bien carece de actividad biológica por sí misma, al inhibir la actividad de las otras IL-1 bloqueando la unión con sus receptores, se la clasifica dentro del grupo de citoquinas antiinflamatorias. IL-1a e IL-1ß se sintetizan a partir de genes distintos y tienen secuencias de aminoácidos diferentes, sin embargo están estructuralmente relacionadas, actúan sobre receptores de superficie comunes y comparten su actividad biológica. La mayor parte de IL-1a permanece en el citosol en forma de precursor o es transportada a la superficie celular en donde ejerce una acción de tipo paracrina. IL-1ß en cambio es liberada activamente a la circulación (vida media de 6 a 8 minutos) en donde ejerce su acción sobre dos tipos de receptores de membrana. Los receptores tipo I se encuentran presentes en la mayoría de las células y aparentemente serían los más importantes en traducir la acción de IL-1. Los tipo II, se encuentran en neutrófilos, monocitos, linfocitos B y células de médula ósea. En condiciones normales existirían receptores solubles en diferentes fluidos, los cuales ejercerían un antagonismo competitivo con los receptores de membrana tipos I y II. La participación de IL-1 (a y ß) como mediadores de la cascada inflamatoria parece bien fundamentada. Su administración reproduce cuadros de SRIS, sepsis, shock y muerte. El uso de antagonistas específicos previenen ó atenúan estas respuestas. Finalmente, se han detectado concentraciones plasmáticas muy superiores a las normales en cuadros de SRIS y sepsis. Su efecto biológico la cataloga como una interleuquina proinflamatoria. Dentro de sus efectos más importantes destacan: Estimula la síntesis de TNFa , IL-6, IL-8, PGE2, Leucotrieno B4, además de su propia síntesis. Induce la producción de GMCSF, incrementando el número de células precursoras de la médula ósea. Estimula la marginación de neutrófilos activados. Estimula la expresión de genes para colagenasas y fosfolipasas que participan en los mecanismos de daño celular. Aumenta las concentraciones plasmáticas de Factor Activador Plaquetario (PAF), favoreciendo la actividad procoagulante endotelial. Estimula la síntesis de proteínas de fase aguda. Estimula la liberación de hormonas hipofisiarias. Produce fiebre, anorexia y alteraciones hemodinámicas por inducción de síntesis de Oxido Nítrico. La tercera citoquina en aparecer después de la injuria es la IL-6. Es una fosfoglicoproteína que se sintetiza rápidamente por tejidos injuriados, sistema monocito-macrófago activado, endotelio activado y fibroblastos. Su transcripción y liberación se incrementa en respuesta a TNFa e IL-1. Sus efectos más importantes se ejercen a nivel de células inmunológicamente activas y a nivel hepático. Entre los primeros destacan el ser un factor diferenciador de linfocitos B, linfocitos T citotóxicos, células plasmáticas y médula ósea. Junto a TNFa estimulan la activación de PMN. A nivel hepático estimula la síntesis de proteínas de fase aguda, las cuales protegen al huésped de una reacción inflamatoria generalizada. Sus concentraciones séricas son extraordinariamente variables, sin embargo en nuestra experiencia se encuentran significativamente más elevadas en pacientes con cuadros clínicos más severos y en aquellos pacientes que posteriormente fallecen. Estos niveles persisten elevados por varios días, constituyéndose a nuestro juicio en un excelente marcador pronóstico, pues traduciría fielmente la magnitud de la injuria (fig. 3 y 4). La síntesis y liberación de TNFa e IL-1 son en general autolimitados, si bien nuevos estímulos pueden perpetuar su acción. Sin embargo, existen otras citoquinas que participan activamente en la perpetuación del proceso inflamatorio. Esta nueva clase de citoquinas que en conjunto reciben el nombre de quemoquinas, son poderosos quimiotácticos y activadores de neutrófilos, capaces de ocasionar daño celular y disfunción de órganos secundaria. Se distinguen dos familias según la disposición de sus aminoácidos iniciales: CXC y CC. La mejor estudiada de este grupo es la IL-8, perteneciente a la familia CXC, que actúan preferentemente sobre neutrófilos, ejerciendo una poderosa acción quimiotáctica, estimulando su degranulación, induciendo fenómenos de up regulation de moléculas de adhesión y formación de lípidos bioactivos. IL-8 puede ser producida en la mayoría de las células de la economía (células endoteliales, fibroblastos, células epiteliales, neutrófilos, etc.), por acción de TNFa e IL-1, sin embargo su principal fuente de producción es el sistema monocito-macrófago, pudiendo ser activado no sólo por TNFa e IL-1, sino también por IL-3, IL-7, complejos inmunes, bacterias, virus e incluso por caídas de la presión parcial de oxígeno. Una vez producidas, su acción es prolongada debido a que son resistentes a la inactivación por proteolisis y a la desnaturalización, además de retardar su aclaramiento al unirse a compuestos constitutivos de los tejidos. La producción de IL-8 puede esperarse como resultado de procesos de origen infeccioso, isquémicos, traumáticos y en todos aquellos en que se incrementen los niveles de TNFa e IL-1. En todos estos casos son las responsables de la acumulación de neutrófilos y de la persistencia de los fenómenos inflamatorios más allá de la presencia de otras citoquinas. La familia CC presentan un amplio espectro de acción, actuando sobre monocitos, basófilos, eosinófilos e incluso linfocitos. Además de las citoquinas aquí mencionadas, existen una variada gama de mediadores que intervienen activamente en esta compleja red de la inflamación (IL-10, interferón g , BPI, eicosanoides, PAF, etc.), cuyo análisis en profundidad va más allá de los objetivos del presente capítulo, pero que se encuentran detalladamente analizados en la literatura. Activación del Endotelio El endotelio juega un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y sus complicaciones ya que es un activo participante del proceso inflamatorio a la vez que es el órgano blanco de muchos de los mediadores derivados de él. Su acción se refleja a tres niveles fundamentales: Regula la microvasculatura adecuando el aporte de nutrientes a las demandas metabólicas tisulares a través de la producción de factores vasoactivos (NO, endotelina, etc.). Modula la coagulación: Actividad procoagulante: Producción de factor tisular procoagulante. Inhibición del activador del plasminógeno. Actividad anticoagulante: Constituye una barrera a las vías procoagulantes (colágeno, factor VIIa, factor Von Willebrand). Inhibe proteínas procoagulantes: factor Xa y VIIIa. Regula la fibrinolisis: Proteínas C, S, trombomodulina, urokinasa, TPA. Favorece fenómenos de rolling, adhesión y migración celular. Estos fenómenos son debidos a que diversos estímulos (en donde destacan TNFa e IL-1) activan al endotelio vascular, el cual expresa a nivel de membrana celular moléculas de superficie que favorecen los fenómenos de rolling, adhesión a la pared endotelial, penetración de la pared vascular y migración trans endotelial (fig. 5). Tres familias de moléculas de adhesión son responsables de estos fenómenos. La primera, la familia de las selectinas está compuesta por la selectina E (ELAM 1), selectina L (L ECAM) y la selectina P (GMP-140); la segunda, la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF) compuesta principalmente por VCAM-1 (molécula de adhesión intercelular); y la tercera, la familia de las integrinas (CD11 y CD18 La interacción inicial entre leucocitos y endotelio estaría mediada por el grupo de las selectinas, las cuales establecerían un contacto laxo con glicoproteínas del PMN activado, permitiendo su desaceleración del torrente circulatorio y un acercamiento al endotelio. Posteriormente se produce una unión estrecha entre receptores específicos del PMN y endotelio mediada por integrinas e inmunoglobulinas (fig. 6). Una vez producido este contacto, el neutrófilo activado libera enzimas proteolíticas, radicales superóxidos y citoquinas que originan daño endotelial, para posteriormente migrar a través del endotelio participando en el proceso inflamatorio de órganos y tejidos. Shock séptico Desde el punto de vista funcional entendemos por shock, aquella condición en que existe una falla del sistema circulatorio para mantener una perfusión adecuada que satisfaga las demandas de oxígeno y otros nutrientes de los tejidos. Desde el punto de vista clínico, la Conferencia de Consenso de 1991, establece criterios bien precisos para el diagnóstico de shock séptico, entendiendo como tal a aquel cuadro de sepsis que curse con hipotensión (Presión arterial sistólica < 90 mm Hg ó caída de más de 40 mm Hg con respecto a la basal en ausencia de otras causas conocidas de hipotensión), resistente a la administración de fluidos y que se acompañe de signos clínicos de mala perfusión (acidosis láctica, oliguria, alteración del estado de conciencia, etc.). Aquellos pacientes que se encuentren bajo terapia inotrópica o vasopresora pueden no presentar hipotensión al momento de la medición. Desde el punto de vista fisiopatológico debemos considerar que en el shock séptico (al igual que en otros tipos de shock), las manifestaciones clínicas y de laboratorio estarán determinadas por el comportamiento de los tres principales factores que influyen en el patrón hemodinámico del enfermo: la pre-carga, la contractilidad y la post-carga. En el shock séptico no reanimado (adecuada reposición de volumen), la pre-carga suele estar disminuída como consecuencia de la transudación de líquido intravascular al espacio insterticial. Este fenómeno resulta como consecuencia de la vasoconstricción post-capilar inducida por catecolaminas liberadas como respuesta fisiológica al stress (presente en todo tipo de shock). A este factor, se adiciona la pérdida de volumen intravascular producida por exudación resultante de la alteración de la permeabilidad endotelial inducida por el fenómeno inflamatorio (séptico). En esta etapa, el perfil hemodinámico suele ser mixto: hipovolémico-cardiogénico (pre- carga baja, contractilidad disminuída y resistencias periféricas elevadas). Una vez que se ha repuesto el volumen requerido, aparece el patrón séptico clásico: pre-carga normal, débitos cardíacos elevados y resistencia periférica baja. Sin embargo, hay que destacar que aproximadamente un 10% de los cuadros de shock séptico grave cursan con patrones de tipo cardiogénico pese a una adecuada reposición de volumen y uso de drogas vasoactivas. El segundo elemento a tener en consideración es la contractilidad. Cunnion y Parrillo en una extensa revisión de la literatura y derivado de sus propias experiencias, demuestran la existencia de grados variables de depresión de la contractilidad miocárdica (disminución de la fracción de eyección) en cuadros de sepsis y shock séptico. Esta depende de la severidad del cuadro y del momento de las determinaciones en la evolución del mismo, siendo en general un fenómeno precoz y reversible en aquellos pacientes que sobreviven. Paralelamente, los pacientes presentan una dilatación de sus cavidades (aumento de los volúmenes de fin de diástole y sístole), las cuales tienden a normalizarse en la fase de recuperación del shock. En la génesis de esta depresión se han involucrado al TNFa e IL-1 por un efecto mediado por Oxido Nítrico (NO), aunque el mecanismo exacto aún no ha sido del todo aclarado. Finalmente, el tercer componente a considerar es la post-carga, la cual está determinada principalmente por el tono vascular de los vasos de resistencia (arteriolas). Desde hace años se ha acumulado evidencia experimental y clínica que establece la existencia de una alteración del tono vascular en pacientes que cursan con un cuadro de sepsis o shock séptico. Esta alteración se caracteriza por una disminución de la respuesta vasoconstrictora a catecolaminas a la vez que por una excesiva vasodilatación. Múltiples investigaciones sugieren que una excesiva liberación de NO sería el mayor determinante de este fenómeno. El Oxido Nítrico presenta una variada gama de efectos biológicos, sin embargo nos concentraremos en los relacionados con el tono vascular. El NO es sintetizado por una familia de enzimas conocidas como Oxido Nítrico Sintetasa (NOSs). Se reconocen tres isoformas: NOS neuronal, la NOS inducible (presente en monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos, miocitos cardíacos, hepatocitos y megacariocitos y que se expresa cuando estas células son estimuladas por endotoxinas o por citoquinas inflamatorias) y la NOS endotelial o constitutiva, calcio dependiente y que se expresa continuamente. Estas enzimas catalizan la oxidación del aminoácido L-arginina en L-citrulina + NO. Este radical libre de vida media corta (3 - 30 segundos), producido por el endotelio como consecuencia de la acción de citoquinas proinflamatorias, difunde a las células musculares lisas de los vasos arteriales reaccionando con el grupo Heme de la Guanilato ciclasa, activándola y aumentando la producción de GMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Los bloqueadores de la NOS o de NO no poseen un efecto vasoconstrictor directo sino que revierten la hipotensión, a través de la remoción del tono vasodilatador mediado por NO. Lecturas recomendadas American College of Chest Physicians/ Society of critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Bone R, Balk R, Cerra F et cols. Crit Care Med 1992; 20: 864 - 874. Bone R. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response system: what we do and what we do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24: 163 - 172. Manthous C, Hall J, Samsel R. Endotoxin in human disease. Part I: Biochemistry, assay and possible role in diverse disease states. Chest 1993; 104: 1572 - 1581. Beutler B, Grau G. Tumor Necrosis Factor in the pathogenesis of infectious diseases. Crit Care Med 1993: 21; S423 - S435. Tracey K, Cerami A Tumor necrosis factor: an updated review of its biology. Crit Care Med 1993; 21: S415 - S422. Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin 1 in disease. N Engl J Med 1993; 328: 106 - 113. Damas P, Ledoux D, Nys M et al. Cytokine serum level during severe sepsis in human. IL-6 as a marker of severity. Ann Surg 1992; 215:356-362. Baggioni M, Moser B, Clark-Lewis I. Interleukin 8 and related chemotactic cytokines. Chest 1994; 105: S95 - S98. Davies M, Hagen P. Systemic inflammatory response syndrome. British J of Surg 1997; 84:920 -935 Dougnac A, Andresen M. Mediadores Celulares, humorales y citoquinas. En Sepsis y Falla Multiorgánica. Castro J, Hernández G (Eds). Publicaciones Técnicas Mediterráneo, Santiago, Chile. 1999, pp 63 - 75. Cunnion R, Parrillo J. Myocardial Disfunction in Sepsis. Crit Care Clin 1989; 5: 99 - 118.

Miércoles, 12 de Junio de 2002

Cardiac-Resynchronization Therapy for Heart Failure

The syndrome of congestive heart failure is responsible for substantial morbidity and mortality.1 Patients with heart failure have shortness of breath and a limited capacity for exercise, have high rates of hospitalization and rehospitalization, and die prematurely. The primary mode of therapy for this syndrome is based on antagonism of neurohormonal pathways (notably, the sympathetic nervous system2 and the renin–angiotensin–aldosterone axis3,4) activated in the failing cardiovascular system. Drugs that antagonize these pathways decrease mortality and morbidity2,3,4 and in some cases improve the underlying structural abnormalities of the heart, a process termed "reverse remodeling."5 On the basis of a large number of clinical trials, a regimen comprising up to six classes of drugs (neurohormonal antagonists, diuretics, and digoxin) has become the cornerstone of therapy for heart failure.1 Mechanical support with left ventricular assist devices and heart transplantation are reserved for the minority of patients who have severely decompensated heart failure.6 Despite these therapeutic advances, it is generally accepted that current therapies do not adequately address the clinical need of patients with heart failure, and additional strategies are being developed. Approximately 30 percent of patients with cardiomyopathy have intraventricular conduction delay such as left or right bundle-branch block, leading to loss of coordination of ventricular contraction.7 This dyssynchronous pattern of ventricular contraction is believed to contribute to the pathophysiology of heart failure, reducing the already diminished contractile reserve of the heart.8 Specifically, dyssynchronous contraction exacerbates inefficient use of energy by the heart (a process termed mechanoenergetic uncoupling9), and patients with conduction-system delays, indicated by a widened QRS interval on the surface electrocardiogram, have worse clinical outcomes than those with normal QRS intervals.7 Accordingly, the idea that cardiac-pacing technology might be used to restore the synchrony of ventricular contraction has been of theoretical interest for over a decade. In this issue of the Journal, Abraham and colleagues report the results of the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE) trial, which evaluated the effectiveness of resynchronization therapy in patients with moderate-to-severe symptoms of heart failure (90 percent of patients were in New York Heart Association class III).10 The investigators used a pacing device that has a third lead; conventional dual-chamber pacemakers have only two leads (one placed in the right atrium and the other in the right ventricle). This third lead, which is passed through the coronary sinus and placed in a vein that runs along the ventricular free wall, permits simultaneous pacing of both the left and right ventricles so as to cause resynchronization of the left ventricular septum and free wall (Figure 1). The study demonstrated improvement in symptoms and exercise capacity and a reduced rate of hospitalizations for heart failure over a six-month period. These findings extend the results of earlier, nonblinded clinical trials11 and pathophysiological studies showing that resynchronization therapy not only improves myocardial performance but also reduces the mismatch between cardiac contractility and use of energy.8 These are exciting findings, since they suggest that a nonpharmacologic approach may be a useful adjunct to pharmacologic strategies, albeit only in the subgroup of patients with intraventricular conduction delay. This new form of pacing therapy is already available in the United States, having received approval from the Food and Drug Administration (FDA) in August 2001. Who, then, should receive it? On the basis of the current findings, it is reasonable to implant these devices in patients who have low ejection fractions and wide QRS complexes and who remain symptomatic (New York Heart Association class III or higher) despite optimal medical therapy. Since existing pharmacologic therapies and comprehensive treatment programs effectively reduce symptoms,12 the number of candidates for resynchronization therapy may shrink. Although the results of the MIRACLE study are very encouraging, a note of caution is warranted. We do not yet understand whether resynchronization therapy prolongs the lives of patients with heart failure — information that is available for all other therapies for heart failure. The majority of other options available for long-term treatment of heart failure are known to improve both symptoms and survival. Perhaps the most important reason to establish the effect of a new therapy for heart failure on survival is that many initially promising therapies (most notably, drugs that have positive inotropic properties) have subsequently been proved ineffective or even detrimental in larger, longer-term studies.13 Moreover, the use of surrogate outcomes such as exercise capacity has a notorious history of not predicting the clinical response to cardiovascular therapies. It is also important to note that the follow-up in the current study was six months,10 and the sustainability of the clinical improvement with resynchronization therapy needs to be substantiated. Studies that will provide answers to these important questions are currently being conducted in both the United States and Europe and are near completion7; calls to end these trials prematurely because the FDA has approved the device should be resisted. As the MIRACLE investigators report, placement of the resynchronization device carries a small risk of serious adverse effects, such as coronary-sinus perforation, death, or unsuccessful implantation.10 The ultimate applicability of this therapy will have to account for a balance of risks and benefits in the eligible patient population. As with all forms of interventional medicine, it is reasonable to expect that experienced operators and improved technology will lead to a greater safety profile for implantation of the device. Another central question in the use of such devices is whether they should routinely incorporate a defibrillator. The issue of combined defibrillator therapy is an important consideration for these patients, and devices that have both capabilities have been successfully developed. Patients with structural heart disease due to myocardial infarction benefit from implantable defibrillators, as demonstrated in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II.14 Thus, patients with symptomatic heart failure due to ischemic cardiomyopathy and a wide QRS complex might be better served by a combined resynchronization pacer and defibrillator. Whether patients with nonischemic cardiomyopathy should receive such devices is currently being addressed in the ongoing Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure study.15 The MIRACLE trial clearly demonstrates that biventricular pacing improves symptoms and reduces the need for hospitalization for heart failure. Resynchronization therapy may therefore be viewed as a promising new mode of treatment for patients with heart failure and conduction-system delays who do not have a response to pharmacologic treatment. For this therapy to be more broadly applied, we will require additional information. The completion of studies that address questions about mortality and the role of pacemakers that are also capable of defibrillation will extend our knowledge and lead to a rational incorporation of this new therapy into practice. Joshua M. Hare, M.D. Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore, MD 21287-6568

Lunes, 03 de Junio de 2002

Etanercept May Give Hope For Rheumatoid Arthritis Patients

Una reseña (DGReview) de :"Anti-tumour necrosis factor (TNF)-[alpha] therapy (etanercept) down-regulates serum matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis" Rheumatology Online 06/03/2002 By Anne MacLennan A potentially important mechanism for preventing future development of joint damage has been identified in a study of rheumatoid arthritis patients in Sweden. Etanercept therapy down-regulates serum levels of matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis as well as the ratio between MMPs and their inhibitor, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP)-1. The MMPs are cytokine-modulated enzymes that play a key role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) by inducing bone resorption and cartilage destruction. To evaluate the modulation of serum and synovial MMPs and TIMP-1, A. I. Catrina and colleagues from the Departments of Rheumatology at Karolinska Hospital and Huddinge Hospital, Stockholm used therapy with soluble tumour necrosis factor (TNF)-a receptor (etanercept). Researchers collected serum samples from 60 RA patients at baseline and after eight or 12 weeks of treatment. Eleven patients provided paired synovial biopsies twice, one before and once after eight weeks of treatment. Etanercept therapy significantly down-regulated serum levels of MMP-3 and MMP-1 in parallel with reduction in inflammatory parameters (C-reactive protein concentration and erythrocyte sedimentation rate). Baseline pretreatment serum levels of MMP-3 correlated with changes in clinical disease activity during therapy. No consistent changes in serum level of TIMP-1 were observed, but ratios of MMP-1 and MMP-3 to TIMP-1 were down-regulated following etanercept treatment. Immunohistochemical analyses revealed great interindividual variability, with generally a high level of expression of MMP and low expression of TIMP. There was no significant change in the pattern or number of positive cells during therapy. Rheumatology 2002; 41: 484-489. "Anti-tumour necrosis factor (TNF)-[alpha] therapy (etanercept) down-regulates serum matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-1 in rheumatoid arthritis"

Lunes, 03 de Junio de 2002

Argatroban Reduces Stroke-Associated Deaths in Patients with Heparin-Induced Thrombocytopenia

By Bruce Sylvester Special to DG News SAN ANTONIO, TX -- February 8, 2002 -- Argatroban appears to reduce mortality associated with heparin-induced thrombocytopaenia, researchers reported here yesterday at the International Stroke Conference. Argatroban, a direct thrombin inhibitor, is approved in the United States for prophylaxis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia. The drug is approved in Japan for treatment of acute ischemic stroke. "The most important implication of this study is that patients who have heparin-induced thrombocytopenia who have been treated with the direct thrombin inhibitor seem to have less mortality than those not treated," said Marian Lamonte MD, associate professor of neurology at University of Maryland Medical School, in Baltimore, Maryland. "This [study] was the first look at data that would help us support a multi-center randomized placebo-controlled US trial of this injectable, direct thrombin inhibitor in the treatment of acute stroke." The researchers evaluated retrospectively the effects of Argatroban on neurological complications in 1,005 patients with heparin-induced thrombocytopenia. Heparin therapy was discontinued when heparin-induced thrombocytopenia was diagnosed. Argatroban-treated patients (812) received an infusion of 2 mg/kg/min, adjusted to achieve an activated partial thromboplastin time (aPTT) of 1.5-3.0 times baseline, and were compared to 193 historical controls, who were treated with standard of care on other anticoagulation. Stroke-associated mortality was significantly lower among Argatroban-treated patients compared to historical controls (1.0 vs. 3.1 percent, p=0.035). Stroke events occurred more frequently in females in both groups (14/20 and 6/8, Argatroban and historical controls, respectively) and 86 percent of all stroke events occurred within 14 days of heparin-induced thrombocytopenia diagnosis. "There is a severe under-diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in patients who have an acute stroke while being hospitalized," Dr. Lamonte said. "Most patients in a hospital setting are on heparin. When a patient has an acute stroke when hospitalized, it is often overlooked that the patient may have heparin-induced thrombocytopenia, even with a low platelet count. "This is a wake-up call to physicians to become more aware of this possibility and be on the look-out for it," she concluded.

Lunes, 03 de Junio de 2002

ACC: Enoxaparin Causes Less Spontaneous Bleeding than Abciximab in MI Patients Receiving Tenecteplase

By Jill Stein ATLANTA, GA -- March 18, 2002 -- When compared with unfractionated heparin, abciximab but not enoxaparin increases the risk of spontaneous bleeding complications when given in association with tenecteplase in patients with acute myocardial infarction (MI), researchers reported at the 51st Annual Scientific Session of the American College of Cardiology (ACC) based on a sub-analysis of the ASsessment of the Safety and Efficacy of New Thrombolytic regimens (ASSENT-3) trial. ASSENT-3 was an open-label, randomized, controlled, multi-center study of 6,095 patients that looked at the efficacy and safety of full-dose tenecteplase with enoxaparin, half-dose tenecteplase plus abciximab with reduced-dose heparin, and full-dose tenecteplase plus weight-adjusted unfractionated heparin in acute MI patients. Results showed that the co-administration of abciximab and half-dose tenecteplase was associated with a significant increase in non-cerebral bleeding complications compared with full-dose tenecteplase and ACC/American Heart Association (AHA) recommended doses of unfractionated heparin. A non-significant trend towards more bleeding complications was also observed with the combination of full-dose tenecteplase and sustained subcutaneous administration of enoxaparin. In a recent sub-analysis, Dr. Joseph Dens, of the University Hospital Gasthuisberg, in Leuven, Belgium, and colleagues analyzed the incidence of spontaneous and puncture-related bleeding complications in the three treatment groups of ASSENT-3. The data showed that the rate of spontaneous gastrointestinal bleeds was 2.72 percent in the enoxaparin group versus 4.91 percent in the abciximab group and 2.04 percent in the unfractionated heparin group (p<0.0001). The rate of spontaneous genitourinary bleeds was 3.22 percent, 4.50 percent, and 3.23 percent for the three groups, respectively (p=0.054). The spontaneous epistaxis rate was 1.68 percent in the enoxaparin cohort, 4.04 percent in the abciximab cohort, and 1.74 percent in the unfractionated heparin cohort (p<0.0001). The frequency of spontaneous gum bleeding was. 3.42 percent, 15.29 percent, and 3.33 percent in the three groups, respectively (p<0.0001). Spontaneous retroperitoneal bleeding was documented in 0.30 percent, 0.15 percent, and 0.15 percent of the three groups, respectively (p=0.622). Neither abciximab nor enoxaparin induced more bleedings of the arterial puncture site. "The results mean that if we combine safety and efficacy end points, enoxaparin used with tenecteplase can be promoted as a first-line reperfusion therapy for acute MI," Dr. Dens said.

Lunes, 03 de Junio de 2002

Nadroparin Effects In Leukaemia Patients Differ By Chemotherapy Stage

Una reseña (DGReview) de :"The Influence of Low Molecular Weight Heparin on the Intravascular Activation of the Coagulation System in Patients With Acute Leukemia During Induction Chemotherapy--Report of a Prospective Randomized Study" Leukemia and Lymphoma 05/16/2002 By Elda Hauschildt Prophylactic doses of nadroparin could limit intravascular activation of the coagulation system during later chemotherapy in patients with acute leukaemia (AL). Polish researchers say, however, that the low molecular weight heparin does not prevent disseminated intravascular coagulation (DIC) syndrome during the first days of chemotherapy in AL patients. Intravascular activation of the coagulation system is observed at time of diagnosis in a majority of AL patients. Activation can be enhanced by chemotherapy. Investigators from the Medical University of Lodz randomly assigned 23 of 46 AL patients to receive prophylactic doses of nadroparin. Before treatment and again on days three and eight of chemotherapy, all patients were tested for thrombin-anti-thrombin (TAT) complexes, prothrombin fragment (F1+2), D-dimer (DD), plasmin-antiplasmin (PAP) complexes and anti-thrombin III (ATIII) activity. The researchers found that 83 percent of participants had elevated TAT, F1+2, DD and PAP concentrations at the time of diagnosis. They also observed no significant difference between test results for the nadroparin and controls groups before treatment or on the third day of chemotherapy. "Concentrations of the activation markers on the eighth day of chemotherapy were lower than at the beginning in most of the patients receiving nadroparin," they report. Investigators add they found no laboratory signs of DIC in any of the patients receiving heparin prophylaxis on the eighth day. Leukemia and Lymphoma, 2002; 43: 1021-1028. "The Influence of Low Molecular Weight Heparin on the Intravascular Activation of the Coagulation System in Patients With Acute Leukemia During Induction Chemotherapy--Report of a Prospective Randomized Study"

Lunes, 03 de Junio de 2002

New Synthetic Antithrombotic Lowers Hip-Replacement Blood Clot Risk

05/16/2002 By Harvey McConnell A new class of synthetic antithrombotic agents could be more effective than conventional therapy in reducing the risk of potentially fatal blood clots developing following hip-replacements. Two studies by the same team of investigators - one done in Europe, the second in North America - assessed the ability of the pentasaccharide fondaparinux to further reduce the risk of venous thromboembolic complications. The frequency of risk of deep-vein thrombosis (DVT) in hip replacements ranges from 16 to 30 percent, despite the use of anticoagulant prophylactic treatments such as low-dose heparin, low molecular-weight heparin, warfarin or recombinant hirudin. In the European study, researchers led by Dr. Michael Rud Lassen of University Hospital Copenhagen in Denmark randomly assigned 2,309 consecutive patients, 18 years or over, from 16 countries to one of two treatments. Patients received either daily injections of either 2.5 milligrams of fondaparinux postoperatively or 40 mg of the anti-clotting agent enoxaparin starting preoperatively. Primary efficacy outcome data were available for 1,827 patients (79 percent). By postoperative day 11, venous thromboembolisms were recorded in 37 (4 percent) of 908 patients in the fondaparinux arm and 85 (9 percent) of 919 in the enoxaparin arm. Relative reduction in risk was 55.9 percent. There were no differences between participants in the two arms as to frequency of death or clinically relevant bleeding. In the North American study, researchers led by Dr. Alexander Turpie from Hamilton Health Sciences in Ontario, Canada, randomly assigned 2,275 consecutive patients in Canada, the United States and Australia to one of two study arms. Patients received postoperative subcutaneous injections of either 2.5 mg of fondaparinux once daily or 30 mg of enoxaparin twice daily. Investigators assessed venous thromboembolism to day 11 in 1,584 participants (70 percent). They recorded thromboembolisms in 48 of 787 patients (6 percent) on fondaparinux and in 66 of 797 patients (8 percent) on enoxaparin. Relative reduction in risk was 26.3 percent. They also found there were no differences in the two groups in the number of patients who died or had clinically relevant bleeding. Related Link: Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial (Lancet, 2002; 359: 1721-1726) (1) Lancet, 2002; 359: 1715-1720; (2) Lancet, 2002; 359: 1721-1726. "Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison"

Martes, 21 de Mayo de 2002

Histology of childhood bronchiolitis obliterans

Childhood bronchiolitis obliterans (CBO) is an uncommon disease characterized by persistent signs and symptoms of obstructive respiratory disease after an acute bronchiolar injury. It is considered to be a complication of viral infection, most often of adenovirus, and is usually classified as a constrictive-type bronchiolitis obliterans (BO). Few reports have described its histology. We present the histopathological features of 34 pediatric patients with a diagnosis of BO, comprising 30 open lung biopsies (OLB), 2 lobectomies, and 2 autopsies. Quantitative analysis was performed on the OLB to better characterize the morphological changes observed in these lungs. Of 37 patients, 25 were male and 9 were female, ranging from 7 months to 15 years of age. Airway diameter in terminal bronchioles varied from 50-600 m. Ninety-seven percent of the CBO were of constrictive type, with variable degrees of airway obstruction. Chronic inflammation in the bronchioles was mild in 63% of the patients. Aggregates of foamy macrophages, mucostasis, and bronchiectasis appeared in, respectively, 93%, 40%, and 30% of the biopsies. There was more hyperinflation than atelectasis (40.1% and 24.3%, respectively). Lobectomies and autopsies showed more severe bronchiolar obliteration, associated with bronchiectasis. The results show that CBO is characterized histologically mainly by a constrictive pattern, with variable degrees of inflammation and airway obliteration. Secondary signs of airway obstruction are invariably present. Mild histological changes may predominate and should be carefully evaluated by the pathologist. Pediatr Pulmonol. 2002; 33:466-474. © 2002 Wiley-Liss, Inc.

Martes, 14 de Mayo de 2002

Antiangiogenesis Effects of Docetaxel and L-Buthionine-S, R-Sulfoximine (BSO) on Tumor

Carina Torres, Ricardo Parker and John P. Fruehauf. American Association for Cancer Research, 2002, Abstract #3920: 1 Under normal conditions, angiogenesis is highly regulated and the vascular endothelium is quiescent. However, in cancer, vascular endothelial cells can be switched from a resting state to an angiogenic state by growth factors elaborated by hypoxic tumor cells. In order to develop an in vitro model to study drug effects on activated endothelial cells, we selectively sorted activated vascular endothelial cells from clinical specimens of human ovarian carcinoma. These cells were exposed to docetaxel, a chemotherapy agent described to have both antitumor and antiangiogenic activity. Because activated endothelial cells undergo increased free radical stress, we also determined if GSH depletion by BSO and the resultant decrease in free radical scavenging capacity would adversely affect endothelial cell viability. Fluorescence activated cell sorting (FACS) was used to isolate activated endothelial cells based on their upregulation of CD105. We also sorted by CD31, a cell surface marker relatively specific for resting endothelial cells. Contaminating cell types were excluded by negatively sorting CD45 positive cells to eliminate lymphocytes that may express CD31 and/or CD105. After cell sorting and culture on type I collagen, phenotypic characteristics of resting (CD105-/CD31+/CD45-) vs. activated (CD105+/CD31+/CD45-) purified endothelial cells were confirmed by flow cytometry. Dil-Ac-LDL uptake was also detected by fluorescence microscopy as a signature of vascular endothelial cells. These cells were also found to exhibit the functional characteristics of endothelial cells based on their formation of tubules and an endothelial network in MATRIGEL cultures. Purified tumor-derived endothelial cell lines were expanded on type I collagen and exposed for 24 hours to BSO and docetaxel. Apoptosis was measured using Annexin-V FITC. Flow cytometry results showed that BSO caused apoptosis in 32% of the total cell population, while exposure to docetaxel induced apoptosis in 40% of the cells. The M14 melanoma cell line was also studied and found to be resistant to BSO for up to 96 hours, with significant apoptosis seen only at 120 hours. These data suggest that glutathione depletion may be selectively toxic for activated endothelial cells, potentially offering a novel approach to antiangiogenesis therapy.

Viernes, 26 de Abril de 2002

ACTINOMYCETES

In this section, we shall discuss three genera of actinomycetes: Actinomyces, Nocardia, and Streptomyces. These organisms have been shown to be higher bacteria, but they were thought to be fungi for many years because they have filamentous forms, 0.5 to 0.8 microns in diameter, which appear to branch. Some species form aerial mycelia in culture. The clinical manifestations of infection are similar to those of a systemic fungal infection. It is now clear that they are not fungi but are closely related to the mycobacteria. Some facts that you should know about these genera are that: Actinomyces are anaerobic, while Nocardia and Streptomyces are aerobic. Nocardia stain partially acid-fast, Actinomyces and Streptomyces are not acid-fast. Actinomyces produce granules. Most actinomycetes in tissue do not stain with the H & E stain commonly used for general histopathology. All genera may produce granules; Actinomyces almost always produce granules The most common cause of actinomycosis is the organism Actinomyces israelii which infects both man and animals. In cattle, the disease is called "lumpy jaw" because of the huge abscess formed in the angle of the jaw. In man, A. israelii is an endogenous organism that can be isolated from the mouths of healthy people. Frequently, the infected patient has a tooth abscess or a tooth extraction and the endogenous organism becomes established in the traumatized tissue and causes a suppurative infection. These abscesses are not confined to the jaw and may also be found in the thoracic area and abdomen. The patient usually presents with a pus-draining lesion, so the pus will be the clinical material you send to the laboratory. This diagnosis can be made on the hospital floor. If you rotate the vial of pus, the yellow sulfur granules, characteristic of this organism, can be seen with the naked eye. You can also see these granules by running sterile water over the gauze used to cover the lesion. The water washes away the purulent material leaving the golden granules on the gauze. This organism, which occurs worldwide, can be seen histologically as "sulfur granules" surrounded by polymorphonuclear cells (PMN) forming the purulent tissue reaction. The organism is a gram positive rod that frequently branches. The laboratory must specifically be instructed to culture for this anaerobic organism. These lesions must be surgically drained prior to antibiotic therapy and the drug of choice is large doses of penicillin (2 million units q 6 h). NOCARDIOSIS. The most common species of Nocardia which cause disease in human beings are N. brasiliensis and N. asteroides. These are soil organisms which can also be found endogenously in the sputum of apparently healthy people. Nocardiosis primarily presents as a pulmonary disease in the U.S. In Latin America, it is more frequently seen as the cause of a subcutaneous infection, with or without draining abscesses. It can even present as a lesion in the chest wall that drains onto the surface of the body similar to actinomycosis. Brain abscesses are frequent secondary lesions. N. asteroides is usually the etiologic agent of pulmonary nocardiosis while N. brasiliensis is frequently the cause of sub-cutaneous lesions. The material sent to the lab, depending on the presentation of the disease, is sputum, pus, or biopsy material. These organisms rarely form granules. The Nocardia are aerobic, gram-positive rods and stain partially acid-fast (i.e., the acid-fast staining is not uniform). There are no serological tests, and the drug of choice is Sulfa drugs (Trimethoprim). The nocardia grow readily on most bacteriologic and TB media. The geographic distribution of these organisms is worldwide. STREPTOMYCETES The streptomyces species usually cause the disease entity known as mycetoma (fungus tumor). These infections are usually subcutaneous, but they can penetrate deeper and invade the bone. Some species produce a protease which inhibits macrophages. Material sent to the lab is pus or skin biopsy. The streptomycetes are aerobic like Nocardia, and can grow on both bacterial and fungal (Sabouraud) media. They produce a chalky aerial mycelium with much branching. It is important to let the lab know the organism you suspect because most bacterial pathogens will grow out overnight, but the actinomycetes take longer to be visible on the culture plates (48-72 hours). The various species of streptomyces produce granules of different size, texture and color. These granules along with colonial growth and biochemical tests allow the bacteriologist or mycologist to identify each species. The organisms are found world-wide. There are no serological tests, and the drugs of choice are the combination of sulfamethoxazole/trimethoprim or amphotericin B. In the tropics this disease may go undiagnosed or untreated for so long that surgical amputation may be the only effective treatment.

Sábado, 02 de Marzo de 2002

Predictores de hospitalización en niños con asma agudo

Desarrollo (Hospital for Sick Children. Canadá) - Un grupo de investigadores canadienses estudió en forma prospectiva a 278 niños que se presentaron al departamento de emergencia con una crisis de asma agudo. Se excluyeron del estudio aquellos pacientes con otra enfermedad respiratoria o cardiológica concomitante. También se excluyeron aquellos pacientes con una sintomatología que no requiriera la administración de corticoides. El tratamiento inicial consistió en la administración de corticoides y de broncodilatadores (albuterol). Los niños fueron evaluados al ingreso y 4 horas después de la administración de la medicación inicial. Los pacientes fueron clasificados en tratamiento corto o largo de acuerdo a que el intervalo entre la primera dosis del broncodilatador (hasta poder administrarlo cada 4 horas) fuera mayor o menor de 12 horas. El intervalo inicial de 4 horas fue definido en función de la acción de los corticoides. Los autores definieron 5 parámetros que fueron evaluados en todos los pacientes. Ver tabla O. R. 95% IC (tratamiento largo Vs. Corto) 1- Internacion previa en UTI 7.2 1.85 - 27.7 2- saturación O2 basal < 92% 2.57 0.89 - 7.4 3- saturación O2 a las 4 hs. < 92% 6.55 1.34 - 32.0 4- puntuación clinica de asma 2.9 1.9 - 4.37 5- necesidad de broncodilatadores a las 4 hs. > que cada hora 4.2 0.82 - 22.12 Si ninguno de los 5 factores estaba presente, el 82% de los pacientes requirieron sólo un tratamiento corto. La presencia de sólo 1 de ellos se asociaba con una posibilidad de 40 a 60% de requerir un tratamiento prolongado. En cambio, la presencia de 3 o más de los factores predictores se asoció con una probabilidad mayor al 92% de tratamiento prolongado. La literatura sobre el tema se ha centralizado en las puntuaciones clínicas, la saturación de oxigeno y los test de función pulmonar con resultados disímiles. Ya que por su edad, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes de este estudio podrían haber sido sometidos a los test de función pulmonar (21.9%), estos no se realizaron. Los autores concluyen planteando que la utilización de estos factores clínicos permite predecir cuando 3 o más están presentes, la necesidad de hospitalización. Los pacientes que sólo presentan 1 de ellos pueden ser evaluados en la emergencia y solo un pequeño porcentaje de ellos deberá ser hospitalizado. Jour of pediatr., 2001, 139, 273

Sábado, 02 de Marzo de 2002

Neumonías y asma en menores de 12 años de edad

Introducción Evidencias epidemiológicas sugieren una asociación entre neumonías diagnosticadas en la infancia temprana y el subsecuente desarrollo de disminución de la función pulmonar. Martínez y col. evaluaron la función pulmonar, marcadores de atopia, presencia de asma y prevalencia de síntomas respiratorios, en un grupo de niños desde el nacimiento hasta los 11 años de vida. Los niños con diagnóstico de neumonía tienen más probabilidad de padecer asma o sibilancias recurrentes entre los 6 y los 11 años de vida (1). El mismo autor sugiere que algunos factores pueden predisponer el asma. Por ejemplo, las infecciones virales del tracto respiratorio inferior determinarían el nivel de IgE y de eosinófilos, produciendo sibilancias luego de los 6 años. Los factores genéticos y del medio ambiente también pueden ser importantes en la maduración del sistema inmunitario y de la respuesta TH2. En otra publicación del mismo autor, la presencia de asma, sibilancias e infecciones virales en los primeros tres años de vida, se asociaron con factores de riesgo de asma (altos niveles de IgE, hiperreactividad bronquial, historia familiar de asma), lo que sugiere que las sibilancias tempranas son debidas a la respuesta TH2 a alergenos tales como los virus (3). La asociación entre infección de vías aéreas inferiores y asma alérgica en sujetos con o sin antecedentes hereditario- familiares de atopia también fue comunicada por otro grupo. Relacionando pacientes con diagnósticos de neumonía, bronconeumonía y bronquiolitis con asma, se concluyó que, durante la infancia, el desarrollo de asma es el resultado de la interrelación entre la presencia de un huésped genéticamente predispuesto y una gama de factores del medio ambiente, entre ellos las infecciones de vías aéreas inferiores (4). En este estudio, mediante un diseño descriptivo retrospectivo, se evaluaron 98 pacientes de entre 1 y 12 años con antecedentes de infecciones respiratorias bajas recurrentes, relacionando infección de vía aérea inferior con asma, de los cuales 63 presentaron neumonías reiteradas en edad temprana y asma. Se definió como asmático a todo niño que hubiera tenido, por lo menos, dos episodios de asma, según definición de la misma hasta un año antes de su inclusión en el estudio (5). Se consideró neumonía recurrente: dos o más episodios de infección pulmonar no tuberculosa, separados por un aclaramiento radiológico completo del infiltrado previo o un intervalo asintomático de al menos un mes (6). Fueron seleccionados pacientes de ambos sexos, distribuidos entre 1 y 12 años, provenientes de Montevideo y del interior de la República Oriental del Uruguay. Se tuvieron en cuenta las siguientes variables: asma bronquial, presencia de 2 o más neumonías, antecedentes familiares, presencia de padres fumadores de 10 cigarrillos diarios o más. A todos los pacientes se les dosificó el nivel de IgE. Se evalúo la presencia de inmunodeficiencia primaria asociada. A todos los niños se le realizó una ficha psicológico-social, teniendo en cuenta el núcleo familiar del paciente, escolaridad, como ausencias a la escuela por enfermedad. En otro reporte se informarán los datos como: embarazo deseado, edad del destete, vínculo familiar, presencia de ambos padres en la vida familiar del niño. De 98 pacientes con infecciones recurrentes, se analizó cuántos pacientes presentaron asma y neumonías repetitivas, excluyendo a todos aquellos que no presentaran ambos síntomas, como los que tuvieron infecciones recurrentes en otro órgano comprometido. Se seleccionaron 63 niños de ambos sexos, 34 masculinos (54%) y 29 femeninos (46%). Las edades estuvieron comprendidas entre 1 y 12 años con una media de 6,4. La edad de aparición de las neumonías fue antes de los 5 años de vida, con una media de presentación de 2 años y 3 meses. Los antecedentes familiares de síntomas alérgicos de familiares directos fueron encontrados en 39 (62%), sin discriminar si eran una o más las personas. La presencia de IgE elevada por encima de dos desvíos estándar para cada edad se encontró en 37 niños (59%) de los 63 pacientes. Relación de neumonías y asma e infecciones recurrentes Gráfico 1 Se diagnosticaron 15 pacientes con inmunodeficiencia primaria (24%), asociados con la presencia de neumonía recurrente y asma. La presencia de padres fumadores de más de 10 cigarrillos diarios dentro del hogar por un tiempo mínimo de un año fue encontrada en 37 hogares de niños seleccionados (59%) Dentro de la ficha psicológico-social abreviada surge que los niños en edades comprendidas en edad escolar, entre los 4 a 12 años presentaron más de 15 a 40 ausencias al año, por enfermedad relacionada con asma o neumonías en 37 niños, es decir el 100% de la muestra, para estas edades. Para este trabajo se tuvo en cuenta una definición de asma integrada: "El asma es un síndrome caracterizado por una hiperreactividad bronquial, manifestada por broncoconstricción, ante diversos estímulos como alergenos, infecciones virales, frío, ejercicio, polutantes atmosféricos e irritantes; por una inflamación de la vía aérea en la cual muchas células juegan un papel principal incluyendo mastocitos y eosinófilos; por una obstrucción al flujo aéreo que frecuentemente es reversible espontáneamente o con al tratamiento; y por signos y síntomas como sibilancias, disnea, opresión torácica, empeoramiento nocturno frecuente, tos y expectoración que pueden aparecer en forma independiente o en una combinación de los mismos" (7). El papel que tiene la infección viral como inductora de asma bronquial se ha discutido en los últimos años (1- 3,8). Los mecanismos a través de los cuales los virus pueden producir un marcado incremento de la hiperreactividad bronquial (HRB) desde la lactancia no ha sido aún aclarado definitivamente, pero las investigaciones que demuestran una fuerte asociación parecen indiscutibles. Macintosh y col. (9) advirtieron que la infección viral documentada, con virus sincicial respiratorio (VSR) como causa de mayor frecuencia, se relacionaba con crisis de asma. En el mismo trabajo se encontró que las bacterias presentes en los niños estudiados -Hemophilus influenzae, Streptococcus viridans, Streptococcus betahemolítico y Staphilococcus aureus- no provocaban exacerbaciones del asma. Martínez y col. en varios estudios realizados demuestran que este fenómeno está vinculado con factores individuales como el calibre de la vía aérea, alteración precoz de la función pulmonar y posibilidad de reiterar disnea sibilante en estos lactantes. Esta alteración de la función pulmonar sería un factor determinante para que la infección viral desencadene asma en la lactancia y disminuya el tamaño de la vía aérea (12). Existe suficiente evidencia de que algunos virus pueden inducir la producción de IgE específica. Welliver y col. (10,11) demuestran que el VRS como el parainfluenza son capaces de generar IgE-virus específica y que la intensidad de esta respuesta inmunológica es proporcional a los cambios inflamatorios que se advierten en la vía aérea. Refiere también una correlación entre los niveles de IgE-virus específica y la mayor predisposición futura para reiterar episodios de disnea. Si bien no ha podido ser demostrado, hay evidencia de que, en pacientes con infección viral respiratoria obstructiva, se incrementa la liberación de histamina, metabolitos de las prostaglandinas y LTC4 (12,13). Otros autores expresan la participación de una respuesta asmática tardía con liberación de histamina de los basófilos activados por virus respiratorios, así como también de interferón gamma y de otras citoquinas (13,14). De esta forma se relacionó presencia de neumonías reiteradas de probable origen viral por la edad de presentación, con la presencia de síntomas de asma en el seguimiento posterior. Se encontró que en 98 consultas por infecciones recurrentes, 63 (64%) también tenían neumonías y asma. Los antecedentes familiares presentes en más de la mitad de la muestra se correlaciona con la presencia de IgE elevada para la edad, esta última fue tema de discusión del valor que tiene en la atopia o si la infección viral determinó la elevación de la misma. La edad de presentación de las neumonías es similar a la descripta por otros autores, por debajo de los 6 años de vida, y el VSR es la causa de mayor frecuencia en esta patología. La presencia de inmunodeficiencia primaria es causa de neumonías a repetición, siendo la hipogammaglobulinemia con déficit de IgA los casos más frecuentes encontrados. Conclusiones De una muestra de 98 pacientes con infecciones a repetición, se encontró relación de neumonías y asma en 63 niños (64%). Las edades estuvieron comprendidas entre los 1 y los 12 años, con presentación de la patología infecciosa de vía aérea inferior, antes de los 6 años de vida. Se sospecha la etiología viral por la edad de presentación, coincidiendo con diversos autores que refieren que la infección viral puede producir exacerbaciones en pacientes con asma e incrementar la HRB en individuos no asmáticos. Encontramos que tanto los niños con antecedentes familiares como IgE elevada, como los que no lo presentaron, tuvieron episodios de asma en forma aguda como en forma crónica. Aún están en discusión los mecanismos involucrados, sin ser aclarados, pero parece evidente que los virus tienen capacidad para promover una reacción en la mucosa bronquial relacionada con la inflamación alérgica. Esto produciría una reacción inmediata y tardía, y por lo tanto inducir episodios de agudos como en forma crónica de asma bronquial. Referencias 1. Martínez FD, Castro Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Halonen M, Taussig LM, et al. Association of radiologically ascertained pneumonia before age 3 year with asthma-like symptoms and pulmonary function during childhood. A prospective study. Am J Respir Critical Care Med 1996;159-6. 2. Martínez FD. Role of respiratory infection in onset of asthma and chronic obstructive pulmonary diseases. Clinical and Experimental Allergy 1999; 29(Suppl):2. 3. Martínez FD. Definition of pediatric asthma and associated risk factors. Pediatr Pulmonol 1997; 24(Suppl 15):9-12. 4. Vergara Velásquez J, Peña Echevarry N, Samayoa Orellana A, López Pérez G, Huerta López J. Asociación entre infección de vías aéreas inferiores y asma alérgica en sujetos con y sin antecedentes heredo-familiares de atopia. Alergia Inmunol Pediatr 1997; 6(2):47-53. 5. Salmún N. Incidencia del asma bronquial en la población escolar argentina: estudio multicéntrico. Arch Argent Alergia Inmunol Clín 1994; 25(6):276-81. 6. Medina JP; Ruiz GR, García P. Neumonía recurrente en niños. Fronteras médicas 1996; 4(3):133-8. 7. Sánchez de la Vega W. En torno a la definición de asma. Arch Argent Alergia Inmunol Clín 1998; 29(2). 8. Croce VH. Infección viral y asma bronquial. Arch Argent Alergia Inmunol Clín 1997; 28(2). 9. Macintosh K, Ellis EF, Hoffman LS. The association of viral and bacterial respiratory infections whit exacerbations of wheezing in young asthmatic children. J Pediatr 1973; 83:578-90. 10. Wellivwr RC; Wong DT; Sun M. The development of respiratory syncytial virus specific IgE and the release of histamine in nasopharynegal secretion after infection. J Med 1981; 305:841-6. 11. Welliver R. Predictive value of respiratiry syncytial virus-especific IgE response for recurrent wheezing following bronchiolitis J Pediatr 1986; 109:776-80. 12. Martínez FD, Morgan W et al. Initial airway function in a risk factor for recurrent wheezing respirarory illnesses during the first three years of life. Am Rev Respir Dis 1991; 143:312-6. 13. Volovitz B, Faden H. Release of leucotriene c4 in respiratory trat during acute viral infection. J Pediatr 1988; 112:218-22. 14. Skoner DP, Fireman P, Caliguri L, Davis H. Plasma elevations of histamine and prostaglandin metabolite in acute bronchiolitis. Am Rev Respir Dis 1990; 95:500-5.

Martes, 13 de Noviembre de 2001

Los Hispanos y el Tabaco

Aproximadamente 31.3 millones (11.2%) de estadounidenses son de ascendencia Latinoamericana o Española. Se estima que para el año 2005, los hispanos rebasarán a los africano-americanos como el grupo racial/étnico más grande del país después de las personas de raza blanca.1 La mayoría de los hispanoamericanos son de ascendencia mexicana, puertorriqueña, cubana o del Sur y Centro América. Si bien existen diferencias culturales entre los subgrupos, la mayoría de los hispanos hablan español y son católicos romanos. Los hispanoamericanos viven por todo Estados Unidos; sin embargo, el 84% vive en Arizona, California, Colorado, Florida, Illinois, Nueva Jersey, Nuevo México, Nueva York, y Texas.2 Los datos de las encuestas de población varían según el sitio y el lenguaje usado en dichas encuestas.
Efectos en la Salud
El fumar es causante del 87% de las muertes por cáncer en los pulmones en Estados Unidos. En total, el cáncer del pulmón es la causa principal de muertes por cáncer entre los hispanos.3
Las muertes por cáncer del pulmón son tres veces más comunes entre los hombres hispanos (23.1 por cada 100,000) que en las mujeres (7.7 por cada 100,000). La tasa de muertes de cáncer del pulmón por cada 100,000 fueron mayores entre los hombres de ascendencia cubana (33.7) que entre los puertorriqueños (28.3) y los mexicanos (21.9).3 La enfermedad coronaria del corazón es la causa principal de muerte entre los hispanos que viven en Estados Unidos. Entre los subgrupos de hispanos entre 1992 y 1994, la tasa de muerte por enfermedades coronarias del corazón eran de 82 por cada 100,000 entre los hombres mexicano americanos y del 44.2 por cada 100,000 en las mujeres mexicano americanas, 118.6 por cada 100,000 en los hombres puertorriqueños y 67.3 por cada 100,000 en las mujeres puertorriqueñas, y 95.2 por cada 100,000 entre los hombres cubanos y 42.4 por cada 100,000 en las mujeres cubanas.3
Predominio del Consumo de Cigarrillos Los datos proporcionados por la National Health Interview Survey de 1997 muestra que la preponderancia actual general sobre el fumar entre adultos hispanos fue de 20.4%, comparada con un 16.9% entre los descendientes de Asia y las Islas del Pacífico, 25.3% entre los blancos, 26.7% para africano-americanos, y 34.1% entre los Indios Norteamericanos y Nativos de Alaska.4 En 1997, 26.2% de los hombres hispanos fumaban, comparado con un 27.4 por ciento en los hombres blancos. La tasa de fumar entre las mujeres hispanas fue de 14.3 por ciento mientras que entre las mujeres blancas fue 23.3%.4
El estudio llamado Monitoring the Future muestra que el porcentaje de estudiantes hispanos de tercer año de High School (preparatoria) que fuman cigarrillo bajó del 35.7% en 1977 al 20.6% en 1989; sin embargo, el número de jóvenes que fumaba aumentó en los años 90 — de 21.7% en 1990 a 27.3% en 1999.5 El Youth Risk Behavior Surveillance System (YRBSS) 1999 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) descubrió que aproximadamente una tercera parte de los estudiantes hispanos de high school en los grados de 9 a 12 fumaban cigarrillos. La preponderancia de quienes fumaban aumentó una tercera parte entre los estudiantes hispanos entre 1991 (25.3%) y 1997 (34.0%).
La información proporcionada recientemente por el YRBSS muestra que las tendencias actuales sobre hábitos de fumar entre los estudiantes hispanos sigue siendo alta, pero parece haberse estabilizado al no presentar una diferencia importante entre 1997 y 1999 — 34.0% y 32.7%, respectivamente.6 La National Youth Tobacco Survey (NYTS) 1999 reveló que la tasa de fumadores de cigarrillo, cuando se compara por grupos étnicos y raciales, era mayor entre los estudiantes de high school blancos (32.8%) que entre los hispanos (25.8%) y los africano-americanos (15.8%). Sin embargo en las escuelas secundarias (middle school), la tasa de quienes reportaron haber fumado en los pasados 30 días cuando se compara por grupos étnicos y raciales era relativamente similar, de 1 de cada 10; hispanos (11.0%), africano-americanos (9.0%), y blancos (8.8%).7
Predominio del Consumo de Otros Productos Derivados del Tabaco La información de la Aggregated National Health Interview Survey de 1987 y 1991 muestra que más hombres de origen cubano (2.5%) fuman cigarros que los mexicano americanos (1.5%) y que los puertorriqueños (1.3%).3
El YRBSS de 1999 reveló que el 21.9% de los jóvenes hispanos en high school dijeron haber fumado cigarro en uno o más días durante los últimos 30 días en comparación con el 28.3% de los jóvenes blancos y el 16.0% de estudiantes africano-americanos.6
El NYTS de 1999 muestra que entre los estudiantes de high school, el 13.4% de los hispanos, 14.8% de africano-americanos, y el 16.0% de los blancos fumaron cigarro, y que entre los estudiantes de middle school, el 7.6% de los hispanos, el 8.8% de los africano-americanos y el 4.9% de los blancos reportaron haber fumado cigarro en los pasados 30 días.7
El NYTS de 1999 reveló que el uso de productos tabaco que no producen humo entre los alumnos de middle y high school entre los estudiantes blancos fue de 3.0% y 8.7%, respectivamente, mientras que para los hispanos fue de 2.2% y 3.6%, respectivamente, y para los estudiantes africano-americanos de 1.9% y 2.4%, respectivamente.7
Influencia de la Industria del Tabaco Los productos derivados del tabaco son promovidos y comercializados en forma desproporcionada a las comunidades con minorías étnicas y raciales. Algunos ejemplos de promociones enfocadas en un grupo en particular es, por ejemplo, la introducción de un producto de cigarrillo con el nombre de "Rio" y un producto anterior llamado "Dorado," que fue promovido y comercializado para la comunidad hispana.3
Para aumentar su credibilidad dentro de la comunidad hispana, la industria del tabaco ha contribuido a los programas que pretenden mejorar la educación primaria y secundaria de los niños, ha financiado universidades y colegios, y ha apoyado programas de becas que favorecen a los hispanos. Las empresas tabacaleras también han colocado anuncios publicitarios en varias publicaciones hispanas. La industria también contribuye a eventos culturales hispanos y aporta un importante apoyo a la comunidad artística hispana.3,8

Referencias 1. United States Department of Commerce, Bureau of the Census. U.S. Census Facts for Hispanic Americans, http://www.census.gov/population/estimates/nation/intfiles3-1.txt.
2. United States Department of Commerce, Bureau of the Census. U.S. Census Facts for Hispanic Americans, http://www.census.gov/population/estimates/state/srh/srhus96.txt.
3. U.S. Department of Health and Human Services. Tobacco Use Among U.S. Racial/Ethnic Minority Groups — African Americans, American Indians and Alaska Natives, Asian Americans and Pacific Islanders, and Hispanics: A Report of the Surgeon General. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 1998.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette smoking among adults–United States, 1997. MMWR 1999; 48: 993-6.
5. The University of Michigan. Cigarette Smoking Among American Teens Continues Gradual Decline (press release). December 17, 1999. 6. Centers for Disease Control and Prevention. Youth risk behavior surveillance–United States, 1999. MMWR 2000; 49, No. SS-5. 7. Centers for Disease Control and Prevention. Tobacco use among middle and high school students–United States, 1999. MMWR 2000; 49: 49-53. 8. Glode WF. RJR puts on the Ritz, PM goes to Rio. Advertising Age 1985 (56.2):1, 78; Leviten P. Manufacturers send changing smoking signals. Supermarket Business 1985 (40.12):39-43; and Walters DKH. Cigarettes: Makers Aim at Special Niches to Boost Sales. Los Angeles Times 1985 Sept 15; Business Section:1 (col 3). --------------------------------------------------------------------------------

Jueves, 01 de Noviembre de 2001

La enfermedad coronaria relacionada

Existen evidencias coincidentes que indican que los síndromes coronarios agudos comparten una base fisiopatológica inflamatoria, regulada por el sistema inmune, y en la cual existiría una relación de causa-efecto con uno o más patógenos intracelulares. Es necesario distinguir los procesos vinculados con la aterogénesis de los relacionados con la inestabilidad de las placas ateroscleróticas y, con ello, la aparición de síndromes coronarios agudos. En la segunda mitad del siglo, los datos estadísticos de la mayor parte de los países que de ellos disponen indican que, por primera vez, la enfermedad cardiovascular se ha afianzado como la causa principal de muerte, superando en proporción creciente al cáncer, por ejemplo1. Estas observaciones en modo alguno restan importancia a los complejos mecanismos de trombogénesis y trombólisis subyacentes a la presentación clínica de los síndromes coronarios, y a las terapias derivadas de este conocimiento, sino que complementan nuestra capacidad para mejorar el pronóstico de la enfermedad. Disponemos de alentadoras evidencias experimentales, tanto sobre fisiopatología como posibles nuevas terapias. Es posible que, de obtenerse las necesarias comprobaciones a gran escala, esta visión ampliada y más completa de la cual disponemos nos permita ajustar y complementar la forma de diagnosticar y tratar la principal enfermedad que interesa a nuestra especialidad y a la medicina interna en general. Inmunidad, inflamación y enfermedad coronaria Aproximadamente la mitad de los pacientes que sufren un infarto de miocardio no presentan ningún factor de riesgo convencional identificable1. La búsqueda de -------------------------------------------------------------------------------- 115 -------------------------------------------------------------------------------- Gerardo E. Bozovich y col. mecanismos alternativos que expliquen la génesis y evolución de las placas coronarias inestables condujo a la evidencia de que los síndromes coronarios agudos (angina inestable e infartos de miocardio tipos Q y no Q) comparten un patrón morfológico y funcionalmente inflamatorio. Por innovador que parezca el concepto, su existencia se remonta a 1908, cuando Sir William Osler publicó sus observaciones sobre la posible relación entre inflamación y aterosclerosis2. Sin embargo, durante las décadas sucesivas la investigación y el tratamiento se enfocaron al control de otros factores de riesgo y al manejo de las complicaciones derivadas de la oclusión coronaria en agudo. Al mismo tiempo, los registros epidemiológicos mostraron interesantes relaciones entre enfermedades infecciosas estacionales y aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares, de las cuales la gripe invernal es un claro ejemplo3. En forma coherente, las tasas de uso de antibióticos para enfermedades del tracto respiratorio guardan relación con una disminución del número absoluto de eventos cardiovasculares, según un registro escandinavo4. Se ha demostrado, además, que la extensión y severidad de la enfermedad coronaria parecen condicionar la magnitud de la respuesta inflamatoria5. Las poblaciones celulares que cumplen un papel decisivo en la aterogénesis son las endoteliales, miocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos y plaquetas. El endotelio es una barrera selectiva para las células circulantes, y regula su permeabilidad por medio de una compleja cadena de receptores de membrana. Previene la trombosis luminal mediante el inhibidor de factor tisular (TFPI) y contribuye a la lisis de fibrina a través del activador del plasminógeno. Libera, además, sustancias vasoactivas como el óxido nítrico, potente vasodilatador, y modula la acción de vasoconstrictores como la epinefrina. El endotelio intacto mantiene una acción inhibitoria sobre la adhesión y activación de los monocitos y es, además, fuente de factores de crecimiento, como el factor derivado de plaquetas (PDGF). Las funciones del endotelio son afectadas constantemente por estímulos físicos y químicos, los cuales pueden tornarlo disfuncionante. A la cabeza de la lista se encuentran la hipertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes y las dislipemias, en especial cuando se combina más de uno de estos factores. El estímulo crónico produce la adhesión y migración de monocitos hacia la íntima, comenzando la injuria. Esta adhesión es facilitada por las condiciones reológicas del flujo, en especial el estrés de rozamiento, el cual permite una mayor adhesión en las zonas de menor intensidad6. Las LDL captadas por medio de receptores endoteliales son oxidadas por el mismo endotelio, miocitos y macrófagos. Las LDL oxidadas desempeñan un importante papel, al no producirse una supresión de receptores por exceso de concentración, lo cual permite que persista la noxa. El endotelio disfuncionante produce menos óxido nítrico y prostaciclinas, facilitando la vasoconstricción y la agregación plaquetaria. Esto, sumado a la producción de radicales superóxido, activa los factores de transcripción como el factor -------------------------------------------------------------------------------- La enfermedad coronaria relacionada con Chlamydia pneumoniae nuclear kappa-B (NF-kB), el cual promueve la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1, y factor quimioatractivo de monocitos (MCP), facilitando la adhesión y migración de células inflamatorias7. Los monocitos se activan rápidamente a macrófagos, para luego degradarse por medio de apoptosis, a menos que persista un estímulo dado por citoquinas y factor de necrosis tumoral (TNF). Los macrófagos son verdaderas usinas bioquímicas capaces de generar numerosos compuestos activos que pueden estimular a otras células y, además, cambiar la morfología y composición relativa de las placas ateroscleróticas. Los más importantes son las interleuquinas, los aniones superóxido, los factores de crecimiento como el factor transformador de crecimiento (TGF ß) y el factor derivado de plaquetas (PDGF). Los macrófagos ejercen también una función fagocitaria de lípidos, transformándose en células espumosas. Estas funciones no son simultáneas, sino que obedecen a distintos estados de especialización de la célula, pudiendo identificarse dos grandes tipos. El primero está representado por la célula espumosa, dedicada a la fagocitosis de lípidos, mientras que el segundo corresponde a células que expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-DR), presentando péptidos a las células T efectoras8. Los linfocitos T se encuentran presentes en las placas ateroscleróticas, tanto en los tipos CD8+ como CD4+, resultando los primeros prevalentes en las formas iniciales y los segundos en las placas maduras. Los inmunotipos CD4+ expresan, al igual que los macrófagos, moléculas del sistema HLA, indicando su estado de activación. Relación con Chlamydia pneumoniae Los patógenos que han sido relacionados, con distintos grados de rigor científico, a la enfermedad aterosclerótica, pueden ser agrupados en virus y bacterias. Entre los primeros se cuentan los herpesvirus y citomegalovirus, mientras que pertenecen al segundo grupo Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori y Chlamydia pneumoniae. La mayor parte de estos agentes comparten cualidades que hacen extremadamente difícil la investigación de relaciones fisiopatológicas y posibles efectos terapéuticos, por el hecho de que son de alta prevalencia en la población adulta y requieren técnicas de diagnóstico que exigen amplia experiencia del operador, así como por la existencia de infecciones cruzadas y la elevada tasa de uso de antibióticos. Entre esos agentes, sólo Chlamydia pneumoniae ha mostrado una clara relación con la enfermedad coronaria, por lo cual nos centraremos en ella. Ch. pneumoniae fue identificada por Thomas Grayston en 1986, quien inicialmente la denominó TWAR. Su prevalencia es elevada, y en orden de frecuencia ocupa el segundo lugar como causante de neumonías atípicas con germen -------------------------------------------------------------------------------- Gerardo E. Bozovich y col. aislado9. Aproximadamente la mitad de los adultos poseen títulos de IgG > 1:64 dils, lo cual también explica la alta tasa de reinfecciones. El patógeno se presenta en dos formas funcionales: cuerpos elementales (forma infectante) y la forma reticulada estable. En esta forma es identificable en células endoteliales, monocitos, macrófagos y miocitos. El diagnóstico de certeza de infección por Chlamydia es difícil, ya que ninguna técnica ha demostrado ser de por sí lo suficientemente sensible y específica. El cultivo requiere el uso de células de estirpes mucosas, su rendimiento es bajo y debe ser efectuado por laboratorios experimentados. Por lo demás, existe una falta de correlación entre cultivos y aislamiento de ADN bacteriano por técnicas de PCR en tejidos10. Las técnicas de inmunofluorescencia directa son aceptadas como el método estándar para la identificación en tejidos, mientras que las técnicas indirectas se emplean para el diagnostico serológico. Grayston y col. han propuesto valores de referencia para confirmar el diagnóstico: el aumento de títulos de IgG de al menos 4 veces es compatible con infección aguda, al igual que IgM >1:16 y que IgG >1:512. En tanto, los criterios de infección crónica son IgG>1:16 e IgM >1:51211. Recientemente hemos mostrado, al igual que otros grupos, la posible relación entre Chlamydia pneumoniae y enfermedad coronaria, lo cual abre un amplio campo de investigación y terapéutica. Saikku y col. aportaron la primera evidencia de relación entre Ch. pneumoniae y enfermedad coronaria, al probar que los pacientes con infarto previo tenían títulos más elevados que los controles12. La prevalencia de bacterias intraplaca, detectadas tanto por PCR como por inmunohistoquímica, es alta, mientras que se encuentra ausente en las paredes arteriales de seres humanos sin evidencia de aterosclerosis significativa13. Dado el gran número de experimentos que se han publicado en los últimos meses, es menester distinguir claramente los diseñados para establecer relación entre infección, inflamación y aterogénesis de los que analizan el vínculo con la inestabilidad de la placa y los síndromes agudos. Esta distinción es de gran importancia, ya que los mecanismos relacionados con la formación de placa no explican los cambios morfológicos y funcionales del proceso agudo que desemboca en la activación de plaquetas y de la cascada de la coagulación, con la consiguiente formación de un trombo endoluminal. Por otro lado, la colonización de células no está limitada a las arterias coronarias, sino que afecta a las carótidas, la aorta abdominal y los vasos periféricos14, 15. En modelos animales, la administración de patógenos puede inducir aterogénesis a través del daño endotelial. Muhlestein y col. desarrollaron un modelo experimental en conejos exentos de infección, a los cuales se les administró aleatoriamente un aerosol que contenía Ch. pneumoniae o control, y dieta rica en colesterol. Los autores demostraron un significativo desarrollo de placas secundario a la combinación de dieta e infección16. El mecanismo principal por el cual la bacteria desencadena la secuencia de fenómenos antes explicada podría -------------------------------------------------------------------------------- La enfermedad coronaria relacionada con Chlamydia pneumoniae ser una reacción autoinmune. Existe una secuencia peptídica en la pared bacteriana análoga a una de las cadenas aminoacídicas de parte de la miosina pesada, la cual podría provocar respuesta cruzada autoinmune y detonar o acelerar el proceso de formación de la placa17. Además, los lipopolisacáridos de la pared bacteriana contribuyen a gatillar la cascada de coagulación. Por el otro lado, la colonización de macrófagos estimula la liberación de interleuquinas, TNF-a e interferón g, los cuales son mediadores del proceso inflamatorio18. Se ha investigado si existe un vínculo con la inestabilidad de la lesión y el consiguiente fenómeno trombótico. Debemos recordar que es extremadamente difícil contar con un modelo que permita probar la secuencia en la cual se produce el cambio de configuración de la placa aterosclerótica, secundario a la liberación local de citoquinas y otras sustancias, y la fisura o erosión endotelial que gatilla la cascada trombótica. Resumiremos brevemente los mecanismos locales, para luego enfocar el posible papel de Ch. pneumoniae. Las placas ateroescleróticas están formadas por una mezcla heterogénea de tejido esclerótico integrado por colágeno y células, y un core de lípidos, agua y proteoglicanos. El subendotelio cuenta con una barrera de fibras colágenas que obran de barrera mecánica y contribuye a la rigidez y estabilidad de la placa. El otro factor decisivo es la composición relativa de tejido ateromatoso y core lipídico, ya que, a mayor área relativa del segundo, mayor inestabilidad y susceptibilidad a la erosión. Las placas inestables se caracterizan por presentar un adelgazamiento de la capa fibrosa, menor porcentaje relativo de miocitos, y un extenso infiltrado de macrófagos y linfocitos activados que expresan HLA DR en su superficie19. El proceso inflamatorio no se limita a la placa involucrada, sino que se permite la activación de leucocitos a su paso por el árbol coronario, los cuales expresan en su superficie las integrinas CD 11+ y CD 18 +. Asimismo, se liberan a la circulación sistémica marcadores de actividad inflamatoria inespecíficos como la proteína C reactiva y el amiloide A, y otros específicos de actividad inmune como la neopterina, cuyos niveles pueden correlacionar con la extensión de la enfermedad coronaria20. Los cambios en la configuración de la placa son debidos en su mayoría a la acción paracrina de los macrófagos, los cuales liberan enzimas llamadas metaloproteinasas, que digieren fibras colágenas y elastina, aumentando así el estrés circunferencial al cual está sometido el endotelio y, con ello, su susceptibilidad a la ruptura. Otro factor crítico obedece a la síntesis y liberación de interferón g por parte de los linfocitos T, el cual inhibe la proliferación de miocitos y de producción del colágeno necesario para mantener una estructura de mayor rigidez21. Finalmente, el fenómeno trombótico es precipitado por el contacto entre la sangre y el factor tisular liberado por macrófagos y miocitos. El factor tisular se liga al factor Xa, y da inicio a la cascada extrínseca de la coagulación. Las citoquinas, en tanto, activan en el endotelio integrinas de superficie que facilitan la adhesión y migración de monocitos, los cuales se activan inme -------------------------------------------------------------------------------- Gerardo E. Bozovich y col. diatamente a macrófagos, cumpliendo así un ciclo de retroalimentación positiva. Por lo antes explicado, el proceso inflamatorio, una vez gatillado, se incrementa y se extiende a áreas distantes de la placa comprometida. Por otro lado, al producirse inflamación en el árbol coronario aumenta el porcentaje de monocitos activados circulantes, los que son capaces de sintetizar y liberar factor tisular, lo cual contribuye a un estado protrombótico generalizado22. Además de los mecanismos intraplaca atribuibles a patógenos intracelulares, en caso de infecciones por gram negativos las moléculas de lipopolisacáridos bacterianos producen un incremento en la síntesis hepática de fibrinógeno, inhibidor de activación de plasminógeno y tromboxano A2, todos ellos factores protrombóticos. Los factores que acabamos de describir presentan una limitación importante, como es nuestro desconocimiento de la secuencia en la cual se producen los fenómenos y, fundamentalmente, la falta de identificación del o de los gatillos que los activan. Ya referimos que se ha probado en un modelo experimental la posible acción directa de una infección por Ch. pneumoniae y el desarrollo de aterosclerosis. Algunos gatillos propuestos, como el LDL oxidado, no han demostrado relación directa con la fase aguda del fenómeno. En forma análoga, las proteínas antigénicas llamadas "heat shock proteins" se encuentran elevadas en modelos de desarrollo de aterosclerosis, pero no hay evidencia de que sean responsables del gatillado en agudo. La mayor parte de las placas accidentadas presenta inmunofluorescencia directa positiva para Ch. pneumoniae, con concentración en las áreas cercanas a la fisura o erosión. La bacteria contribuye a la disfunción endotelial y facilita la trombosis y adhesión de monocitos23. Dado el carácter crónico de la enfermedad, pueden ocurrir reinfecciones o agudizaciones, las cuales, en presencia de una predisposición del sistema de histocompatibilidad, podrían generar una respuesta autoinmune inadecuada o excesiva que vuelva inestable la placa8. Este fenómeno no parece estar relacionado con modificaciones significativas de los títulos de IgG en el mediano plazo, como se demostró en el ensayo ROXIS24. Hasta la fecha, tres ensayos clínicos fueron publicados para explorar, en diferentes poblaciones, el efecto de tratamientos específicos anticlamidia y síndromes coronarios (tabla 1). Entre ellos, el ensayo argentino ROXIS es el único que incluyó pacientes con síndromes agudos tipo no Q. Estos fueron asignados en forma aleatoria y a doble ciego para recibir por vía oral 300 mg/día de roxitromicina, o su correspondiente placebo, durante 30 días. Los 202 pacientes incorporados recibieron tratamiento convencional completo, incluyendo anticoagulación. Al cabo de 30 días, se observó una significativa reducción de eventos primarios en el grupo roxitromicina (muerte, infarto no fatal o isquemia recurrente severa)25. El análisis secundario de seguimiento demostró que tal beneficio se sostuvo hasta los 90 días, conservando una tendencia no significativa a los 6 meses (figura 1). El tratamiento fue bien tolerado. Los títulos de IgG fueron positivos aproximadamente en la mitad de los pacientes al ingre -------------------------------------------------------------------------------- La enfermedad coronaria relacionada con Chlamydia pneumoniae Tabla 1. Estudios de prevención con antibióticos. Resultados comparativos Estudio Población n Droga Puntos Eventos Serología Ch. finales clínicos pneumoniae primarios Gupta y col. Coronarios 212* Azitromicina Serológicos ¯ ¯ estables ACADEMIC Coronarios 302 Azitromicina Serológicos NS NS estables ROXIS Angina 202 Roxitromicina Isquémicos ¯ NS inestable/IAM noQ y muerte * 40 pacientes en rama activa. -------------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------------------------------------- so, y no variaron después del tratamiento. El número de pacientes con niveles elevados de proteína C reactiva, en cambio, fue significativamente menor en el grupo antibiótico al cabo de 1 mes, lo cual indica una posible acción inespecífica. Los hallazgos de nuestro estudio son compatibles con los del experimento ACADEMIC en cuanto a serología, si bien las poblaciones evaluadas son diferentes. Este último estudio consideró una población de pacientes coronarios estables, de bajo riesgo, tratados con azitromicina oral en dosis semanales durante 3 meses, evaluando puntos finales en términos de IgG, TF y proteína C reactiva. El tipo de población, sumado al tamaño pequeño de la muestra, hace poco probable que se encuentren diferencias en los puntos finales clínicos. El análisis de puntos finales clínicos está programado a dos años de seguimiento, siendo los resultados preliminares a corto plazo neutros26. Gupta y col. estudiaron pacientes sobrevivientes de IAM en los cuales midieron niveles de IgG para Ch. pneumoniae, seleccionando a los 80 que presentaron títulos persistentemente positivos para un tratamiento aleatorio con azitromicina 500 mg por vía oral durante 3 días, o placebo. Los puntos finales primarios fueron serológicos a 6 meses, etapa en la cual se observó una caída de IgG a < 1:16 en el 43% de los pacientes en el grupo activo frente al 10% en el grupo placebo (p = 0,02)27. El análisis secundario mostró un aumento de eventos isquémicos mayores en los pacientes tratados con placebo. Los efectos observados hasta la fecha en ensayos clínicos deben ser tomados con la cautela que demanda el poder estadístico limitado de las muestras pequeñas; no obstante, existen diversos mecanismos por los cuales podría explicarse su eficacia. Tanto la azitromicina como la roxitromicina son macrólidos específicos para Ch. pneumoniae, que alcanzan elevadas concentraciones intracelulares. Por otro lado, poseen propiedades antiinflamatorias y de secuestradores de radicales libres28. Sin embargo, el tiempo de tratamiento necesario para descolonizar las arterias es desconocido, así como también el riesgo y el efecto de las reinfecciones. En la actualidad se encuentran en marcha dos estudios de interés: el ensayo de los Institutos de Salud de Finlandia y el WIZARD norteamericano, que emplean tiempos de terapia más prolongados que los usados hasta ahora, con muestras mayores. Los resultados requerirán seguimientos prolongados. Conclusiones El desarrollo de placas coronarias es un proceso complejo que se inicia con la disfunción endotelial en presencia de elevadas concentraciones de lípidos, diabetes, tabaquismo e hipertensión arterial, acelerado quizá por infecciones por patógenos intracelulares como Ch. pneumoniae. Es posible que parte de la secuencia de membrana de la bacteria produzca una reacción cruzada autoinmune con la miosina, afectando la composición relativa de la pared arterial. Los estímulos proinflamatorios, como el TNF a, permiten la sobrevida y activación de -------------------------------------------------------------------------------- La enfermedad coronaria relacionada con Chlamydia pneumoniae los macrófagos intraplaca, los cuales ejercen una acción paracrina por medio de citoquinas y metaloproteinasas. Las citoquinas, a su vez, estimulan la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio, que permiten la adherencia y migración de nuevos monocitos, y estimulan a los linfocitos T, los cuales, por medio del interferón gamma, vuelven a la placa aterosclerótica más blanda y, por ende, más vulnerable. Se ha demostrado en modelos animales que las infecciones por Ch. pneumoniae aceleran el desarrollo de la aterosclerosis. No obstante, dada la complejidad y lo impredecible de los síndromes coronarios agudos, no se ha puesto en evidencia aún si estas bacterias son o no gatillo de tales procesos. Dos estudios de intervención realizados hasta la fecha han dado alentadores resultados que deberán ser convalidados en estudios con mayor tamaño de muestra. Las promisorias evidencias de los últimos meses y la intensa investigación que se lleva a cabo en el tema hacen esperable que contemos con respuestas más claras en pocos años. Bibliografía 1. Braunwald E: Shattuck Lecture- Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: Triumphs, concerns, and opportunities. N. Engl. J. Med. 337 (19): 1360-1369, 1997. 2. Osler W: Diseases of the arteries. En: Osler W, ed.: Modern Medicine- Its Practice and Theory. Philadelphia: Lea and Febiger, 429-47, 1908. 3. 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Gupta S, Leatham EW, Carrington M, Mendall MA, Ireson N, Tooze J, Bevan D, Camm AJ, Kaski JC: Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azythromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 96: 404-407, 1997. 28. Halliwell B: Chronic infection and coronary artery disease. Lancet 350: 1030, 1997. Gerardo E. Bozovich, Enrique P. Gurfinkel y Branco Mautner

Jueves, 01 de Noviembre de 2001

Enfermedad intersticial difusa

La enfermedad intersticial difusa (EID) abarca numerosas entidades que tienen la particularidad de manifestarse con disnea de esfuerzo, anormalidades difusas bilaterales y alteraciones funcionales con patrón restrictivo. Nos ocuparemos de la EID de etiología desconocida que cursa habitualmente con fibrosis. Definiciones La denominación de las distintas patologías es muy confusa, de manera que intentaremos aclarar la terminología empleada por los investigadores. Neumonía intersticial usual (NIU): neumonía intersticial idiopática, fibrosis intersticial idiopática, alveolitis fibrosante criptogénica. Estos términos pueden considerarse como sinónimos identificatorios de una EID de etiología desconocida, cuya característica más importante es la variación histológica de un campo al otro, con alternancia de zonas de parénquima pulmonar normal, inflamación, fibrosis y paralización (heterogeneicidad en el tiempo). La NIU se observa en la edad media de la vida y los hombres son afectados 2 veces más que las mujeres; comienza en forma insidiosa y frecuentemente se detectan dedos en palillo de tambor y rales finos bibasales. La mayoría fallece dentro de los 5 años de efectuado el diagnóstico. Neumonía intersticial descamativa de Liebow (NID): el aspecto que tipifica a las NID es la acumulación de macrófagos en los espacios alveolares, donde están distribuidos uniformemente. Para algunos autores representaría un estadio temprano de la NIU. Predomina en el sexo masculino en la cuarta década de la vida. El pronóstico es bueno con respuesta a los corticoides. Neumonía intersticial inespecífica (NII): el aspecto histológico de la NII varía de inflamación a fibrosis, que habitualmente es mínima. La característica es la uniformidad temporal de la histopatología, y todo el proceso refleja los cambios transcurriendo en un solo tiempo. El promedio de edad es de 49 años, con ligero predominio del sexo femenino. El pronóstico es bueno y depende de la extensión de la fibrosis1, 2. Existen formas secundarias a enfermedades colagenovasculares, virus, drogas, inhalación de partículas orgánicas y lenta resolución de patologías agudas. Neumonía intersticial aguda (NIA): Hamman y Rich la describieron en 1944 llamándola fibrosis intersticial difusa aguda. Es una fibrosis activa por proliferación de fibroblastos y miofibroblastos con deposición mínima de colágeno. El aspecto es parecido al de los focos de fibroblastos de la NIU, excepto en que la disposición es difusa. No se observa predilección por uno o otro sexo y la edad media es de 49 años. El comienzo es agudo, evoluciona rápidamente a la insuficiencia respiratoria y la mortalidad es alta. No se obtienen resultados favorables con las terapéuticas ensayadas3, 4. Neumonía intersticial linfocítica (NIL): es un trastorno linfoproliferativo caracterizado por infiltración difusa de linfocitos pequeños y células plasmáticas. El pronóstico en las NIL idiopáticas es incierto, con escasa respuesta a los esteroides5. Se asocia a enfermedades colagenovasculares, hepatitis crónica, tuberculosis, Pneumocystis carinii, y frecuentemente al SIDA. Neumonía de células gigantes: se trata de una EID relacionada con infecciones virales y exposición a metales pesados. Infiltrados de células mononucleares y células multinucleadas gigantes constituyen el hallazgo histológico más destacado6. Bronquiolitis: las bronquiolitis son enfermedades de las vías aéreas pequeñas que funcionalmente se manifiestan con un patrón ventilatorio obstructivo. Algunas bronquiolitis se asocian a patologías intersticiales y presentan componente restrictivo. Bronquiolitis respiratoria con enfermedad intersticial (BREI): el sello histopatológico de la BREI es la acumulación de macrófagos en el interior de los espacios peribroncoalveolares, con exclusión de los espacios aéreos distales. Probablemente es una NID en un estadio evolutivo diferente. La edad media es de 36 años, con ligero predominio del sexo masculino. El pronóstico es bueno7. Bronquiolitis obliterante (BO): La BO es un trastorno poco frecuente que se manifiesta por estenosis de las vías aéreas pequeñas, las cuales no contienen tapones mucosos en su interior. La forma idiopática es muy rara y su pronóstico es malo. Se asocia a enfermedades colagenovasculares, trasplantes, drogas, virus y gases tóxicos8. Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP): es una entidad caracterizada por tejido de granulación en los bronquiolos respiratorios y conductos alveolares, con propagación hacia los alvéolos. El pronóstico de las BOOP de etiología desconocida es favorable, aunque se han descrito casos fatales8. Metodología diagnóstica El cuadro clínico, radiológico y espirométrico establece el diagnóstico presuntivo de las EID que estamos considerando: disnea de esfuerzo e infiltrados difusos bilaterales, en ausencia de infecciones, neoplasias, colagenopatías vasculitis y alteraciones hemodinámicas. Los pasos que se han de seguir en el estudio de las EID son los siguientes: Tests de función pulmonar. Se efectúa espirometría, determinación de volúmenes pulmonares por pletismografía, capacidad de difusión del monóxido de carbono (CDCO) (corrección de hemoglobina), ventilación máxima, gases en sangre en reposo y en ejercicio. La reducción de los volúmenes pulmonares, el aumento del retroceso elástico, la disminución de la CDCO y la hipoxemia en reposo son las anomalías detectadas habitualmente. La disminución de la CVF (ausente el componente obstructivo) y de la CDCO, son los parámetros que reflejan mejor la extensión de la fibrosis9. Tomografía axial computada de alta resolución. La TAC de alta resolución aplicada a las EID detecta las manifestaciones tempranas de la inflamación y fibrosis fina (imagen en vidrio esmerilado) permite seguir la evolución al indicarla seriadamente y facilita la elección del sitio adecuado para la toma del material histológico10. Una TAC de alta resolución normal no excluye alteraciones fisiológicas microscópicas mínimas. Actualmente podemos afirmar que no sustituye a la biopsia pulmonar. Lavado bronquioloalveolar (BAL). Es empleado para conseguir muestras del medio pulmonar durante la inflamación y la fibrosis. La utilidad de este método para el estudio de los mecanismos patogénicos de las EID es muy grande. Es conveniente efectuarlo en varios segmentos pulmonares ya que se hacomprobado falta de uniformidad celular11. El valor de este método para determinar actividad, evolución y respuesta al tratamiento es cuestionado en las EID de etiología desconocida. Es necesario realizar nuevas experiencias para establecer los beneficios de investigaciones recientes con elementos dosados en el BAL: marcadores de procolágeno I y III12, elastasas neutrofílicas13, marcadores moleculares de la proteína anticoagulante14, prostaglandinas15. Biopsia transbronquial (BTB). El rédito diagnóstico de la BTB depende del hallazgo de alvéolos y por lo tanto, es necesario constatar su presencia antes de considerar a la biopsia como no diagnóstica. Las muestras obtenidas son cercanas al bronquio, de dimensión pequeña, y están traccionadas. Una muestra con tejido normal no excluye patología. La información que brinda la BTB es incierta. Biopsia de pulmón por toracotomía. Es aconsejable biopsiar una zona seleccionada previamente por TAC de alta resolución. Los especímenes se extraen del pulmón normal adyacente y alejado de los sitios patológicos, y también de tejidos anormales. El examen histopatológico permite identificar la EID, determinar la actividad de la fibrosis y planificar el trasplante pulmonar en el paciente adecuado. Biopsia de pulmón por videotoracoscopia (BPT). Comparada con la BPT, los resultados demuestran que es posible una mejor visualización del pulmón entero, una recuperación más rápida y una reducción de los días de internación. El rédito diagnóstico es equivalente16. Tratamiento Las posibilidades terapéuticas para las EID de etiología desconocidas son limitadas y las respuestas desalentadoras. Los corticoides en dosis altas mejoran la calidad de vida y estabilizar la función pulmonar solamente en el 10 % de las fibrosis. La mejoría se prolongará durante 2 ó 3 semanas. Los inmunosupresores (ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina y clorambucil) se asocian a los corticoides en el tratamiento de las EID. Los resultados son similares. Los pulsos de ciclofosfamida por vía endovenosa benefician a un porcentaje pequeño de pacientes17. La colchicina es utilizada por sus propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. No se observó mejoría objetiva o interrupción de la progresión de la enfermedad administrada como única droga o junto a los esteroides18. La D penicilamina puede inhibir la acumulación de colágeno mediante la interrupción de su síntesis. Utilizada en combinación con prednisona y con colchicina, los resultados obtenidos fueron desalentadores19. La perfenidona es una molécula de piridona inhibitoria del factor de crecimiento transformador beta, que estimula la síntesis de colágeno. Es imprescindible un número grande de experiencias para evaluar su eficacia20. La ciclosporina es un péptido con capacidad selectiva para inhibir la activación de las células T. Se describen casos de fibrosis incipientes en los cuales su administración consiguió mejorías clínicas y radiográficas21. El trasplante pulmonar suele ser unilateral y su desventaja reside en la persistencia de la patología en el pulmón no trasplantado. Es una alternativa terapéutica en la EID de etiología desconocida. Los estadios tempranos de la EID posiblemente sean reversibles; las terapéuticas futuras deben dirigir sus esfuerzos para controlar los factores que la inician22, 23. Anatomía patológica Daño alveolar difuso José Luis Valenti El daño alveolar difuso (DAD) es una reacción aguda exudativa intersticial pulmonar que resulta de diferentes etiologías. A veces puede ser multifactorial. Representa la contrapartida patológica del síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA). Hay un comienzo abrupto con disnea intensa, fiebre y tos. Radiográficamente las lesiones son bilaterales y difusas. Las imágenes histológicas muestran una fase temprana exudativa y una fase tardía de organización. Cuando progresa a la organización, se observan opacidades radiográficas nodulares o confluentes. En la fase temprana hay edema proteico en el espacio alveolar, con membranas hialinas. Esta reacción exudativa no se ve en la neumonía intersticial descamativa ni en la fibrosis intersticial usual. Acompañando al exudado se produce tumefacción e hiperplasia de neumonocitos tipo II, con agrandamiento nuclear e hipercromatismo, que les confieren cierto aspecto atípico. El grado de hiperplasia es mayor que en la NIU, y en el estadio fibrótico puede ayudar a distinguirlas. Los tabiques alveolares tienen edema con un número escaso de linfocitos, plasmocitos y neutrófilos. El edema es prominente en los tabiques alveolares, alrededor de los bronquíolos y alrededor de los vasos. Las lesiones del DAD son generalizadas, mientras que las de la NIU son multifocales. En la luz alveolar puede haber hemorragias focales y algunos trombos dentro de los capilares pulmonares, arteriolas y arterias. En las lesiones de una o varias semanas de duración puede observarse una fase de organización seguida de una resolución completa o bien puede progresar a una fibrosis intersticial. Algunas biopsias pueden revelar alteraciones mixtas: zonas exudativas y áreas de fibrosis. La fibrosis proviene de la organización del exudado proteináceo con invasión por colágeno, o bien hay aumento del colágeno de los tabiques alveolares. También puede ocurrir fibrosis por colapso de la luz alveolar por pérdida del surfactante, que produce aposición directa de los septos inflamados (induración por colapso). La fibrosis intersticial puede progresar rápidamente o avanzar en forma lenta durante meses. La fibrosis rápida ha sido llamada neumonía intersticial aguda (NIA) y es análoga al síndrome de Hamann-Rich. En el DAD, comúnmente están afectadas las vías aéreas distales, por organización de exudados en la luz de los bronquíolos terminales (bronquiolitis obliterante). Cuando la fibrosis se ha establecido los tabiques alveolares están engrosados, fibrosos densos, no se pueden diferenciar de otras causas de fibrosis intersticial pulmonar. La hiperplasia residual y las atipías de los neumonocitos tipo II son un indicio de un DAD preexistente. A diferencia de la NIU, que evoluciona en forma progresiva y crónica los enfermos con DAD sucumben o mejoran en un corto período. La etiología del DAD a veces es conocida, como cuando sigue a un bypass cardiopulmonar, a la radioterapia o a drogas, como la-amiodarona o las utilizadas en quimioterapia. Sin embargo, en muchas oportunicades la causa es desconocida. En la patogenia se correlacionan el daño por las enzimas leucocitarias, la inactivación de los mecanismos de reparación (a1-antitripsina), la depleción del surfactante y la activación de factores de la coagulación con fibrinólisis, resultando en daño de los capilares y de los neumonocitos tipo l. La lesión de la membrana basal y la del endotelio son las responsables del exudado rico en proteínas de las membranas hialinas y del edema que caracterizan el patrón del DAD. Recientemente se ha estudiado el papel del factor necrótico tumoral, las interleucinas y las citocinas. Estos procesos pueden ser reversibles, pero también pueden ser mortales por el impedimento del intercambio gaseoso y por la fibrosis. Pueden agregarse infecciones bacterianas que alteren el curso. En los pacientes inmunocomprometidos, nuevos organismos como el citomegalovirus y el Pneumocistis carinii pueden producir daño alveolar agudo. Neumonía intersticial descamativa Anatomía patológica La neumonía intersticial descamataiva (NID) es para algunos autores la fase inicial de la NIU mientras que otros la consideran una entidad patológica separada. Tiene mejor pronóstico que la segunda y mejor respuesta a la terapéutica esteroida. Puede haber recidivas tardías, y algunos pacientes pueden terminar con un pulmón “en panal de abejas”.Una elevada proporción de pacientes con NID tienen en el suero factor reumatoideo elevado o anticuerpos antinucleares, como sucede a veces en la NIU. Los pacientes con NIU son en general unos 10 años más jóvenes que los afectados por NIU. En las radiografías, la lesión toma las bases pulmonares y confieren un aspecto en vidrio esmerilado. No hay retracción del pulmón ni sobreelevación del diafragma. Las imágenes radiológicas pueden ser parecidas a las de la NIU, pero el impedimento funcional es menor. Microscópicamente se observa relleno de la luz alveolar por macrófagos con citoplasma eosinófilo y un pequeño número de neumonocitos tipo II. El citoplasma de los macrófagos se tiñe con PAS y puede contener gránulos de pigmentos con ferritina que se tiñe con azul de Prusia. Hay hiperplasia de los neumonocitos tipo II, que puede ser prominente a lo largo de la membrana alveolar. Los linfocitos y plasmocitos infiltran la pared alveolar. Pueden observarse acúmulos linfoides reactivos alrededor de los bronquiolos terminales. La alteración patológica es difusa y uniforme en la muestra biópsica, pero se pueden hallar áreas focales de fibrosis intersticial. El resultado es un patrón menos homogéneo, que revela una tendencia a la progresión y que demostraría una relación entre la NID y la NIU. La microscopia electrónica muestra que la mayoría de las células intraalveolares son macrófagos. La membrana alveolar presenta un leve aumento del colágeno y un aumento de linfocitos y macrófagos. Se produce hiperplasia de neumonocitos tipo II, reconocibles por los cuerpos laminares. Es importante recordar que la NID puede ser un patrón de reacción no específico a causas variadas. Puede haber zonas de NID en el mismo pulmón y otras zonas con otras patologías: alveolitis alérgica extrínseca, granuloma eosinófilo, neumoconiosis, asbastosis y otras. Una lesión parecida a la NID es la bronquiolitis respiratoria de los fumadores de cigarrillos. En ésta se observa una inflamación de los bronquíolos terminales y conductos alveolares, con inflamación intersticial y fibrosis alrededor de las vías aéreas afectadas. La luz está llena de macrófagos similares a los de la NID. Sin embargo, estos macrófagos contienen gránulos característicos, pardos o negros de forma geométrica. Son productos de la combustión de los cigarrillos y contienen silicatos de aluminio. En los fumadores también puede haber fibrosis intersticial. Los pacientes con exposición industrial a polvillo con metales pesados desarrollan una enfermedad pulmonar intersticial difusa caracterizada por macrófagos intraalveolares como en la NID, pero mezclados con células gigantes multinucleadas (neumonía intersticial de células gigantes). Finalmente hay un aumento de cuadros tipo NIU, NID bronquiolitis obliterante y neumonía intersticial linfoide en los pacientes con SIDA. Tomografía axial computada de alta resolución en la enfermedad intersticial difusa Roberto Luis Staffieri Introducción Desde el advenimiento de la tomografía computada de alta resolución (TCAR), en la década del 80, este procedimiento se ha convertido en un recurso importante en el diagnóstico de la EID. Su capacidad de análisis anatómico axial, sin superposiciones y su alta resolución de contraste y espacial, permiten la visualización de estructuras de hasta 3 mm. También brinda la posibilidad de reconocer alteraciones ubicadas en los diferentes compartimientos del espacio intersticial, sea éste el intersticio peribroncovascular axial central (parahiliar) o periférico (centrilobular), el espacio intersticial periférico subpleural o interlobular o el espacio intersticial intralobular, obteniéndose así patrones de distribución predominantes de las diferentes enfermedades, lo cual permite limitar el espectro de diagnósticos diferenciales entre las diferentes patologías. Este capítulo estará destinado a la revisión de los principales signos y patrones radiológicos observados en TCAR, y la distribución de las diferentes enfermedades dentro del pulmón, sin que ello implique desconocer la enorme utilidad que tiene la radiología convencional en el enfoque diagnóstico de las diversas intersticiopatías. Hallazgos tomográficos en la EID Estos pueden ser clasificados en cuatro categorías: • Opacidades lineales y reticulares. • Nódulos y opacidades nodulares. • Aumento de la densidad pulmonar. • Disminución de la densidad pulmonar (lesiones quísticas, enfisema, anomalías de las vías aéreas). Opacidades lineales y reticulares. El engrosamiento de la red intersticial en cualquiera de los compartimientos intersticiales mencionados puede estar originado por líquido (edema), tejido fibroso o infiltración por células u otros materiales. Estas alteraciones son las causantes de la aparición de líneas y retículo que se observa en TCAR: signo de la interfase, engrosamiento intersticial peribroncovascular, engrosamiento septal interlobular, bandas parenquimatosas, engrosamiento intersticial subpleural, engrosamiento intersticial intralobular, panal de abejas, líneas subpleurales y anomalías centrilobulares. Signo de la interfase. Se lo observa como una interfase irregular entre el pulmón aireado y los bronquios, vasos y superficie pleural, en lugar de una interfase neta, regular. Fue visualizado en el 89 % de pacientes con EIP y en el 94 al 98 % de los portadores de fibrosis pulmonar. Generalmente representa engrosamiento del intersticio interlobular o intralobular. Engrosamiento peribroncovascular: Se debe al engrosamiento del intersticio que acompaña a los vasos y bronquios centrales (parahiliares). Es percibido como un aumento en el grosor de la pared bronquial y del diámetro de la arteria pulmonar. Este engrosamiento puede ser liso, nodular o irregular. Se observa con mayor frecuencia en casos de linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar, sarcoidosis, fibrosis pulmonar y, más raramente, en silicosis y neumonitis por hipersensibilidad crónica (NH). Engrosamiento septal interlobular. Se manifiesta como líneas de 1 a 2 cm de longitud que delimitan parcial o completamente el lóbulo secundario. Puede verse una opacidad central redondeada o en forma ramificada correspondiente a las estructuras centrolobulares, vaso visible del lóbulo secundario. Representan el equivalente en la radiología convencional del patrón reticular grande. También suele ser liso, nodular o irregular, y se lo observa con más frecuencia en la linfangitis carcinomatosa, el edema pulmonar, la silicosis, la asbestosis, y la NH crónica. Bandas parenquimatosas. Se las denominan también líneas largas. Se trata de opacidades lineales y reticulares de 2 a 5 cm de longitud, periféricas, que no se afinan y en general con contacto pleural. Se las encuentra de manera característica en la asbestosis y también en la sarcoidosis, silicosis y tuberculosis (cicatriz). Engrosamiento intersticial subpleural. Se asocia habitualmente a engrosamiento interlobular ambos constituyentes del sistema intersticial periférico. Es más fácilmente reconocido contra la cisura mayor, ya que en esta región anatómica existen dos capas de tejido subpleural adyacentes. Plantea los mismos diagnósticos diferenciales que el engrosamiento septal. Engrosamiento intersticial intralobular. Provoca un patrón reticular fino, pequeño. Se asocia a visualización de bronquiolos intralobulares (bronquioloectasias de tracción). Es más frecuente en la fibrosis pulmonar, asbestosis, NH crónica, proteinosis alveolar y también en la linfangitis, sarcoidosis, edema y silicosis. Panal de abejas. Es la consecuencia de fibrosis alveolar e intersticial extensas con distorsión parenquimatosa y bronquiectasis de tracción. Se ve como pequeños espacios aéreos quísticos de aproximadamente 1 cm, con paredes definibles que comparten entre sí y conformando varias capas. Predominan en las regiones periféricas, subpleurales y basales. Equivale al patrón reticular intermedio y es común en la fibrosis pulmonar, asbestosis, y NH crónica, e infrecuente en la silicosis, sarcoidosis e histiocitosis X. Líneas subpleurales. Son opacidades lineales curvilíneas, de escasos milímetros de grosor, ubicadas a menos de 1 cm de la superficie pleural y paralelas a ésta. Se las observa principalmente en la asbestosis. Anomalías centrolobulares. Reflejan el engrosamiento intersticial centrolobular o alteraciones bronquiales, tales como dilatación bronquiolar y el signo del “árbol en brote”. Se traducen como prominencia de los vasos centrolobulares, anomalías en el calibre y grosor de la pared bronquial y engrosamiento del intersticio del core lobular. Cuando están afectadas las vías aéreas, pueden existir verdaderos tapones mucosos de pus o exudados en la luz bronquial que dan el aspecto de estructuras ramificadas rellenas de líquido. Estas alteraciones suelen verse en la fibrosis pulmonar, asbestosis, linfangitis, edema, extensión endobronquial de tuberculosis, fibrosis quística, bronquiectasias, bronconeumonías y enfermedades de la pequeña vía aérea. Nódulos y opacidades nodulares. Son nódulos menores de 1 cm, intersticiales o del espacio aéreo. Los agruparemos de la siguiente manera: randomizados (miliares), perilinfáticos y centrilobulares. Randomizados. Están compuestos por nódulos pequeños en relación con vasos pequeños, septos interlobulares y superficies pleurales, de manera difusa, homogénea, sin que pueda determinarse una relación predominante sobre ninguno de eIlos. Se observan más frecuentemente en la tuberculosis miliar, las infecciones fúngicas, metástasis hematógenas, y silicosis, e infrecuentemente, en etapas tempranas de la histiocitosis X. Perilinfáticos. En este patrón, los nódulos se distribuyen a lo largo de los linfáticos pulmonares, son visibles a nivel del intersticio peribroncovascular parahiliar y centrolobular y en los septos interlobulares y el intersticio subpleural. Suelen presentar este patrón la sarcoidosis, silicosis, linfangitis y menos frecuentemente la amiloidosis y la neumonía intersticial linfocítica (NIL) y en pacientes con SIDA. Centrilobulares. Estos nódulos se pueden presentar como densos y homogéneos, o como pequeñas opacidades nodulares en vidrio esmerilado, cuyo tamaño oscila entre algunos milímetros y 1 cm de diámetro, únicos o en forma de rosetas. Se encuentran relacionados al core lobular y en la periferia del pulmón se los visualiza a unos 5 a 10 mm de la superficie pleural. Pueden verse en una variedad de enfermedades que comprometen los bronquíolos y arterias centrolobulares y su intersticio vecino. Cuando están relacionados con enfermedad de la vía aérea periférica, se asocian a dilataciones bronquiolares y presentan el signo del árbol en brote. Las patologías más frecuentes con este patrón son la extensión endobronquiaI de tuberculosis, bronconeumonía, panbronquiolitis, NH, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, asbestosis, edema, vasculitis, talcosis y el carcinoma bronquioloalveolar, e infrecuentemente, la bronquiolitis obliterante. La clave diagnóstica es buscar nódulos subpleurales, y si éstos son visibles, se trata de un patrón randomizado o perilinfático, descartándose el patrón centrolobular. Aumento de la densidad pulmonar. Consideraremos aquí dos patrones radiológicos: la opacidad en vidrio esmerilado y la consolidación pulmonar. Vidrio esmerilado. Se caracteriza por una densidad tenue, que no produce borramiento de los vasos subyacentes, y representa una alteración mínima del espacio aéreo engrosamiento intersticial o ambos. Desde el punto de vista técnico, puede explicarse como resultado de volumen parcial de anomalías morfológicas por debajo de la resolución tomográfica, reflejando mínimo engrosamiento del intersticio septal alveolar y relleno parcial de los espacios alveolares. Habitualmente se presenta con una distribución en parches, pero puede verse en forma difusa, lobular, panlobular o como nódulos centrolobulares. Este hallazgo es significativo, ya que la mayoría de las veces, aunque no siempre, está relacionado con un proceso activo, potencialmente tratable. Esta situación permite también orientar al cirujano para la elección del mejor sitio de biopsia pulmonar. Si es observado junto con signos de fibrosis, más probablemente representa los hallazgos de ésta. Las entidades más frecuentemente asociadas a este patrón son la NIU, la NID, la NIL, la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, sarcoidosis, NH, proteinosis alveolar, neumonía intersticial aguda, infecciones por Pneumocystis carinii, citomegalovirus, neumonía eosinofílica, bronquiolitis respiratoria, edema pulmonar, hemorragia pulmonar. Consolidación pulmonar. Es un aumento de la densidad pulmonar con borramiento de los vasos pulmonares subyacentes Puede asociarse con signo de broncograma aéreo. Por definición la consolidación es el reemplazo del aire alveolar por líquidos, células, tejidos u otros materiales. Los diagnósticos diferenciales se superponen con los vidrio esmerilado. No nos referiremos a la disminución de la densidad pulmonar. Distribución de anomalias dentro del pulmón Un punto importante por considerar es la distribución anatómica de las enfermedades dentro del parénquima pulmonar. Debido a su naturaleza axial, esto se demuestra por TCAR, pueden determinarse alteraciones que afectan predominantemente al pulmón central o al periférico, pulmón superior o al inferior, al pulmón anterior o al posterior, y en forma unilateral o bilateral. 1. Las enfermedades más comunes con distribución central, parahiliar, broncocéntrica o broncovascular son la sarcoidosis, linfangitis, silicosis y enfermedades de las vías aéreas grandes, como bronquiectasias, fibrosis quística, y aspergilosis broncopulmonar alérgica. Una distribución periférica es vista en la neumonía eosinofílica, asbestosis, fibrosis pulmonar idiopática, esclerodermia y pulmón reumatoideo; menos frecuentemente en la bronquitis obliterante con neumonía organizada y en la neumonía intersticial descamativa y raramente en la amiloidosis. 2. Una distribución predominante superior se comprueba observada en la sarcoidosis, histiocitosis X, silicosis, neumoconiosis y enfisema centrolobular. La distribución idiopática basal es más típica de la linfangitis, metástasis, fibrosis pulmonar colagenopatías y asbestosis. 3. Un predominio posterior se encuentra en la esclerodermia, sarcoidosis, silicosis, NH, fibrosis pulmonar idiopática u otras causas de neumonías intersticiales usuales, asbestosis, linfangitis y edema pulmonar. 4. Una distribución bilateral es más típica de linfangitis. Una asimetría o predominancia unilateral se observa a menudo en la sarcoidosis. Conclusión Por su mejor resolución de contraste espacial y su naturaleza axial sin superposición de estructuras, la TCAR es el procedimiento ideal para el diagnóstico, evaluación en la extensión, distribución y seguimiento de la EID. Si bien muchas de las enfermedades requerirán diagnóstico por biopsia, la TCAR permite limitar el espectro de diagnósticos diferenciales. En casos seleccionados y relacionados con los hallazgos clínicos, ciertas características de las imágenes sugieren algunos diagnósticos con alta probabilidad como en el caso de las neumonías por hipersensibilidad, sarcoidosis, histiocitosis X, linfangimiomatosis, bronquiectasias, enfisema y fibrosis (panal de abejas). Bibliografía 1. Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific intersticial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance. Am. J. Surg. Pathol. 18 (2): 136-47, 1994 2. Nagai S, Kitaichi M, Itoh H, Nishimura K, Izumi T, Colby TV. 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Jueves, 01 de Noviembre de 2001

Hipertensión pulmonar

La presión en la vasculatura pulmonar está determinada por la interacción de los factores descriptos en la siguiente ecuación: Pap = (Rvp Q) + Pvp donde: Pap, es la presión arterial pulmonar, Rvp es la resistencia al flujo de la vasculatura pulmonar, Q es el flujo sanguíneo pulmonar y Pvp es la presión venosa pulmonar. Si bien en la fisiopatología de la hipertensión pulmonar (HTP) participan todos los factores descriptos, en mayor o menor medida y en proporciones variables de acuerdo con el estadio evolutivo de la enfermedad, es posible considerar separadamente tres subgrupos: • HTP generada por aumento de la Rvp• HTP generada por aumento de Q y ocasionalmente por aumento simultáneo de Q y Pap, como sucede en los cortocircuitos de izquierda a derecha de la comunicación interauricular en el primer caso o de la comunicación interventricular en el segundo• HTP generada por aumento de Pvp, como sucede en las cardiomiopatías o valvulopatías, con éstasis venosa pulmonar.La clasificación fisiopatológica tiene las virtudes de la mejor comprensión de los factores participantes en el desarrollo de la enfermedad y una orientación terapéutica racional. En esta oportunidad nos vamos a circunscribir a la HTP vinculada con aumento de la Rvp (tabla 1). Tabla 1. HTP vinculada con aumento de la Rvp. Clasificación Enfermedades vasculares HTP primaria HTP tromboembólica crónica HTP vinculada con enfermedades vasculares del colágeno, especialmente esclerodérmia variedad CREST, LES y AR Enfermedad pulmonar venooclusiva Enfermedades respiratorias Pulmones enfermos: EPOC Pulmones sanos: hipoventilación Síndrome de superposición Misceláneas Anovulatorios Anorexígenos Cirrosis e hipertensión portal SIDA Nuestro propósito en esta ocasión es revisar los conceptos que permiten identificar algunas de las entidades enumeradas en la clasificación: HTP primaria (HTPP), HTP tromboembólica crónica (HTPTC) y HTP vinculada con enfermedades respiratorias (HTPER); discutir las medidas terapéuticas más adecuadas y por último actualizar nociones sobre fisiopatología como remodelación vascular y el papel de los trastornos de la hemostasia en la HTP1, 2. HTP primaria. Caso clínico SMF, sexo femenino, 34 años, consulta por disnea de esfuerzo progresiva iniciada durante el embarazo. El examen físico mostraba el R2 aumentado de intensidad y con desdoblamiento fijo; R3, soplo sistólico regurgitante 3/6. Edema simétrico de miembros inferiores y hepatomegalia sensible. El ECG mostró el eje eléctrico a 90°. La SaO2 en reposo y respirando aire ambiental era de 93 %. El dosaje del dímero D en dos oportunidades fue de 2000 y 4000 ng/ ml. La radiografía de tórax reveló cardiomegalia, marcada prominencia del arco de la pulmonar y notable pobreza de imágenes vasculares en ambos campos pulmonares. El ecocardiograma evidenció dilatación de cavidades derechas, motilidad paradójica del septum IV, insuficiencia tricuspídea severa con una estimación de presión sistólica pulmonar de 70 mm Hg. La centellografía pulmonar V/Q fue normal. El cateterismo derecho arrojó valores de PAP media de 65 mm Hg (100 / 39), “wedge” 8 mm Hg, sin cambios bajo O2 100 %, sin cambios bajo nitroglicerina (NTG), reducción de 26 % (PAP media de 48 mm Hg) bajo prostaglandina (PG) E1, pero con marcada hipotensión sistémica. Se prescribió digital, furosemida, espironolactona, warfarina e indicación de trasplante pulmonar. La HTP primaria es una enfermedad de las porciones distales del árbol arterial pulmonar, caracterizada por el aumento sostenido de la Rvp, en ausencia de enfermedad respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatías congénitas, enfermedad vascular del colágeno o enfermedad tromboembólica crónica. Debe también excluirse la coexistencia de cirrosis/hipertensión portal, consumo de drogas anorexígenas, anovulatorios y seropositividad HIV. Desde el punto de vista estructural, la enfermedad se caracteriza por: a) Hipertrofia de la túnica media (muscular) y neomuscularización de arterias no musculares, lo cual sugiere una participación trascendente de la vasoconstricción en la fisiopatología de la enfermedad. b) Hiperplasia y fibrosis concéntrica de la túnica íntima. c) Dilatación, trombosis in situ, recanalización y reendotelización, constituyendo las lesiones conocidas como plexiformes o plexogénicas La fisiopatología consiste en la sucesión o coexistencia de tres fenómenos: remodelación vascular, vasoconstricción y trombosis in situ. Diagnóstico. La presentación clásica es con disnea de esfuerzo, a lo que puede sumarse síncope o casi síncope durante los esfuerzos más intensos. La edad al diagnóstico está entre los 30 y 40 años; el 70 % son mujeres, y habitualmente en el momento del diagnóstico los síntomas llevan alrededor de 2 años. La incidencia en la población general se estima en 0,02 % y la sobrevida media después del diagnóstico es de alrededor de 2,5 años, si la enfermedad queda librada a su evolución natural. El uso de anticoagulantes casi duplica las cifras de sobrevida; los bloqueantes del calcio, en los pacientes con respuesta significativa en el test hemodinámico de vasodilatación, determinan una tasa de sobrevida de 95 % a los 5 años, y la supervivencia a los 5 años de los pacientes en clases funcionales III y IV de la NYHA se modificó del 27 al 54 % con el uso de epoprostenol. La radiografía de tórax ofrece habitualmente datos valiosos: cardiomegalia, prominencia de la arteria pulmonar principal, ensanchamiento de las arterias pulmonares derecha e izquierda y pobreza de imágenes vasculares en los campos pulmonares. La ecocardiografía, sobre todo transesofágica, permite identificar signos de HTP: dilatación de cavidades derechas, motilidad paradójica del séptum IV. Siexiste insuficiencia tricuspídea, vinculada a la dilatación del VD, el “jet” regurgitante permite estimar la presión sistólica de VD y AP; al mismo tiempo ofrece datos sobre valvulopatías, comunicaciones intracardíacas y contractilidad del VI.La centellografía V/Q puede ser totalmente normal o revelar un defecto difuso de perfusión con aspecto “de apolillado” y ventilación normal. Ante la sospecha de HTP primaria es indispensable el cateterismo cardíaco derecho con el objeto de evaluar los parámetros hemodinámicos y la vasorreactividad: reducción de por lo menos un 20 % en la Rvp y Pap, sin modificaciones o con aumento del “output” cardíaco y con cambios menores en la presión arterial sistémica bajo la administración de prostaciclina, adenosina u óxido nítrico. De este modo se identifican los llamados “respondedores”, candidatos a respuestas favorables con el tratamiento a largo plazo de bloqueantes cálcicos. Las pautas de manejo de la HTP primaria son las siguientes: los respondedores recibirán bloqueantes cálcicos y anticoagulación oral con warfarina; los no respondedores recibirán epoprostenol y anticoagulación oral con warfarina. El seguimiento de ambos grupos surgirá la indicación de trasplante pulmonar o cardiopulmonar3-6. HTP tromboembólica crónica. Caso clínico BA, 27 años. Hace 4 años, edema del miembro inferior derecho con trastornos tróficos. Desde hace 3 años, disnea de esfuerzos progresiva. Hace 2 años un episodio de “neumonía”. Desde 4 meses atrás, mareos y casi síncope con esfuerzos moderados. En el examen físico, R2 intenso (++) con desdoblamiento fijo, R3 y un soplo sistólico regurgitante de 1/6; edema de miembros inferiores y hepatomegalia sensible. ECG con eje eléctrico del QRS en + 120°. La saturación de O2 era del 91 % respirando aire y en reposo y del 86 % luego de 50 metros de marcha a paso tranquilo. Los tests de hemostasia mostraron: KPTT en 92 s, Quick 27 %, anticoagulante lúpico (+) y anticuerpos antifosfolípidos (+). En la radiografía de tórax se observó una evidente reducción de la perfusión en el pulmón derecho con ausencia de la imagen de la arteria pulmonar derecha. La centellografía V/Q mostró ausencia de perfusión en el pulmón derecho. La ecocardiografía evidenció dilatación de las cavidades derechas, motilidad paradójica del séptum IV e insuficiencia tricuspídea severa con estimación de la presión sistólica de AP de 95 mm Hg. Además se visualizó un trombo en la aurícula derecha y otro en la AP principal. Los datos de la espirometría fueron: CVF (78 %), VEF1 (82 %), VEF1/CVF (86 %). El cateterismo cardíaco derecho arrojó los siguientes datos: Pap media 64 (96/46) mm Hg. En la RMI se comprobó oclusión completa de la AP derecha y parcial de la izquierda, lo cual fue confirmado durante la angiografía pulmonar. Con el diagnóstico de trombosis crónica proximal de AP, vinculada con un síndrome de hipercoagulabilidad, se inició anticoagulación, se colocó un filtro en la vena cava inferior y se realizó la tromboendarteriectomía de la AP, extrayéndose los trombos antiguos y organizados, hasta las ramas lobulares de la AP derecha. El paciente continúa bajo anticoagulantes orales, con vida normal para una persona de su edad. La trombosis crónica proximal de la AP es una entidad que se presenta como HTP. Se caracteriza por la oclusión de las ramas principales de la arteria pulmonar por trombos antiguos, organizados, que constituyen verdaderos moldeados del árbol vascular pulmonar. No en todos los enfermos se puede establecer la presencia de una irregularidad en la hemostasia, aunque la serie más numerosa no fue evaluada exhaustivamente en tal sentido. Si esos trombos organizados son la consecuencia de embolias originadas a distancia, los miembros inferiores, por ejemplo, no resueltas en la vasculatura pulmonar o generadas como trombosis in situ en los vasos pulmonares, es aún una pregunta sin respuesta definitiva, aunque los hallazgos sugieren que se trataría de eventos embólicos pulmonares no resueltos. La incidencia de esta entidad se desconoce. Los pacientes tienen en su historia episodios identificables como trombosis venosa profunda o eventos de tromboembolismo pulmonar, pero con frecuencia son difíciles de recoger o no han sido vinculados con la situación actual. En otros casos se relatan eventos de neumopatía aguda, asma o emergencias cardíacas como infarto agudo miocardio o edema pulmonar. Con el correr de meses a años, la disnea de esfuerzos se agrava, en relación con la progresión de la HTP, la que a su vez se explica por el aumento de Rvp generado por los cambios histológicos progresivos en los territorios vasculares no embolizados. En el examen físico, además de los datos del fallo cardíaco derecho, tenemos que destacar el hallazgo posible de un soplo contínuo sobre los campos pulmonares, generado en una estenosis pulmonar, parcialmente oclusiva. La radiografía de tórax se caracteriza por la asimetría de los hallazgos: reducción en parches de la perfusión pulmonar, ausencia unilateral de vasos pulmonares principales y agrandamiento unilateral de la arteria pulmonar, acompañados de cardiomegalia. La centellografía V/Q ofrece información clave para el diagnóstico: imágenes múltiples en parche de ausencia de perfusión, segmentarias o mayores, francamente diferentes de las de la HTP primaria. No obstante, este estudio no permiteapreciar la severidad de las lesiones proximales puesto que la oclusión sustancial de las arterias pulmonares principales suele no traducirse en reducciones proporcionales del flujo. La RMI aporta datos indispensables en relación con el desarrollo de los vasos pulmonares centrales y las características de su contenido, complementada por la angiografía pulmonar. La conducta terapéutica, que modifica radicalmente el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes, se basa en desobstruir los vasos pulmonares, tromboendarteriectomía, y prevenir la reconstitución de nuevos trombos, anticoagulación oral y filtro de vena cava7-9. HTP vinculada con enfermedades respiratorias. Caso clínico HC, 53 años. EPOC severa, FVC 690 ml, VEF1 370 ml, VEF1/CVF 54 %, FEF25/75 0,14 l/s. Su medicación era: teofilina, salbutamol, ipratropio, furosemida, espironolactona y oxigenoterapia domiciliaria desde hace alrededor de un año. En el momento de la hospitalización, el paciente presentaba edema simétrico de los miembro inferiores, hepatomegalia e ingurgitación yugular. La radiografía y la TAC de tórax mostraban signos francos de HTP. Al ingreso y respirando aire del ambiente, su gasometría era: pH 7,43, PCO2 67 mm Hg, PO2 35 mm Hg y CO3H-43 mEq /l. Bajo O2 2 l/min: pH 7,34, PCO2 80 mm Hg y PO2 51 mm Hg. Con el diagnóstico de EPOC más hipoventilación, iniciamos ventilación no invasiva de presión positiva con máscara nasal. Los ensayos iniciales con el modo ventilatorio llamado “espontáneo” o “asistido” mostraron, durante el sueño, profundos episodios de hipoventilación, con SaO2 que cayó tan bajo como 60 %; estos episodios se corrigieron usando el modo “asistido/controlado” con una frecuencia respiratoria del equipo de 25 ciclados por minuto, siempre con suplemento de O2 de 3 l/minuto.Con estas indicaciones el paciente fue dado de alta, evidenciando en el seguimiento una clara mejoría en los signos clínicos de corazón pulmonar y moderada mejoría de la gasometría. La HTP vinculada con enfermedades respiratorias incluye tres grupos de entidades diferentes: Enfermedades del parénquima pulmonar. EPOC, enfermedades pulmonares intersticiales. En este grupo, la EPOC es por mucho el representante más frecuente. Al momento de desarrollar la HTP, la enfermedad respiratoria está por lo común lo suficientemente desarrollada como para que su reconocimiento sea sugerido por el interrogatorio y el examen físico. La radiografía de tórax muestra los signoscorrespondientes a la EPOC más los datos sugestivos de HTP: ancho de la arteria pulmonar derecha, antes de la emergencia de la rama del lóbulo medio, superior a 16 mm; índice hilio/torácico (relación entre el ancho medido uniendo la emergencia de las ramas para los lóbulos superiores de ambos lados y el ancho máximo del tórax desde los bordes internos de las costillas) superior a 0,15. La exploración funcional respiratoria evidenciará el defecto ventilatorio obstructivo, habitualmente severo y en general asociado a hipoxemia con o sin hipercapnia. Enfermedades de la bomba respiratoria. Síndrome de trastornos respiratorios durante el sueño, síndrome de hipoventilación y obesidad, síndrome de hipoventilación primario y síndromes de hipoventilación vinculados con enfermedades neuromusculares y de la caja torácica. Este grupo de pacientes tiene una historia repetida o antigua de corazón pulmonar que no responde a la terapéutica con diuréticos, digital y vasodilatadores. El interrogatorio y el examen físico arrojarán los datos correspondientes a cada una de las enfermedades enumeradas, con el agregado del marcador más frecuente de hipoventilación que es la hipersomnolencia. Radiológicamente, cuando hay signos de HTP, consisten en cardiomegalia con ensanchamiento de las arterias pulmonares, sin lesiones del parénquima y en algunos casos deformidad torácica (escoliosis). La exploración funcional respiratoria se presenta siempre anormal, con la severidad suficiente como para que podamos vincular el cuadro clínico con la disfunción ventilatoria (hipoventilacion y obesidad, enfermedades neuromusculares y de la caja torácica) o con alteraciones sin trascendencia para ser vinculados a HTP (síndrome de apnea del sueño, hipoventilacion primaria). La gasometría arterial muestra hipoxemia de grado variable con hipercapnia en vigilia, aunque esta situación representa un grado considerablemente evolucionado de la enfermedad. En estadios previos las irregularidades de la gasometría, que son la base del desarrollo de HTP, pueden ser descubiertas durante el sueño, que en estas enfermedades permite apreciar los episodios de hipoventilación, apneas o hipopneas, responsables de la hipoxemia (polisomnografía). Síndrome de superposición. Esta denominación suele describir la asociación de EPOC con un trastorno respiratorio del sueño, independiente de los que se pueden desarrollar en la evolución de la EPOC y que son parte de la enfermedad (hipoventilación durante el sueño). La sospecha se establece ante un enfermo portador de EPOC con HTP no correspondiente al deterioro funcional respiratorio. En estas circunstancias, y luego de descartar las asociaciones con cardiopatías y tromboembolismo pulmonar, la búsqueda se dirigirá a las anomalías gasométricas ligadas al ejercicio o al sueño. El mecanismo implicado en el inicio de los cambios vasculares que culminarán en el establecimiento de HTP es en todas estas entidades la hipoxia alveolar, potenciada por la acidosis. Sobre la base de este concepto, el manejo de la HTP está dirigido a la corrección de la gasometría con los medios hoy disponibles, considerablemente mejorados, de oxigenoterapia, CPAP nasal o ventilación no invasiva con presión positiva1, 2. Papel de los trastornos de la hemostasia en la HTP La denominación de arteriopatía pulmonar trombótica, se refiere a la fibrosis excéntrica de la túnica íntima. Se describe en el 75 % de los pacientes con HTPTC y en el 50 % de aquellos con HTPP. Esto otorga un papel a la trombosis en la HTP, sin embargo, no podemos hasta hoy precisar si las lesiones son la causa o la consecuencia. Los defectos que podrían participar son: Anomalías de los inhibidores naturales de la coagulación. Estos fisiológicamente, inhiben la coagulación intravascular y la limitan a los sitios de lesión. Los defectos conocidos son: deficiencia de antitrombina, deficiencia del cofactor II de la heparina, deficiencia de proteína C activada y déficit de proteína S. Estos se encuentran en un 5 % de enfermos con trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, sin embargo, la resistencia a la proteína C, recientemente descripta, se observa hasta en un 40 % de los enfermos. Estos defectos suponen un riesgo débil de trombosis, por lo cual hipotéticamente los pacientes se volverían trombogénicos ante un evento de lesión vascular (endotelial) previo. El endotelio sintetiza y libera prostaciclina y óxido nítrico, poderosos vasodilatadores e inhibidores de la agregación plaquetaria. La trombomodulina es producida y expuesta por la célula endotelial (activación de la proteína C), y la exposición de la célula endotelial a las citoquinas reduce la producción de trombomodulina y aumenta la del factor tisular (vía extrínseca), creando un desequilibrio hacia la trombogénesis. También es el responsable de la producción de tPA (activador tisular del plasminógeno) y de su inhibidor, el PAI-1, con un papel trascendente en la fibrinólisis pulmonar. La célula endotelial es capaz de liberar PAF y endotelinas, el primero con actividad de aumento de la agregación, la adhesividad y la activación plaquetarias, y el segundo un poderoso vasoconstrictor pulmonar y promotor del crecimiento y migración celulares, a lo cual se oponen los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Las modificaciones en el estado funcional de la célula endotelial, bajo múlti ples estímulos, sería el punto de partida de una cadena de procesos que dan como resultado la remodelación vascular. Las plaquetas, activadas por el PAF, son capaces de liberar mediadores como: tromboxano A2, factores de crecimiento y serotonina, con efectos vasoactivos y sobre migración y crecimiento celulares, de probable participación en la remodelación vascular pulmonar. La presencia de anticuerpos antifosfolípido, asociado o no con LES, se vincula con un aumento en la incidencia de trombosis arteriales o venosas y es una de las causas de trombofilia más frecuente. La asociación con HTP está claramente establecida, y aunque no sería muy frecuente, se la debe investigar. Por último, la anticoagulación tiene en la HTP, importancia en relación con la fisiopatología y las complicaciones del corazón pulmonar crónico. Ya sea con warfarina o acenocumarol o el efecto inhibidor de la actividad plaquetaria de la prostaciclina, todos han mostrado mejoría en la sobrevida en la HTPP10, 11. Remodelación vascular. Los vasos pulmonares están preparados para sensar cambios producidos en su entorno y modificar su estructura con fines de adaptación. Estos cambios o estímulos pueden ser: hemodinámicos (tensión generada por flujo o presión), tal vez los más importantes, mediadores de la inflamación (citoquinas), participantes en la hemostasia (plaquetas o factores de la coagulación), e hipoxia. El sensor y transductor es la célula endotelial, capaz de modificar su estado funcional (activación de canales iónicos) o de ser lesionada y liberar mediadores con diversas funciones: prostaciclina y óxido nítrico (vasodilatadores, antiagregantes plaquetarios e inhibidores del crecimiento celular), y endotelinas (vasoconstrictores y promotores del crecimiento celular). Los factores de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento y transformación beta, factor de crecimiento de los fibroblastos) tienen como blanco las células musculares lisas, los fibroblastos y la matriz intercelular (producción de proteasas y antiproteasas). El resultado son los cambios descriptos como hiperplasia del músculo liso, neomuscularización y la llamada neoíntima (depósitos de células musculares lisas y matriz intercelular) subendotelial, características de la HTP establecida12-14. Bibliografía 1. Rich S, Braunwald E, Grossman W: Pulmonary Hypertension. En: Braunwald E. (ed.): Heart disease, 5th ed., W. B. Saunders, Philadelphia, 780-806, 1997. 2. Murray JF, Luce JM, Butler J: Disorders of the pulmonary circulation. En: Murray Nadel. Textbook of respiratory medicine, W. B. Saunders, Philadelphia, 1271-1433, 1988. 3. Rubin LJ: Primary Pulmonary Hypertension. N. Engl. J. Med. 2 (336): 111-117, 1997. 4. Edwards WD, Edwards J: Clinical Primary Pulmonary Hypertension, three pathologic types. Circulation 5 (56): 884-888, 1977. 5. Petipretz P, Brenot F, Azarian R, Parent F, Rain B, Herve P, Simonneau G: Pulmonary Hypertension in patients with human inmunodeficiency virus infection, comparison with Primary pulmonary hipertension. Circulation 6 (89): 2722-2727, 1994. 6. Mc Laughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S: Reduction in pulmonary vascular resistance with long term epoprostenol therapy in primary pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 5 (338): 273-277, 1998. 7. Moser KM, Auger WR, Fedullo PF: Chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 6 (81): 1735-1743, 1990. 8. Moser KM, Daily PO, Peterson K, Dembistky W, Vapnek JN, Shure D, Utley J, Archibald C: Thromboendarterctomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Ann. Intern. Med. 107: 560-565, 1987. 9. Daily PO, Dembistky WP, Peterson KL, Moser KM: Modifications of techniques and early results of pulmonary thromboendarterectomy for chronic pulmonary embolism. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 93: 221-233, 1987. 10. Karmochkine M, Cacoub P, Dorent R, Laroche P, Nataf P, Piette JC, Boffa MC, Gandjbakhch: High prevalence of antiphospholipid antibodies in precapillary pulmonary hypertension. J. Rheumatol. 23: 286-290, 1996. 11. Chaouat A, Weitzemblum E, Higenbottam T: The role of thrombosis in severe pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 9: 353-363, 1996. 12. Gibbons GH, Dzau VJ: The emerging concept of vascular remodeling. N. Engl J. Med. 20 (330): 1431-1438, 1994. 13. Riley JR, Smita T, Poiani G, Tozzi C: Vascular remodeling. The lung, scientific foundations. Crystal R, West JB, Weibel ER, Barnes PJ, eds. Lippincot – Raven. Second edition. 1589-1597, 1997.14. Botney MD: Role of hemodinamics in pulmonary vascular remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159: 361-364, 1999.

Jueves, 18 de Octubre de 2001

Factores pronósticos relacionados con la histología de los tumores

Factores pronósticos relacionados con la histología de los tumores Pronostic factors related to the histology of tumours B. Larrínaga, A. Córdoba, M. Gómez Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Navarra. Pamplona INTRODUCCIÓN Los factores de pronóstico clásicos se pueden obtener con un estudio histopatológico convencional y vienen avalados por largo tiempo de conocimiento. Desde hace algunos años, van apareciendo nuevos marcadores que requieren, en ocasiones, tecnología nueva y que, aunque se conocen bien, aún plantean problemas de significación biológica en oncología clínica. Aunque la expectativa de utilidad de estos nuevos parámetros (Tabla 1) es importante, hay que esperar más tiempo para conocer realmente su valor. Los nuevos factores pronósticos (FP) son los relacionados con la estructura celular, los relacionados con el ciclo celular, con sus inhibidores y la muerte celular por apoptosis y con la interfase célula-estroma. FP relacionados con la estructura celular Proteínas estructurales. Están presentes en la membrana de las células tumorales, se van modificando a lo largo de la transformación neoplásica y permiten conocer propiedades biológicas del tumor. En general están relacionados con la diferenciación tumoral y son entre otras: Catepsina D, de valor controvertido; EGFR, relacionada con la proliferación celular; proteína P, relacionada con la barrera tejido/sangre; cerb 2 con valor en los tumores de bajo grado histológico, no en los de alto grado; pS2, que sobreexpresada en tumores auguran mejor respuesta al tratamiento1. Ploidía. Determina la cantidad de ADN de las células tumorales con relación a las células sanas y pueden ser euploides o aneuploides (cantidad de ADN igual o diferente a la de las células sanas) o poliploides. Como norma general, la aneuploidía está relacionada con mayor malignidad y sobre todo la euploidía diploide con menor malignidad; la rentabilidad de este parámetro aumenta si se combina con otros, por ejemplo, en el carcinoma de mama junto con los receptores estrogénicos positivos. Se ha señalado por algunos autores que la ploidía en algunos tipos de tumores es factor de pronóstico independiente2. FP relacionados con el ciclo celular El ciclo celular lo forman las fases por las que pasa una célula desde el reposo (fase G0) hasta la mitosis o la muerte (Fig. 1). Los tumores malignos tienen un porcentaje muy alto de células en fase de síntesis (fase S) o en división (M) y pocas muertes celulares por apoptosis (muerte celular programada), lo que condiciona el crecimiento tumoral. Estos porcentajes de células pueden ser valuados: el de las células en fase S al realizar la cuantificación de ADN o ploidía, y el de las células en apoptosis con técnicas de inmunohistoquímica convencionales o con la técnica de TUNNEL, específica para el estudio de las células en apoptosis. Existen parámetros que permiten saber en qué momento del ciclo está una célula y otros que nos permiten conocer la actividad de moléculas que modifican el ciclo celular o su resultado y son fundamentalmente: AgNORs. Son proteínas argirófilas asociadas a las regiones organizativas de los nucléolos. Su número y el área que ocupan en el núcleo tiene valor pronóstico en tumores sólidos, melanomas y linfomas. Ki 67 (MIB-1). Es un antígeno nuclear proteico con valor tanto pronóstico como predictivo, con importancia sobre todo en tumores de mama, próstata y estómago, melanomas y linfomas. A mayor porcentaje de células positivas, peor pronóstico. Ciclinas (CyCD1). Están relacionadas con el control del ciclo celular por la vía de las kinasas, que están presentes y son necesarias en todas las fases del ciclo. La CyCD1 interviene en la iniciación del ciclo celular antes del punto de restricción y es la más importante. Su sobreexpresión se relaciona con mal pronóstico en tumores sólidos sobre todo de mama, próstata y linfoides3. FP relacionados con los inhibidores del ciclo celular y con la muerte celular por apoptosis Proteína p27, gen de retinoblastoma y otros. Inhiben el ciclo celular por la vía de las ciclinas en la fase G1, antes del punto de restricción, por lo que la pérdida o disminución de la expresión se relaciona con mal pronóstico; tienen valor pronóstico pero no predictivo en tumores de mama y colon en estadio bajo. En este grupo está una de las moléculas más estudiadas4. Proteína P53. Genuina y mutada, sintetizada por el gen p53. La proteína P53 genuina controla el ciclo celular de dos formas: bloquea el ciclo en G1 y activa la muerte celular por apoptosis; la proteína mutada que está presente en aproximadamente el 50% de los tumores, siendo la alteración genética más frecuente en el cáncer, no frena el ciclo y bloquea la apoptosis, por lo que provoca crecimiento tumoral. Tiene tanto valor como expresión de mal pronóstico en el valor predictivo, que como expresión de resistencia al tratamiento. A la vez que se determina la P53, conviene determinar la proteina mdm 2 ya que inactiva la P53 mutante y por tanto puede cambiar su valor pronóstico1. Proteína BcL2. Es una oncoproteína mitocondrial que confiere longevidad a las células en fase G0, bloqueando la muerte por apoptosis; su sobreexpresión se relaciona con alto grado de malignidad en tumores sólidos y linfoides5 (Figs. 2, 3). FP relacionados con la interfase célula-estroma Es lo que se ha llamado "ambiente tumoral" y está representado fundamentalmente por la adhesividad celular y la neoangiogénesis y por lo tanto con la capacidad del tumor de modificar el estroma y de producir invasión y metástasis. Moléculas de adhesión. Las moléculas de este grupo son las menos estudiadas y abren numerosas posibilidades tanto de estudio de los tumores como de posibilidades terapéuticas ante la aparición de drogas antiangiogénicas y/o "vascular target"; los más estudiados hasta el momento son: Cadherina E. Esta molécula está relacionada con el metabolismo del calcio y la adhesividad entre las células tumorales. Su sobreexpresión es factor de buen pronóstico y permite separar grupos en los estadios bajos con baja actividad proliferativa. Se le ha llamado "molécula antimetástasis". Tenascina. Esta molécula no se sintetiza por las células tumorales sino por los fibroblastos y otras células del estroma, y disminuye la permeabilidad del mismo a la invasión por lo que su sobreexpresión indica mal pronóstico. Metaloproteínas (nm23, sLEX, etc.). Estas proteínas modulan las metaloproteinasas que producen la degradación del colágeno por proteolisis y se han relacionado con resistencia a drogas, sobre todo en el carcinoma de estómago6. Neoangiogénesis. Se expresa como un aumento de la densidad vascular en el seno y en los bordes del tumor que se produce por inducción a la angiogénesis y por liberación de las células tumorales de múltiples moléculas angiogénicas (metaloproteínas BcL2, P53, EGFR, laminina, etc.). Es un parámetro difícil de reproducir pero se perfila como uno de los mejores nuevos marcadores7. Micrometástasis. Son metástasis ganglionares menores de 2 mm que no se detectan en general en el estudio convencional histopatológico de la pieza. Se considera que un 60% de los tumores en el momento del diagnóstico presenta metástasis aunque sólo en un 30% son detectadas en los estudios convencionales. Si se utilizan cortes seriados se detectan hasta en el 26% de los ganglios considerados en un primer momento como "negativos", y con técnicas de inmunohistoquímica, hasta en el 14%. La literatura es controvertida en cuanto a la significación biológica de los hallazgos de micrometástasis, y hacen falta series más largas para llegar a alguna conclusión (Tabla 2). FP EN CARCINOMA DE PULMÓN Carcinoma microcítico El carcinoma microcítico o indiferenciado de célula pequeña constituye aproximadamente el 25% del total y tiene un comportamiento clínico y una respuesta al tratamiento distinto al resto de carcinomas, de ahí la importancia de su diagnóstico. Se caracteriza por su rápido crecimiento y diseminación precoz, que hacen que más del 60% de los pacientes tengan metástasis en el momento del diagnóstico. Es un tumor muy sensible a quimioterapia y radioterapia con un porcentaje de respuestas objetivas cercano al 80%. Sin embargo, la supervivencia media no supera los 15 meses. Se conceptúa como una enfermedad diseminada con tratamiento quimioterápico , por lo que los parámetros más importantes en el pronóstico son el estado general del paciente y el estadio. Dadas las características específicas de este tumor, es importante su diagnóstico exacto. Según el estadio los carcinomas pulmonares pueden presentarse como: - Enfermedad limitada a pulmón. Corresponde a 1/3 de los pacientes o al 10-15%, dependiendo de las técnicas empleadas. Estos casos son radiados y tienen buena evolución. - Enfermedad diseminada. En ésta no es útil la clasificación de TNM. La afectación hepática disminuye la supervivencia y forma parte de los índices pronósticos. La afectación del sistema nervioso central se evidencia en el 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y no empeora el pronóstico excepto si aparece durante la evolución. Carcinoma no microcítico El grupo de carcinoma no microcítico engloba: el carcinoma epidermoide, que es el más frecuente, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes, que se asocia a una supervivencia más corta debido a su tendencia a la recidiva. Incluido en los tumores de células grandes hay que diferenciar el carcinoma neuroendocrino de célula grande8. Es una entidad clínico-patológica reciente que afecta a personas fumadoras y mayores (60 años). Es un tumor muy agresivo de localización central o periférica, nodular o multinodular y con necrosis y diferenciación neuroendocrina. Su tratamiento está por definir ya que son tumores raros. Se aconseja la resección y, si la enfermedad es avanzada, quimioterapia. El factor pronóstico más importante en el grupo de los carcinomas no microcíticos es la extensión de la enfermedad. Actualmente se define siguiendo la clasificación TNM, siendo imprescindible el estudio histológico para valorar el T patológico. Sólo los tumores pequeños (menor o igual a 3 cms), con o sin afectación pleural, bien delimitados y a 2 cm o más de la carina, tienen posibilidad de supervivencia. Otros factores son: DNA, p-53, cerbB-2, bcl-2, pero en este grupo, sólo los tumores extirpables, pueden curarse9. CARCINOMA COLORRECTAL Es el segundo en orden de frecuencia tras el carcinoma de pulmón en el hombre y el de mama en la mujer. La primera clasificación que se estableció fue la propuesta por Dukes en 1928 que valora la penetración o no de la pared y la existencia de infiltración ganglionar. En 1954 fue modificada por Ashler y Coller y en ese mismo año se introdujo la clasificación TNM, modificada en 1987, con los matices de infiltración o no de la serosa y el número de ganglios linfáticos infiltrados subdivididos en menos o más de 3. El principal factor es el estadio patológico, tanto para la supervivencia como para la recaída tras la intervención quirúrgica . Otros factores derivados del estudio histológico y con valor pronóstico son: el grado de diferenciación del tumor, siendo peor el pronóstico cuanto peor diferenciados, la invasión vascular o perineural y determinados subtipos histológicos. El tratamiento es quirúrgico, a pesar de que un 38% tienen diseminación regional al diagnóstico y un 21% metástasis a distancia. Los de peor pronóstico son los carcinomas de células en anillo de sello y el carcinoma mucinoso o coloide. Otros factores en estudio y que parecen indicar peor pronóstico son: la aneuploidía, la positividad para p-53 y para catepsina B. CARCINOMA DE PRÓSTATA Supone la tercera causa de muerte en España tras el cáncer de pulmón y el estómago en hombres. Es un tumor raro antes de los 40 años y su incidencia aumenta con la edad. Su incidencia va aumentando en parte por los métodos de diagnóstico precoz (biopsia transrectal con aguja y determinación de PSA) y por el incremento de la media de vida en la población10. Se detectan a veces tumores microscópicos u ocultos (aproximadamente el 60% son tumores localizados al diagnóstico) y lesiones pre-invasivas como el PIN (neoplasia intraepitelial prostática), término definido en 1987 y que se asocia con elevaciones del PSA11. Los factores pronósticos de primera magnitud son: el estadio y el grado de diferenciación12. La valoración del estadio exige un tratamiento adecuado de la pieza quirúrgica para valorar la extensión del tumor, volumen de tumor o porcentaje de próstata invadida, situación de los márgenes de resección, invasión o no de las vesículas seminales y estudio de los ganglios linfáticos remitidos y su clasificación mediante el TNM o Whitmore-Jewett. El grado de diferenciación del tumor se realiza con el índice de Gleason ya que el 90% de los carcinomas son de tipo acinar. Este índice valora la diferenciación arquitectural y la heterogeneidad del tumor y los clasifica en bajo, medio y alto grado. Es en los tumores de grado intermedio donde merece la pena estudiar otros factores relacionados con la supervivencia, la recidiva o la respuesta al tratamiento hormonal como son: DNA-ploidía, siendo la respuesta al tratamiento mejor en los diploides, el bcl-2 y la CRA cuya positividad en el tejido tumoral se asocia a una peor respuesta al bloqueo hormonal y los receptores hormonales (receptores nucleares androgénicos)13. CARCINOMA DE MAMA Al igual que en el carcinoma de próstata ha variado mucho el material quirúrgico o de extirpación de estos tumores gracias al diagnóstico precoz14. El 80% son carcinomas ductales infiltrantes y los carcinomas lobulillares oscilan entre el 2 y el 5%. La supervivencia de ambos es similar así como la incidencia de metástasis ganglionares. Hay factores de predicción de respuesta al tratamiento y otros de supervivencia. En el cáncer de mama se trata de diferenciar los casos más favorables mediante una lista de factores pronósticos que aumenta constantemente15. Aunque hay que tener en cuenta factores que dependen de la paciente (edad al diagnóstico, método diagnóstico), los factores ligados al tumor son los más importantes. En el cáncer de mama operable los factores más importantes son: Estadio-Extensión: el estudio de extensión mediante el TNM, guarda una estrecha relación con la supervivencia. Tamaño del tumor: conforme aumenta el tamaño, aumenta la probabilidad de recidiva local, presencia de metástasis y mortalidad. Afectación ganglionar: en pacientes con tumor localizado, la presencia o ausencia de metástasis ganglionares es el factor pronóstico más importante en cuanto al riesgo de recidiva tras cirugía. La afectación de uno a tres ganglios axilares disminuye la supervivencia a los 5 años de un 78% a un 62%. Tipo histológico: la mejor supervivencia se asocia a los subtipos tubular, cribiforme, coloide y papilar. Grado de diferenciación: que valora criterios morfológicos de formación de túbulos, pleomorfismo y número de mitosis. El grado de indiferenciación del tumor es un claro factor pronóstico. El estudio de receptores hormonales en el tumor han sido muy estudiados. La positividad para receptores estrogénicos confiere un pronóstico más favorable y se correlaciona también con una mayor supervivencia libre de enfermedad. La positividad para receptores de progesterona parece relacionarse con un índice menor de metástasis. Otros factores tales como la expresión o amplificación de oncogenes o de sus proteínas (p-53, cerbB-2) o catepsina D, bcl-2, están valorándose en distintos grupos de pacientes16. Los parámetros pronósticos y predictivos que aporta el estudio histopatológico, tanto los clásicos como los nuevos, deben valorarse antes de cualquier tratamiento oncológico que los pueda modificar. Los métodos utilizados no deben ser modificados a lo largo de toda la evolución de la enfermedad, ya que los factores pronósticos varían a lo largo de la misma, de modo que mientras la enfermedad progresa, unos pierden relevancia y otros la adquieren, por ello deben ser valorados en conjunto y aisladamente. FP EN EL ESTUDIO HISTOLÓGICO DE LOS MELANOMAS Se han producido grandes cambios en la epidemiología del melanoma en los últimos 100 años. La incidencia viene aumentando en toda la centuria pasando de ser una rareza, a ser un problema de salud pública en algunos países. En estos momentos la incidencia se duplica cada década17,18. Los grupos de riesgo del melanoma se han modificado en el último medio siglo. Además del grupo clásico de las personas con exposición crónica al sol, se perfilan otros grupos de riesgo (exposición ocasional al sol, nevus displásicos, familias con melanoma)19. Al mismo tiempo que la incidencia del melanoma asciende, la supervivencia ha ido aumentando. Así a principios de siglo la supervivencia a los 5 años era del 12%, mientras que en la actualidad es del 70-80%10. En este periodo de tiempo no se han producido grandes avances en la terapéutica de esta neoplasia por lo se debe achacar esta modificación al diagnóstico precoz10. El diagnóstico precoz ha sido posible por el gran avance que se produjo desde los años 60 sobre el conocimiento de esta enfermedad, sus lesiones precursoras y su descripción clínica19. Aunque desde un punto de vista teórico el melanoma es una única enfermedad (neoplasia maligna de melanocitos) existen entre los melanomas muchas diferencias clínicas, morfológicas y epidemiológicas que condicionan diferente evolución, pronóstico y supervivencia17. Para dividir los melanomas en grupos de acuerdo con su comportamiento biológico se establecen esquemas o clasificaciones.Estas clasificaciones o esquemas atienden a factores histológicos20: Esquema de progresión tumoral Grupos histólogicos Otros atributos que condicionan la evolución de los melanomas se refieren no tanto a las características citológicas o al desarrollo tumoral sino a la extensión del melanoma. Hablamos entonces de estadiaje. Si el estadiaje o extensión se realiza a nivel microscópico se trata de microestadiaje17. Modelo de progresión tumoral Clark20 planteó un esquema que hace referencia a la evolución temporal de la enfermedad. Considera que el melanoma tiene una fase de crecimiento radial, en el cual las células se extienden en sentido horizontal, paralelo a la superficie epidérmica, desde la lesión inicial. Después en un tiempo más o menos corto se produce un cambio sustancial en las células malignas y en el sistema de inmune que permite que las células del melanoma se extiendan en profundidad y además adquieran la capacidad de producir metástasis. Entonces se habla de fase de crecimiento vertical. La traducción clínica de este hecho es que un melanoma en fase radial tiene una supervivencia próxima al 100% tras la excisión17,18. Fase de crecimiento radial Es un estadio de evolución tumoral de crecimiento indolente y progresivo en sentido centrífugo u horizontal, sin capacidad de metastatizar17,20. Las células pueden estar confinadas a la epidermis (melanoma "in situ") o infiltrar puntualmente la dermis superficial (microinvasión). Histológicamente, las células del melanoma ocupan la epidermis y sólo puntualmente se extienden a la dermis adyacente. Esto se acompaña de escasa modificación de la propia epidermis y de un infiltrado inflamatorio en dermis papilar de linfocitos dispuestos en banda. Fase de crecimiento vertical Se define como el estadio de un melanoma maligno en el que tras un periodo de crecimiento radial adquiere la competencia de desarrollar una lesión nodular por crecimiento en profundidad. La lesión se hace sobreelevada entonces. Se distinguen las lesiones que desde su inicio tienen este tipo de crecimiento, probablemente porque su fase radial es muy corta y la fase nodular se desarrolla sobre un melanoma en fase radial17,20. Histológicamente, se evidencia mayor volumen de células de melanoma ocupando la dermis que la epidermis, y además el infiltrado inflamatorio es escaso o nulo 17,20 Correspondencia Begoña Larrínaga Servicio de Anatomía Patológica Hospital de Navarra Irunlarrea, 3 31008 Pamplona Tfno: 948-422230 E-mail: blarrin@cfnavarra.es

Jueves, 11 de Octubre de 2001

Diabetes laboratorio.

Laboratory Abnormalities: In general, the laboratory diagnosis of DKA is based on an elevated blood glucose (usually above 250mg/dl), a low serum bicarbonate level (usually below 15 mEq/L), and elevated anion gap, and demonstrable ketonemia. Individually, all of these values may vary considerably, but taken together they help make the diagnosis of DKA. In addition to the above there are several calculations that are important in the evaluation and therapy of the patient with DKA.
Serum Osmolality: Mental status changes can occur in DKA and may be the result of DKA, or some underlying process that may have caused the patient to develop DKA. Obviously, it is critical to determine the cause of the patientÕs altered mental status. It has been well documented that mental status changes in DKA correlate with the effective serum osmolality. Thus, a patient with mental status changes can only have this decompensation explained by the elevated glucose level if the serum osmolality is significantly elevated. The effective serum osmolality is calculated as follows: Serum Osmolality = 2(Na+) + glu/18 + BUN/2.8
Calculated total osmolalities of greater than 340 mOsm/kg H2O are associated with stupor and coma. Calculated values below this level would not explain a patient with coma and an additional cause such as meningitis, or stroke should be considered. Corrected Serum Sodium Levels: Despite volume depletion, serum sodium may be low, normal, or elevated. This variation has several causes. First, dehydration from an osmotic diuresis may result in excess loss of water compared to sodium, this may give increased values of serum sodium despite total body sodium depletion. On the other hand, serum sodium level frequently appears low. Recall that insulin deficiency results in reduced clearance of triglycerides. The presence of triglycerides displaces plasma water and cause a low reading for the sodium concentration (this is pseudohyponatremia). It is possible to recognize this clinically by noting that the plasma is milky or cloudy appearing. Finally, Sodium levels often appear artificially low due to the osmotic pull of the elevated serum glucose levels. The presence of the increased glucose causes water to shift into the extracellular space resulting in a dilutional reduction on the serum sodium. When trying to determine the degree of dehydration in a patient it is best to use corrected serum sodium level. This can be calculated using the following formula: Corrected Na+ = [Na+] + 1.6 x [glu in mg/dl] - 100 100
Often, the initial serum sodium appears low, but when the above calculation in performed, the final value is elevated. This indicates a marked intracellular dehydration. Anion Gap: The differential of an elevated anion gap associated with a metabolic acidosis has been discussed. This section will simply give an explanation for the anion gap seen in DKA. The ketoacids produced during DKA are buffered by the serum bicarbonate and then excreted in the urine. This causes a loss of bicarbonate which is a measured anion. As the bicarbonate is lost the anion gap increases.
The three ketone bodies are beta- hydroxybutyrate, acetoacetate, and acetone. Only acetoacetate and acetone are measured in the nitroprusside reaction, but the formation of these ketone bodies favors the development of beta-hydroxybutyrate. Thus, the test for ketone bodies may be only weakly positive even when large amounts of total ketones are present. Acetone does not contribute to the anion gap, but it is measured in the nitroprusside reaction and is a precursor for the regeneration of bicarbonate. It is not uncommon for the patient to be improving clinically, but to have the nitroprusside test become more strongly positive since acetone is being produced. At this point, the anion gap should be narrowing, even as the nitroprusside test is getting stronger.
Additional Laboratory Evaluation: When the patient arrives in the Emergency Department some initial labs should be sent. Many of these common tests will give the data needed to do the above important calculations. A tube should be sent for exact glucose determination, but a bedside test can me used to determine gross blood sugar levels. To determine the degree of acidosis and bicarbonate loss, an ABG should be sent early in the evaluation of a patient considered to have DKA. The complete blood count often shows an elevation of the white blood cells. This may be, in part, due to hemoconcentration secondary to dehydration. Thus, WBCÕs of 20,000 occur commonly. Those patients with WBCÕs greater than 30,000 who have a bandemia on peripheral smear should be assumed to have an infectious process. Additional evaluation should take into consideration the best tests to help determine the potential cause of the patientÕs decompensation into DKA. Urinalysis, chest radiograph, and electrocardiogram should be done on most patients.

Jueves, 11 de Octubre de 2001

Diabetes lab. tratamiento.

TREATMENT: The treatment goals of the patient with DKA are as follows: (1) improve hypovolemia and tissue perfusion, (2) decrease the serum glucose, (3) reverse ketonemia and acidemia at a steady rate, (4) correct electrolyte losses and imbalances, (5) find and treat the underlying cause of the patientÕs DKA. Hydration Therapy: Patients with DKA are invariably dehydrated and foremost in the treatment of DKA is restoration of the intravascular volume. Estimates of fluid deficits in the decompensated diabetic is 4 to 10 liters (usually 5-6 liters). Enough fluid should be given to approximate this amount. Remember to keep track of net fluid needs, which means the total fluid deficit as well as ongoing urine and insensible losses. In addition to improving tissue perfusion, fluid therapy lowers the hyperglycemia by dilution and increased glomerular filtration rate. A significant decrease in serum glucose can be achieved in the absence of any insulin therapy, simply by adequate hydration. There are several recommendations for the amount of fluid, type of fluid, and over what time period the fluid should be given over. The use of normal saline is well established, and its use avoids rapid fall in extracellular osmolarity. Lactated ringers has less chloride and some buffers from hyperchloremic, acidotic patients. However, it contains potassium and must be used with care in patients with elevated potassium levels. Half-normal saline with two ampules of bicarbonate can be used for severe acidosis. As stated, the usual initial fluid recommendation is normal saline. Although the patients are in a state of hypertonic dehydration, the initial need is intravascular repletion, which is why normal saline or lactated ringers is initially recommended. Initially, one to two liters of normal saline is given within the first hour followed by 1 L/hour for the next several hours. This initial management should be guided by the patientÕs general condition and response, with more or less fluid as indicated. After the first 3-4 hours, as the clinical condition of the patient improves, with stable blood pressure and good urine output, fluids should be changed to 1/2 normal saline at 250-500cc an hour for 3-4 hours. Ongoing reassessment is critical. When dehydration does not appear severe, rehydration rates one-half as fast as the above regimens have been studied with good results and less electrolyte disturbance. This may be considered in those patients who appear only minimally dehydrated. Insulin: Insulin has several actions in managing DKA. These include decreasing glucagon release from the pancreas and limiting glucagonÕs effect on the liver. This decreases gluconeogenesis and ketogenesis in the liver. Additionally, the insulin allows glucose uptake and utilization by peripheral tissues. In the past, large doses of insulin were used in the early stages of DKA therapy. At this point different methods of giving insulin have been studied and large doses of subcutaneous insulin are no longer recommended. Most recent recommendations suggest that more modest amounts of insulin should be given and that the intravenous or intramuscular routes are best. If the patient has evidence of decreased tissue perfusion, even intramuscular routes may be inadequate and in these case intravenous routes should be used. The intravenous route is preferred in the initial management of the patient with DKA because it allows smoother control of blood glucose, and fewer hypoglycemic or hypokalemic events. When patients initially present they have a relative insulin resistance due to the elevated levels of counterregulatory hormones. This explains why the insulin requirements during DKA are usually significantly higher than the patientÕs normal needs. Elderly people usually will do well with half the amount of insulin than most younger adults will need. Current recommendations for insulin therapy include an initial intravenous insulin bolus of 0.1 to 0.4 U/kg body weight followed by a continuous intravenous infusion of 0.1 U/kg/hour. This usually amounts to 5-10 U/hour in the typical adult. The goal of treatment should be to lower the serum glucose of the patient by 75-100 mg/dl/hour. The rate can be doubled every hour if this rate is not achieved. Ongoing severe difficulty in controlling the glucose levels may indicate the presence of a severe underlying infection. The ketosis and acidemia in DKA take longer to resolve than the elevation of glucose. For this reason, the insulin therapy must be continued even when the blood glucose levels have improved to near normal levels. When the glucose levels begin to approach 250 mg/dl, insulin infusions are continued, but the fluid composition is changed to include 5-10% dextrose in water to avoid hypoglycemia. General Guidelines for Treatment of DKA: Intravenous Fluids: * 500-1000 cc NS or LR/hr for 3-4 hours (adjust as needed for elderly patients, or those with profound shock) * 250-500 cc/hr of 1/2 NS for 3-4 hours * D5 or D10 as serum glucose begins to normalize. Insulin Therapy: * 0.1-0.4 U/kg IV push followed by, * 0.1 U/kg regular insulin, per hour as an insulin drip * Double dose of insulin every 1-2 hours if glucose not responding * Reduce insulin drip as glucose approaches 250 mg/dl Potassium: Regardless of the serum potassium level at the initiation of therapy, during treatment of DKA there is usually a rapid decline in the potassium concentration in the patient with normal kidney function. Patients who have life-threatening elevation of potassium should be treated in the same manner as any other patient with severe hyperkalemia. The drop in potassium is a result of hydration and resolution of acidemia, but in particular is due to insulin administration. As insulin is given potassium is driven into the intracellular compartment. Additionally, early in the course of therapy potassium is usually still being lost in the urine due to ongoing osmotic diuresis and ketonuria. Since potassium is normally an intracellular ion, it is not well conserved as these mechanisms begin to take effect. While it is not uncommon to have hyperkalemia, the development of severe hypokalemia is usually a greater threat. Total body deficits are estimated at 3-5 mEq/kg. When treating the patient with DKA the clinician should be able to anticipate all of these shifts and maintain potassium levels at near normal throughout therapy. General recommendations for potassium replacement are as follows. If the patient does not have marked elevation of potassium, is not in renal failure, the ECG does not show evidence of hyperkalemia beyond peaked T-waves, potassium therapy is initiated once good urine output has been established. Potassium is usually added to the intravenous fluids and should not exceed 40 mEq per liter of intravenous fluids. Some authors recommend spitting the potassium replacement as KCL and KPO4. The potassium level should be checked every one to two hours initially since this is when the greatest shift occurs. After the patient has stabilized the potassium can be checked every 6 to 8 hours. Bicarbonate Therapy: The use of bicarbonate in the treatment of DKA is highly controversial. The advocates of bicarbonate suggest that acidosis is detrimental to cardiac function, while opponents of this therapy point out several problems. These include: (1) paradoxical lowering of intracellular pH from diffusion into cells of CO2 which is produced from the bicarbonate, (2) a decrease in tissue oxygenation from a shift in the oxygen dissociation curve, (3) sodium overload, (4) increased chance of acute hypokalemia. There are a limited number of studies evaluating the use of bicarbonate but those that are present have found that bicarbonate therapy does not significantly alter the recovery or outcome in DKA. To date there are not studies looking at the use of bicarbonate in severely acidotic patients (those with pH less than 6.9) and it is generally felt that this group should probably receive bicarbonate therapy. Current recommendations for bicarbonate therapy are as follows. Use of bicarbonate is considered unnecessary when the blood pH is greater than 7.1. For those patients with pH between 6.9 and 7.1 there are no clear guidelines. If the patient is elderly or very debilitated there may be some benefit to the bicarbonate in this range. If it is given it should be given with the intravenous fluids and not as IV push. For those patients with pH below 6.9 bicarbonate should be added to the intravenous fluids. One ampule of bicarbonate has 44 mEq of sodium bicarbonate. Attempts should be made to create an isotonic fluid with the bicarbonate being added to either one-half normal saline or D5W. Phosphate: Phosphate is normally an intracellular substance that is dragged out of the cell during DKA. Similarly to potassium, at presentation the serum level may be normal, high, or low while the total body supply is depleted. Despite this depletion, replacement of phosphate has not been shown to affect patient outcome and routine replacement is not recommended.

Domingo, 07 de Octubre de 2001

Progress in the search for neuronal mechanisms coupling type 2 diabetes to obesity

Michael W. Schwartz Division of Metabolism, Endocrinology and Nutrition, University of Washington, Harborview Medical Center, 325 Ninth Avenue, Box 359757, Seattle, Washington 98104-2499, USA. Phone: (206) 341-5288; Fax: (206) 341-5293; E-mail: mschwart@u.washington.edu. Obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes are a tightly linked and increasingly common triad of metabolic disorders. A well-supported and widely accepted explanation for their association is that obesity-induced insulin resistance in tissues such as muscle, liver, and fat increases the demand for insulin, and that type 2 diabetes ensues when this heightened demand cannot be met by defective pancreatic ß cells. Despite the undeniable importance of adipocytes in the regulation of insulin sensitivity (see refs. 1-3 for recent reviews and insights into this interaction), this understanding of the pathogenesis of type 2 diabetes may yet be incomplete. Growing evidence suggests that the CNS plays a key role in glucose homeostasis, via brain pathways that overlap with those controlling food intake and body weight. Advancing this notion a step further is the study by Obici et al., published in this issue of the JCI (4), implicating a specific hypothalamic neuronal pathway — the melanocortin pathway — in the control of insulin sensitivity in peripheral tissues. The recognition that neuronal melanocortin signaling also figures prominently in energy homeostasis, the process whereby energy intake is matched to energy expenditure over time, suggests an intimate coupling of neuronal mechanisms regulating body weight and glucose metabolism (Figure 1). Disorders affecting key neuronal pathways can therefore be included among potential mechanisms linking obesity to type 2 diabetes (5). View larger version (23K): [in this window] [in a new window] Figure 1. CNS regulation of glucose metabolism. (a) Neuronal pathways including the melanocortin system potentiate insulin’s ability to inhibit hepatic glucose production and to increase glucose uptake into muscle and fat. Insulin and leptin, which circulate at levels proportionate to body adiposity, activate neuronal glucose-lowering pathways. Since the same neuroendocrine control system is critical for normal energy homeostasis (b), defects in its signaling can induce both insulin resistance and obesity via distinct but complementary mechanisms and thus predispose to type 2 diabetes. Neuroendocrine control of energy homeostasis The hypothesis that humoral signals generated in proportion to body fat stores are critical for energy homeostasis gained wide acceptance following the demonstration that genetic deficiency of the adipocyte hormone, leptin, causes severe hyperphagia and obesity (6) that is reversed by leptin administration (7, 8). The subsequent identification of discrete, leptin-responsive hypothalamic pathways clearly established that circulating signals generated in proportion to body adiposity provide afferent input to brain areas involved in energy homeostasis (9). Although leptin likely plays a more critical role, insulin also provides afferent input to the CNS regarding the sufficiency of body fat stores (5). Both hormones circulate at levels proportionate to body adiposity and enter the brain, possibly via receptor-mediated transport across blood-brain barrier endothelium. Receptors for insulin and for leptin are concentrated in key hypothalamic areas such as the arcuate nucleus, and intracerebroventricular (icv) infusion of low doses of either hormone reduces food intake and body weight (reviewed in refs. 5, 9). Energy restriction, which lowers insulin and leptin levels, is therefore proposed to activate an integrated set of CNS responses that limit weight loss and promote the recovery of depleted fat stores when sufficient food becomes available (5, 9, 10). While a sizable number of neuronal systems are now implicated in energy homeostasis, none is more crucial than the hypothalamic melanocortin pathway. Melanocortins are peptides such as -melanocyte-stimulating hormone (-MSH) that are cleaved from the proopiomelanocortin (POMC) precursor. POMC-synthesizing neurons within the arcuate nucleus are stimulated by leptin (11) and can reduce food intake and increase energy expenditure by activating two neuronal melanocortin receptor subtypes: Mc3r and, still more dramatically, Mc4r. The weight-reducing actions of melanocortins are opposed by an adjacent subset of arcuate nucleus neurons that contain both agouti-related peptide (AgRP), an endogenous Mc3/4r antagonist, and neuropeptide Y (NPY, a potent stimulator of food intake). Unlike POMC neurons, NPY/AgRP neurons can be inhibited by leptin or insulin. Thus, as weight loss lowers insulin and leptin levels, NPY/AgRP neurons are activated, POMC neurons are inhibited (9, 10), and body fat begins to accumulate once nutrient availability permits. That this neuroendocrine control system is essential for normal energy homeostasis is confirmed by the obese phenotype of mice with loss-of-function mutations affecting any of several key signaling molecules (reviewed in ref. 12), including leptin (ob/ob), leptin receptor (db/db), POMC, Mc4r, and neuronal insulin receptors (13). Importantly, striking parallels exist between humans and mice with respect to the obesity-inducing consequences of mutations affecting neuronal leptin or melanocortin signaling (12). CNS control of glucose homeostasis Several observations suggest that leptin deficiency causes hyperglycemia and hyperinsulinemia via mechanisms independent of obesity per se. For example, leptin deficiency contributes to the syndrome of severe insulin resistance and diabetes characteristic of congenital absence of adipose tissue (lipodystrophy) in mice (3, 14), and leptin potently lowers insulin and glucose levels in ob/ob mice independent of its effects on food intake and body weight (15). Evidence that leptin infusion directly into the hypothalamus potentiates insulin action in muscle and fat (16) suggests that its effects on glucose homeostasis involve a central site of action. Centrally administered insulin also promotes insulin-stimulated glucose utilization in peripheral tissues, whereas blockade of hypothalamic insulin signaling (17) or neuron-specific deletion of insulin receptors (13) causes systemic insulin resistance. Intact hypothalamic signaling by insulin and leptin therefore appears to be obligatory not only for normal energy homeostasis, but for normal glucose homeostasis as well. To investigate whether the same is true for hypothalamic melanocortin signaling, Obici and colleagues (4) first determined the effect of icv infusion of -MSH on peripheral tissue insulin sensitivity in rats using the euglycemic, hyperinsulinemic clamp method. Following a week-long icv infusion of -MSH at a dose below that needed to reduce food intake, both insulin-stimulated glucose disposal and insulin-induced suppression of hepatic glucose production were increased. Increased neuronal melanocortin receptor signaling is therefore sufficient to increase insulin sensitivity in vivo, although it remains to be determined whether this effect occurs independently of melanocortin-induced decreases of body adiposity. The more compelling question of whether neuronal melanocortin receptor signaling is required for normal glucose homeostasis was addressed by icv infusion of the melanocortin 3/4 receptor antagonist, SHU9119. The finding that insulin resistance results from pharmacological blockade of neuronal melanocortin receptors, even when changes in body adiposity are prevented by controlling food intake (4), suggests that intact neuronal melanocortin signaling is required for normal insulin sensitivity in peripheral tissues, independent of its effects on energy balance (Figure 1). This concept is further supported by evidence that hyperinsulinemia and insulin resistance develop at an early age in Mc4r-deficient mice, prior to the onset of hyperphagia and obesity (18). A role for the brain in the pathogenesis of both obesity and type 2 diabetes? These observations raise a number of important questions. What efferent mechanisms transduce the hypothalamic actions of insulin, leptin, and melanocortins into altered insulin sensitivity in liver and muscle? Is the melanocortin system downstream of neuronal leptin and insulin signaling in the control of glucose homeostasis, or does it play an important role independent of input from hormonal stimuli (or both)? Finally, to what extent might neuronal defects contribute to the pathogenesis of both obesity and type 2 diabetes? Consider that in addition to causing insulin resistance in liver, fat, and muscle (1), obesity also causes leptin resistance in the hypothalamus (19). Defective signaling within key neuronal pathways that control both energy homeostasis and glucose homeostasis may therefore contribute to the link between type 2 diabetes and obesity. References Kahn, B.B., and Flier, J.S. 2000. Obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 106:473-481.[Full Text] Steppan, C.M. et al.2001. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 409:307-312.[Medline] Yamauchi, T. et al.2001. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 7:941-946.[Medline] Obici, S. et al.2001. Central melanocortin receptors regulate insulin action. J. Clin. Invest. 108:1079-1085. Porte, D. Jr. et al.1998. Obesity, diabetes and the central nervous system. Diabetologia. 41:863-881.[Medline] Zhang, Y. et al.1994. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 372:425-432.[Medline] Campfield, L.A., Smith, F.J., Guisez, Y., Devos, R., and Burn, P. 1995. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science. 269:546-549.[Medline] Weigle, D.S. et al.1995. Recombinant ob protein reduces feeding and body weight in the ob/ob mouse. J. Clin. Invest. 96:2065-2070.[Medline] Schwartz, M.W., Woods, S.C., Porte, D. Jr., Seeley, R.J., and Baskin, D.G. 2000. Central nervous system control of food intake. Nature. 404:661-671.[Medline] Flier, J. 1998. What’s in a name? In search of leptin’s physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:1407-1413.[Full Text] Cowley, M.A. et al.2001. Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. 411:480-484.[Medline] Barsh, G.S., Farooqi, I.S., and O’Rahilly, S. 2000. Genetics of body-weight regulation. Nature. 404:644-651.[Medline] Bruning, J.C. et al.2000. Role of brain insulin receptors in control of body weight and reproduction. Science. 289:2122-2125.[Abstract/Full Text] Shimomura, I., Hammer, R.E., Ikemoto, S., Brown, M.S., and Goldstein, J. 1999. Leptin reverses insulin resistance and diabetes mellitus in mice with congenital lipodystrophy. Nature. 401:73-76.[Medline] Schwartz, M.W. et al.1996. Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice. Diabetes. 45:531-535.[Medline] Haque, M.S. et al.1999. Role of the sympathetic nervous system and insulin in enhancing glucose uptake in peripheral tissues after intrahypothalamic injection of leptin in rats. Diabetes. 48:1706-1712.[Medline] Obici, S., Feng, Z., and Rossetti, L. 2001. Hypothalamic insulin action is required for the inhibitory effects of insulin on hepatic glucose fluxes. Keystone Symposium: Obesity and the Regulation of Energy Homeostasis. Abstract 114. p. 45.. Fan, W. et al.2000. The central melanocortin system can directly regulate serum insulin levels. Endocrinology. 141:3072-3079.[Abstract/Full Text] El-Haschimi, K., Pierroz, D.D., Hileman, S.M., Bjorbaek, C., and Flier, J.S. 2000. Two defects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induced obesity. J. Clin. Invest. 105:1827-1832.[Abstract/Full Text]

Domingo, 07 de Octubre de 2001

La hiperrespuesta de la vía aérea inducida por alérgenos

Dres. Kurt G. Tournoy, Johan C. Kips and Romain A. Pauwels Desarrollo (Department of Respiratory Diseases, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium ) - El papel de las células inflamatorias Th2 fue sugerido basado en modelos de asma murinos. No existen evidencias directas sobre el papel de estas células en el asma humana. El desarrollo de un modelo ratón-humano (quimera) podría ser de utilidad, permitiendo el estudio in vivo de los componentes del sistema inmune humano relevantes para el asma. En el desarrollo de este trabajo científico se investigó el papel de los linfocitos T reactivos a los alérgenos en el modelo ratón-humano SCID. El SCID de ratón fue reconstituido intracelularmente con PBCM humano de los donantes sanos, no alérgicos y no asmáticos y expuestos a un aerosol de alérgenos del polvo doméstico luego de la inyección con antígeno de Dermatophagoides pteronisinus I y alum. El donante de linfocitos T tuvo un fenotipo de citoquinas Th1. El modelo de ratón reconstituído y el estimulado con alérgeno desarrolló AHR al Carbacol. Los pulmones y vías aéreas del ratón fueron infiltrados con linfocitos T humano. No se observó ni eosinofilia ni aumento de la Ig E. Los linfocitos T humanos intrapulmonares demostraron un incremento en la IL-4 y 5 intracitoplasmática y una diminución en el interferón Gama luego de la exposición al alérgeno adyuvante. El antagonismo IL-4/IL-13 o IL-5 humana resultó en una normalización de la respuesta de la vía aérea, a pesar de la sostenida producción intracelular de citoquina Th2. Estos resultados proveen evidencia que las células Th2 humanas activadas reactivas al alérgeno produciendo IL-4 o IL-5 son el eje en la inducción de la AHR, mientras no se pudo demostrar un papel crítico para los eosinófilos o la Ig E. Ellos también demostraron que los linfocitos Th1 humanos alérgeno-específicos pueden ser conducidos a fenotipo Th2. The Journal of Immunology, 2001, 166: 6982-6991.

Domingo, 07 de Octubre de 2001

Efectos en la capacidad de difusión y en las relaciones de ventilación-perfusión de las inhalaciones de bunedosina durante 2 meses en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Recientemente, un grupo de investigadores ha estudiado 19 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable para medir los efectos que provocan en las vías aéreas pequeñas los corticoesteroides inhalados. (Respiratory Medicine) Los volúmenes espiratorios forzados están reducidos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), principalmente como resultado de cambios inflamatorios y morfológicos en las vías aéreas pequeñas (con un diámetro menor de 2 mm) y en los alvéolos. Sin embargo, es difícil detectar cambios menores en las vías aéres pequeñas a través de mediciones por espirometría. A partir de una investigación reciente, un grupo de investigadores ha estudiado 19 pacientes con COPD estable para medir los efectos que provocan en las vías aéreas pequeñas los corticoesteroides inhalados (ICS); 15 de estos pacientes fueron evaluados a través de relaciones de ventilación-perfusión (VA/Q), medidas por la técnica de eliminación de gas inherte múltiple y a través de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), medida por una técnica de aliento simple. Las mediciones fueron repetidas luego de 2 meses de inhalaciones de budenosida (800 [mu]g) dos veces al día. Antes del tratamiento con ICS el volumen espiratorio forzado medio en un segundo (FEV1) como porcentaje de lo predecido (% P) fue de un 40.1% (±16.0), la DLCO% P fue de un 45.7% (±25·0) y un 6.0% (±6·4) de la ventilación fue dirijida a las áreas de VA/Q alta. La relación media de VA/Q para la ventilación (media V) fue 2.7 veces mayor a la normal. Luego de dos meses de tratamiento con ICS la media de DLCO % P se incrementó en un 8.6% (±19·4) y la capacidad de FEV1/vital disminuyó en un 6.9% (±11.3). Los niveles basales diurnos y de S-cortisol estimulado por ACTH estuvieron significativamente reducidos. Todas las relaciones de VA/Q permanecieron sin variación. En conclusión, se observó un aumento significativo en la capcidad de difusión en los niveles de monóxido de carbono luego del tratamiento con inhalaciones de costicoesteroides durante dos meses, pero no se observaron mejorías significativas en el flujo espiratorio forzado, en los volúmenes pulmonares o en las relaciones de VA/Q. Respiratory Medicine 2001; 95: 676-684

Domingo, 07 de Octubre de 2001

Bronquiolitis oblitrerante.

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Definición | Cuadro clínico | Tratamiento
Definición
La bronquiolitis obliterante es un cuadro en el cual se desarrolla una inflamación de los bronquiolos pulmonares y que causa una obstrucción lentamente progresiva de los mismos, dificultando el pasaje del aire. Las manifestaciones clínicas son muy inespecíficas, caracterizándose por la presencia de tos y de una gran dificultad para respirar. Pueden distinguirse dos tipos: la bronquiolitis obliterante constrictiva, en la cual, progresivamente, es reemplazado el tejido pulmonar normal por otro de tipo fibroso; y la bronquiolitis obliterante proliferativa, caracterizada por la presencia de secreciones organizadas dentro de la luz de los bronquiolos. Este tipo de enfermedad puede estar asociada a múltiples causas, las cuales, en algunos casos, estarán relacionadas con alguna afección pulmonar. Entre las más frecuentes pueden destacarse las originadas por la inhalación de humos tóxicos, gases irritantes y humo de cigarrillo; las de origen infeccioso, ya sean virales o bacterianas; las inducidas por fármacos como el busulfan, cocaína, cefalosporinas y amiodarona; y las de causas desconocidas.
Cuadro clínico
Las causas más frecuentes son la inhalación de humos tóxicos, gases irritantes y humo de cigarrillo; las infecciosas, las inducidas por fármacos y las de causas desconocidas. Las manifestaciones clínicas de las bronquiolitis obliterantes son muy inespecíficas, caracterizándose fundamentalmente por la presencia de tos y de una gran dificultad para respirar. La bronquiolitis de tipo constrictiva no es muy común, generalmente es irreversible y de evolución prolongada y progresiva, con una gran obstrucción al flujo de aire en los pulmones. La bronquiolitis proliferativa es mucho más frecuente, puede revertirse con tratamiento adecuado y suele presentarse con un patrón de neumonía. Esta última forma de presentación, cuando es por causas desconocidas se caracteriza por afectar a personas entre 40 y 50 años de edad y a ambos sexos por igual. Su forma de presentación es con una tos productiva, dolor al tragar, dificultad para respirar, al realizar grandes esfuerzos, pérdida de peso, intenso malestar general y dolor en el tórax.
Tratamiento
Para el tratamiento de la bronquiolitis obliterante se han utilizado los corticoides, con los cuales se ha observado una gran mejoría en los síntomas al disminuir la reacción inflamatoria bronquial. Si bien no existe unanimidad en cuanto a la duración del tratamiento, se requiere de varias semanas o meses para lograr revertir el cuadro. Como alternativa a los corticoides se ha sugerido la utilización de medicamentos citotóxicos como la ciclofosfamida o la azatioprina, pero ni sus indicaciones ni sus beneficios han sido establecidos claramente. En caso de conocerse la causa de esta enfermedad, el tratamiento estará dirigido a combatir el factor que ha desencadenado la bronquiolitis.

Viernes, 21 de Septiembre de 2001

Type 1/Type 2 Cytokine Paradigm and the Progression of Pulmonary Fibrosis

Steven L. Kunkel, PhD * From the Department of Pathology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI. Correspondence to: Steven L. Kunkel, PhD, Professor, Department of Pathology, 1301 Catherine Rd, Box 0602, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109-0602; e-mail: slkunkel@umich.edu Abstract The pathogenesis of end-stage, chronic lung disease is thought to be characterized by an initial inflammatory response followed by fibroproliferation and deposition of extracellular matrix. Many of these chronic lung disorders share a variety of common properties, including an unknown etiology, undefined mechanisms of initiation and maintenance, and progressive fibrosis. Unfortunately, efficacious therapeutic options are not readily available for the treatment of many chronic lung diseases, which may reflect the limited scientific and mechanistic understanding of these disorders. However, recent studies have shown that cytokine networks are likely operative in dictating the progression of these diseases, as these mediators can influence fibroblast activation, proliferation, and collagen deposition during the maintenance of chronic fibrotic lung disease. Accumulating data support the concept that the specific cytokine phenotype may provide a fundamental mechanism for the regulation or continuation of the fibrotic process. For example, interferon- appears to suppresses fibroblast activities, such as proliferation and collagen production, while interleukin (IL)-4 and IL-13 can augment fibroblast growth and collagen production. Interestingly, these mediators are prototypic cytokines that functionally define either a type-1 or a type-2 immune response. Thus, experimental models of cell-mediated lung inflammation, which are characterized by either a type-1 or a type-2 response, will be useful in delineating the mechanisms that either maintain or resolve chronic lung inflammation and accompanying fibrosis. Key Words: chemoattractant protein • chemokines • cytokines • experimental models • fibrosis • interferon- • interleukin-4 • interleukin-12 • interleukin-13 • monocyte chemoattractant protein

Martes, 18 de Septiembre de 2001

La exposición ambiental del humo del tabaco durante niñez se asocia al predominio creciente del asma en adultos

La exposición ambiental del humo del tabaco durante niñez se asocia al predominio creciente del asma en adultos * Matz L. Larsson, Md, Fccp Margot Brinca Enero Hallstr5om, Md Jaak Kiviloog, Md, PhD y Bo Lundb5ack, MD, PhD * Del departamento de la medicina del pulmón (Drs. Larsson, Hallstr5om, y Kiviloog), hospital del centro médico de 5Orebro, 5Orebro, Suecia; el departamento la salud pública y ciencias que cuidan (ms de Frisk), Uppsala Universitet, Suecia; y el departamento respiratorio de la unidad (el Dr. Lundb5ack) de la medicina ocupacional, instituto nacional para la vida laboral, Estocolmo, Suecia. Correspondencia a: Matz Larsson, MD, FCCP, departamento de la medicina del pulmón, hospital del centro médico de 5Orebro, SE-701 85 5Orebro, Suecia; E-mail: matz.larsson@orebroll.se Objetivo: Para examinar del si la exposición al humo ambiental del tabaco (ETS) durante niñez tiene un impacto en predominio del asma en adultos, e identificar la cantidad de fastidio ETS y otros irritantes más bajos de la vía aérea (LAWIs) en una población de la ciudad. Diseño: Una encuesta postal. Configuración: El municipio de 5Orebro, Suecia. Participantes: Un total de 8.008 habitantes aleatoriamente seleccionados envejecidos 15 a 69 años. Medidas: Las exposiciones, los síntomas de la vía aérea, y la historia respiratoria fueron evaluados usando un cuestionario. Resultados: La tasa de respuesta era el 84%. En nunca-fumadores con la exposición de la niñez ETS, el predominio del asma médico-diagnosticado era 7,6% contra 5,9% adentro nonexposed temas (p = 0,036). En nunca-fumadores sin antecedentes familiares del asma, el predominio del asma médico-diagnosticado en los temas que señalaban la exposición de la niñez ETS era 6,8% contra 3,8% adentro nonexposed los temas (p < 0,001). Los temas con la exposición de la niñez ETS eran más probables comenzar a fumar en edad adulta. El predominio de siempre-fumadores era 54,5% contra 33,8% (p < 0,0001) adentro nonexposed temas. ETS era el LAWI lo más comúnmente posible señalado de la muestra total (el 21%), seguida por ejercicio en el aire frío (el 20%), el polvo (el 19%), el ejercicio (el 16%), el perfume (el 15%), el aire frío (el 12%), el polen (el 10%), y los animales domésticos (el 8%). Todo el LAWIs fue señalado más con frecuencia por las mujeres. Conclusiones: La exposición de la niñez a ETS se asocia a un predominio creciente del asma entre nunca-fumadores del adulto, especialmente en temas nonatopic. Los niños expuestos a ETS son también más probables hacer fumadores. ETS está como LAWI importante. Palabras claves: asma • humo ambiental • del tabaco; síntomas respiratorios

Martes, 04 de Septiembre de 2001

Fatal and Severe Liver Injuries

During February 12–August 24, 2001, a total of 21 cases of liver injury associated with a 2-month rifampin-pyrazinamide (RIF-PZA) regimen for the treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) was reported to CDC. These 21 cases are in addition to two previously reported RIF-PZA–associated cases ( 1). Cases of liver injury have occurred each year since 1999. CDC also received reports of 10 cases associated with other LTBI treatment regimens; however, risk for liver injury cannot be compared among treatment regimens in part because the number of patients treated for LTBI with each treatment regimen is unknown. This report provides preliminary information about the 21 cases associated with RIF-PZA and the revised recommendations on selecting appropriate LTBI therapy for patients and monitoring the use of RIF-PZA to treat LTBI ( 2). In most instances, the 9-month isoniazid (INH) regimen is preferred for the treatment of patients with LTBI. RIF-PZA may be used in selected cases and requires more intensive clinical and laboratory monitoring than previously recommended.
A case was defined as liver injury (i.e., clinical and laboratory findings consistent with hepatitis) leading to hospital admission or death of a patient being treated for LTBI with RIF-PZA. The median age of the 21 patients was 44 years (range: 28–73 years) and 12 were men. For patients in which the information was known, jaundice was reported in 15 of 18, and human immunodeficiency virus (HIV) test results were negative for all 11 who were tested. One patient had been diagnosed with hepatitis C disease at the start of RIF-PZA treatment. Three of the 21 RIF-PZA–associated cases occurred when patients received this regimen after recovering from INH-associated liver injury. One case was associated with a patient who received RIF-PZA after taking INH without problems.
Of the 21 patients with RIF-PZA–associated liver injury, 16 recovered and five died of liver failure. No patient received a liver transplant. The five patients who died had LTBI diagnosed under the current recommendations, and each had indications for RIF-PZA treatment ( 2). Patient 1 was a 68-year-old man who had diabetes and a positive tuber-culin skin test (TST) result, patient 2 was a 62-year-old woman who had a TST conversion detected by employee screening, and patient 3 was a 36-year-old man who had a TST conversion during incarceration. Patient 4 was a 32-year-old woman who had emigrated from a high-prevalence country to the United States in 2000 and had a positive TST result of 20 mm induration, and patient 5 was a 34-year-old man who had emigrated from a high-prevalence country to the United States in 1988 and had a positive TST result of 22 mm induration. Patient 3 had HIV risk factors but a negative serology result; the other four did not have HIV risk factors. Patients 2, 4, and 5 were tested and had negative serology results. Patients 2 and 3 received RIF-PZA after recovering from INH-associated liver injury. PZA dosages for the five patients were 19, 18, 23, 20, and 16 mg/kg/d (recommended dose: 15–20 mg/kg/d). After liver injury was diagnosed, all patients were tested for hepa-titis A (acute), B (acute and chronic), and C. Patients 2 and 5 had serologic evidence of previous hepatitis A. Patient 5 had serologic evidence of past hepatitis B. Patient 1 had idiopathic nonalcoholic steatotic hepatitis confirmed by biopsy in 1997, and patient 3 used injection drugs and alcohol, although reportedly not during RIF-PZA treatment. Patient 2 had no risks for chronic liver disease and had neither a liver biopsy nor an autopsy. Patients 4 and 5 had autopsies; microscopic examination of the liver of patient 5 revealed acute hepatic necrosis, and results are pending for patient 4. Patients 1 and 2 were taking other medicines* that have been associated with idiosyncratic liver injury. All five patients had onset of liver injury during the second month of the 2-month course of treatment. Patients 1 and 3 continued RIF-PZA an estimated 3 days and 14 days, respectively, after symptom onset; the exact duration of RIF-PZA treatment could not be determined for patients 2 and 4. Patient 5 developed symptoms at the completion of treatment. Patients 1, 2, 4, and 5 received 30-day supplies of RIF-PZA. Patient 3 received directly observed therapy daily, but a language barrier possibly hampered patient education and communication about symptoms. Patient 4 also may have faced a language barrier.
Reported by: State and territorial health depts. Div of Tuberculosis Elimination, National Center for HIV, STD, and TB Prevention, CDC.
Editorial Note: During June, tuberculosis (TB) and liver disease specialists consulted by CDC analyzed case reports and assessed current guidelines on the use of RIF-PZA and noted that the 2-month RIF-PZA regimen was well tolerated in LTBI treatment trials among HIV-infected persons ( 3–5). Although clinical trials of RIF-PZA did not include HIV-uninfected persons, the number of reports of severe liver injury among persons presumed or known not to be infected with HIV was unexpected. CDC continues to investigate the rate and risk factors for liver injury. To reduce the risk for liver injury associated with RIF-PZA therapy, the American Thoracic Society and CDC, with the endorsement of the Infectious Diseases Society of America, have prepared recommendations that supercede previous guidelines ( 2).
1. The 2-month RIF-PZA treatment regimen for LTBI should be used with caution, especially in patients concurrently taking other medications associated with liver injury, and those with alcoholism, even if alcohol use is discontinued during treatment. RIF-PZA is not recommended for persons with underlying liver disease or for those who have had INH-associated liver injury. Persons being considered for treatment with RIF-PZA should be informed of potential hepatotoxicity and asked whether they have had liver disease or adverse effects from INH.
2. For persons not infected with HIV, 9 months of daily INH remains the preferred treatment for LTBI; 4 months of daily RIF is an acceptable alternative. Two months of daily RIF-PZA may be useful when completion of longer treatment courses is unlikely and when the patient can be monitored closely.
3. Available data do not suggest excessive risk for severe hepatitis associated with RIF-PZA treatment among HIV-infected persons. In a large multinational trial, HIV-infected patients treated with RIF-PZA had lower rates of serum aminotransferase (AT) elevations than those given INH alone ( 3). The RIF-PZA regimen also was well tolerated when given twice weekly to HIV-infected persons in Zambia and Haiti ( 4,5). However, experience from trials may not translate to all clinical practice settings, and it may be prudent to use 9 months of daily INH for treatment of HIV-infected persons with LTBI when completion of treatment can be assured. 4. No more than a 2-weeks supply of RIF-PZA (with a PZA dose < 20 mg/kg/d and a maximum of 2 gm/d) should be dispensed at a time to facilitate periodic clinical assess-ments. Patients should be reassessed in person by a health-care provider at 2, 4, and 6 weeks of treatment for adherence, tolerance, and adverse effects, and at 8 weeks to document treatment completion. At each visit, health-care providers conversant in the patients’ language should instruct patients to stop taking RIF-PZA immediately and seek medical consultation if abdominal pain, emesis, jaundice, or other hepatitis symptoms develop. Provider continuity is recommended for monitoring. 5. A serum AT and bilirubin should be measured at baseline and at 2, 4, and 6 weeks of treatment in patients taking RIF-PZA. Because some side effects may occur in the second month of treatment, patients should be monitored throughout the entire course of treatment. Asymptomatic serum AT increases are expected and usually do not require that treatment be stopped (2,3). However, treatment should be stopped and not resumed for any of these findings: AT greater than five times the upper limit of normal range in an asymptomatic person, AT greater than normal range when accompanied by symptoms of hepatitis, or a serum bilirubin greater than normal range. The following considerations are crucial in deciding whom to test and treat for LTBI: 1. The purpose of targeted testing is to find and treat persons who have both LTBI and high risk for TB disease (e.g., recent exposure to a contagious case) ( 2). Persons at low risk for developing TB and who have had a TST for other reasons, such as baseline TST of health-care workers, are not necessarily candidates for treatment if found to be infected ( 2). 2. Treatment is recommended for foreign-born persons from countries with a high prevalence of TB who have LTBI and who have been in the United States < 5 years ( 2). After 5 years, treatment decisions should be made on the same basis as other patients.
3. Because sporadic severe INH-associated liver injury still occurs, patients taking INH should be monitored as recommended ( 2).
CDC is collecting reports of severe liver injury (i.e., leading to hospital admission or death) in persons receiving any regimen for LTBI. Reports are being analyzed to assess contributing factors. Report possible cases to the Division of Tuberculosis Elimination; telephone (404) 639-8125. References 1. CDC. Fatal and severe hepatitis associated with rifampin and pyrazinamide for the treatment of latent tuberculosis infection—New York and Georgia, 2000. MMWR 2000;50:289–91. 2. American Thoracic Society, CDC. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Resp Crit Care Med 2000;161:S221–S247. 3. Gordin F, Chaisson RE, Matts JP, et al. Rifampin and pyrazinamide versus isoniazid for prevention of tuberculosis in HIV-infected persons: an international randomized trial. JAMA 2000;283:1445–50. 4. Mwinga A, Hosp M, Godfrey-Faussett P, et al. Twice weekly tuberculosis preventive therapy in HIV infection in Zambia. AIDS 1998;12:2447–57. 5. Halsey NA, Coberly JS, Desormeaux J, et al. Randomized trial of isoniazid versus rifampin and pyrazinamide for the prevention of tuberculosis in HIV-1 infection. Lancet 1998;351:786–92. *One patient was taking hydrochlorothiazide; and the other was taking lisinopril, metformin, and aspirin.

Lunes, 03 de Septiembre de 2001

Vacunación antigripal en niños con asma: por qué no se progresa?

(Washington Univ. USA.)
En el trabajo la Dra. Neuzil plantea que el asma es la patología crónica más frecuente de la infancia. Si bien la relativa importancia de la gripe en niños asmáticos ha sido discutida, poco a poco se suman evidencias que los niños asmáticos presentan exacerbaciones importantes durante la temporada de gripe.
Por otro lado debemos considerar que en un año promedio entre un 20 y un 30% de todos los niños se infectarán con gripe. Además, esta incidencia basal puede ser aún mayor en los años de epidemia y en ciertas poblaciones especiales como los niños que concurren a guarderías.
Aunque la mayoría considera a la gripe como una patología autolimitada en los niños, esta puede producir patología importante, en niños con enfermedades crónicas o aun sin ellas. Se han realizado un pequeño número de estudios clínicos que evalúan el uso de vacuna antigripal en niños asmáticos.
En general la evidencia disponible apoya las recomendaciones clínicas que propician la vacunación anual contra la gripe en niños asmáticos. El Comité de Infectología de la Academia Americana de Pediatría, el Comité Asesor de Inmunización y el Panel de Expertos en el Diagnóstico y Manejo del Asma han realizado estas recomendaciones por años. Sin embargo, en los EEUU sólo del 10 al 25% de los niños la recibe. Si los comparamos con otras vacunas, estas tasas serían inaceptables. Por qué no nos molesta en los casos de niños con asma? La respuesta a esta pregunta es compleja y revela que sobre las prácticas médicas actúan muchas influencias además de las recomendaciones de los paneles de expertos.
La autora considera que debería tomarse en cuenta una política de vacunación antigripal mas permisiva para todos los niños. En cuanto a las estrategias de inmunización, aquellas basadas en grupos etarios son más efectivas que aquellas que consideran grupos de riesgo. Recientemente la edad recomendada para la inmunización universal de los adultos fue disminuida a los 50 años. Si se ofreciera la vacuna antigripal a todos los niños menores de 5 años, no sólo se incrementarían las tasas de vacunación entre aquellos que presentan patologías de alto riesgo, sino que se producirían otros beneficios.
Los niños sanos menores de 5 años tienen una tasa de 2 a 4 veces mayor de hospitalizaciones relacionadas con la gripe que los niños mayores. En aquellos niños menores a los 2 años, las tasas de hospitalizaciones por estos problemas son similares a aquellas de los adultos con patologías de alto riesgo. La inmunización de los preescolares puede ser costo-efectiva y vacunando a aquellos que concurren a guarderías se disminuiría la morbilidad entre sus contactos caseros.
Jour of Ped. 2001, 138, 301

Lunes, 03 de Septiembre de 2001

Tratamiento del mieloma

Dra. Smith ML y col Introducción (Department of Haematology, Royal London Hospital, Londres. Reino Unido.) - En su introducción, los autores afirman que la sobrevida del mieloma ha mejorado desde una media de 7 meses en la década de 1950 hasta una media de 30 meses en la actualidad y que los avances quimioterapéuticos han contribuido enormemente con esta mejoría. Sin embargo, dicen, también puede ser el reflejo de un tratamiento mejor de las infecciones, la insuficiencia renal y la hipercalcemia así como de la posibilidad de realizar un diagnóstico precoz. Durante 30 años, el estándar de oro del tratamiento ha sido el uso de melfalán oral y la prednisolona, lo que produce una respuesta clínica en aproximadamente el 60% de los pacientes, con una sobrevida media de alrededor de 36 meses. Por desgracia, se lamentan, la recaída es inevitable en casi todos los casos. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento solo puede ser la esperanza de producir períodos significativos de remisión, con una morbilidad y una mortalidad relacionadas con el tratamiento mínimas. Hasta ese momento, dicen, los mejores resultados han sido observados con la introducción de la quimioterapia agresiva y el trasplante de médula ósea. Las terapias de ablación medular producen remisiones prácticamente en todos los pacientes, en un tercio de los cuales dicha remisión llega a ser completa. La mejor respuesta, agregan, se observa en los pacientes con menor carga tumoral, lo que dará como resultado la reducción del desarrollo de resistencia secundaria. El tratamiento más moderno tiende a usar la terapia secuencial, la cual comprende la quimioterapia de inducción con VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona) o un régimen similar con VAMP (vincristina, adriamicina y metilprednisolona), con dosis elevadas y frecuentemente con alguna forma de rescate de las células madre. Esto asegura una carga tumoral mínima antes de iniciar el tratamiento con altas dosis así como la reducción de la infiltración del injerto, mejorando el estado del desarrollo general y permitiendo la recuperación de la función renal. En cuanto a las recaídas, prosiguen los autores, continúan siendo un problema, aunque el uso de interferón (IFN) puede reducirlas, prolongando la fase de meseta. Se recomienda el uso precoz de la terapia con altas dosis, antes de que el uso prolongado de agentes alquilantes induzca la displasia de las células madre, que aparezcan complicaciones importantes del mieloma y que la resistencia a las drogas se haga significativa. Desgraciadamente, expresan los responsables de esta revisión, estos tratamientos tienen su precio, expresado por una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento. También continúan siendo inciertos los beneficios del tratamiento con altas dosis y rescate medular, comparado con la quimioterapia a altas dosis sola. Los autores esperan con interés el trabajo sobre MRC que se está llevando a cabo en la actualidad. Los autores sostienen que el aloinjerto ofrece una gran posibilidad de curación para unos pocos. Para aquellos pacientes que están en remisión completa luego de la terapia de inducción de primera línea, el trasplante alogénico de médula ósea ofrece la mayor esperanza de sobrevida. Pero tiene un gran riesgo de toxicidad y no se sabe si en la mayoría de los pacientes es superior al autoinjerto. Es posible identificar rápidamente a los pacientes con mal pronóstico, en los cuales habría que ofrecerles el trasplante alogénico en un período temprano. "Los marcadores bioquímicos útiles son la microglobulina ß2, la noepterina, la IL-6, el índice de marcado de las células plasmáticas, la CRP o la LDH, mientras que los cuadros clínicos pronósticos incluyen el mieloma IgD o la presentación de la enfermedad en el estadio III", afirman los autores. Según los autores, muchos pacientes presentarán una refractariedad primaria o una enfermedad con recaídas y en consecuencia una sobrevida más corta, a pesar de todas las modalidades terapéuticas con las que se cuenta en estos momentos. Por lo tanto, dicen, habría que considerar que estos pacientes son candidatos para que en el futuro se realicen trabajos con agentes más nuevos, combinaciones de drogas e intervenciones terapéuticas, como la manipulación de la citocina y la terapia génica. Ante la falta de efectividad curativa de las opciones terapéuticas para los pacientes con mieloma cobra gran importancia la paliación efectiva. Como conclusión, los autores sostienen que hasta el momento no se ha podido aumentar satisfactoriamente la duración de la sobrevida y sigue siendo de máxima prioridad asegurarle al paciente una calidad de vida optimizada al máximo. Comentario de la Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Autorizada de la UBA.

Lunes, 03 de Septiembre de 2001

Relación de respuesta a la dosis de propionato de fluticasona inhalado en adolescentes y adultos con asma

3/9/2001 Asma Relación de respuesta a la dosis de propionato de fluticasona inhalado en adolescentes y adultos con asma Datos arrojados por un reciente estudio indicaron que en pacientes adolescentes y adultos con asma, la mayoría de los beneficios terapéuticos de fluticasona inhalada son alcanzados a partir de una dosis diaria total de 100 a 250 µg/día y el efecto máximo se alcanza con una dosis de alrededor de los 500 µg/día.
(BMJ)
A partir de un meta-análisis de pruebas clínicas randomizadas de placebo controlado, que presentó datos de al menos una evaluación de resultados de asma y que utilizó al menos dos dosis diferentes de fluticasona, un grupo de investigadores examinaron la relación de respuesta a la dosis del propionato de fluticasona inhalado.
Las medidas de evaluación utilizadas para el estudio fueron la FEV1, el flujo espiratorio máximo alcanzado por la tarde y por la mañana, los sobresaltos nocturnos, el uso de agonistas b y las exacerbaciones importantes. De acuerdo a los resultados obtenidos, en 8 estudios con 2324 adolescentes y adultos con asma, se hallaron los criterios de inclusión. La información acerca de las dosis mayores de 500 µg/día fue limitada. La curva de respuesta a la dosis de los datos en bruto comenzaron alcanzaron una meseta en alrededor de los 100 a 200 µg/día y un máximo a los 500 µg/día. Un modelo exponencial negativo para la información, sin meta-análisis, indicó que el 80% del beneficio a los 1000 µg/día se logró en las dosis de 70 a 170 µg/día y el 90% de los 100 a 250 µg/día. Una meta-regresión cuadrática mostró que la máxima eficacia alcanzada fue obtenida a partir de dosis de alrededor de los 500 µg/día. La tasa de probabilidad para pacientes que permanecían en estudio con una dosis de 200 µg/día, compradas con dosis mayores, fue de 0.73 (intervalo de confianza 95%, 0.49 a 1.08). La comparación de la diferencia estandarizada en el FEV1 para una dosis inhalada de 200 µg/día contra dosis mayores, mostró una diferencia en el FEV1 de 0.13 de una desviación estándar (-0.02 a 0.29). En pacientes adolescentes y adultos con asma, la mayoría de los beneficios terapéuticos de fluticasona inhalada son alcanzados a partir de una dosis diaria total de 100 a 250 µg/día y el efecto máximo se alcanza con una dosis de alrededor de los 500 µg/día. Sin embargo, estos hallazgos estuvieron limitados por la falta de datos de pacientes individuales y por la escasez de estudios de respuesta a la dosis que incluyan dosis de 500 µg/día. BMJ 2001; 323: 253

Lunes, 03 de Septiembre de 2001

Tratamiento broncodilatador en gerontes.

Desarrollo (Revista Medicina Buenos Aires) - El asma en el anciano es más severa y ha sido sugerido que la respuesta broncodilatadora disminuida podría contribuir a esta mayor severidad. La forma más adecuada de expresión de la respuesta a broncodilatadores no está uniformemente aceptada. El objetivo del presente estudio fue explorar la respuesta broncodilatadora en pacientes ancianos con diferentes grados de severidad del asma y mediante diferentes formas de expresión de la reversibilidad. Se evaluaron 72 asmáticos (VEF1/CVF < 1.64 SEE del predicho). Fueron considerados dos grupos: Grupo I: ³ 65 años (71.0 ± 11.7 años; VEF1 54.0 ± 16.7% del predicho) y Grupo II: < 40 años (23.0 ± 7.7 años, VEF1 67.6 ± 16.1%). La respuesta a broncodilatadores expresada como absoluto, predicho o máximo no fue diferente entre los dos grupos. La respuesta como inicial fue menor en los pacientes jóvenes (> 65 años: 22.2 ± 16.6% vs < 40 años: 11.8 ± 9.9%, p = < 0.005) pero esta diferencia no persistió al realizar un análisis de covarianza tomando como cofactor de ajuste el VEF1 basal. Ni Dabsoluto (r = 0.13, p = NS), ni D%predicho (r = 0.06, p = NS) ni Dmáximo (r = 0.09, p = NS) mostraron correlación con la edad. D%inicial mostró débil pero significativa correlación con la edad (r = 0.28, p = < 0.05) y marcada dependencia del VEF1 basal (r = 0.47, p = < 0.001). La respuesta a broncodilatadores en los ancianos está conservada. MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61: 257-261

Lunes, 03 de Septiembre de 2001

Pulmonary microvascular and perivascular interstitial geometry during development of mild hydraulic edema

Pulmonary microvascular and perivascular interstitial geometry during development of mild hydraulic edema. Negrini, Daniela, Anna Candiani, Federica Boschetti, Beatrice Crisafulli, Massimo Del Fabbro, Dario Bettinelli, and Giuseppe Miserocchi. 1Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Università degli Studi, 20133 Milan; 2Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, ????? Milan; and 3Dipartimento di Medicina Sperimentale, Ambientale e Biotecnologie Mediche, Università di Milano-Bicocca, 20052 Monza, Italy -------------------------------------------------------------------------------- APStracts 8:0199L, 2001. -------------------------------------------------------------------------------- To study pulmonary arteriolar vasomotion in control conditions and in the transition to hydraulic edema, changes in subpleural pulmonary arteriolar diameter and perivascular interstitial volume were evaluated in anesthetized spontaneously breathing rabbits. Images of subpleural pulmonary microvessels were recorded in control conditions and for up to 180 min during a 0.5 ml•kg«minus»1•min«minus»1 intravenous saline infusion through an intact parietal pleural window. Images were digitized and analyzed with a semiautomatic procedure to determine vessel diameter and perivascular interstitial thickness from which interstitial fluid volume was derived. In control vessels, the diameter of ~30-, ~50-, and ~80-µm arterioles and the perivascular interstitial thickness were fairly stable. During infusion, the diameter increased maximally by 20% in ~30-µm vessels, was unchanged in ~50-µm vessels, and decreased by 25% in ~80-µm arterioles; the perivascular interstitial volume increased by 54% only around 30-µm microvessels. In papaverine-treated rabbits, all arterioles dilated and a larger increase in perivascular interstitial thickness was observed. The data suggest that the opposite vasomotor behavior of 30- and 80-µm arterioles during development of mild edema may represent a local specific response of the pulmonary microcirculation to reduce capillary pressure in the face of an increased transendothelial fluid filtration, thus counteracting progression toward severe edema. Received 5 January 2001; accepted in final form 22 June 2001 APS Manuscript Number L4-1. Article publication pending Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol ISSN 1080-4757 Copyright 2001 The American Physiological Society. Published in APStracts on 10 August 2001

Jueves, 02 de Agosto de 2001

Demencia y Sobrevida.

Sobrevida luego del comienzo de la demencia Montreal. Las investigaciones realizadas en el Department of Epidemiology and Biostatistics y la División of Geriatric Medicine de la McGill University de Montreal, en colaboración con otras universidades canadienses, comprobaron que la sobrevida media luego del comienzo de la demencia es mucho más corta que lo que se había estimado con anterioridad.
(Department of Epidemiology and Biostatistics; División of Geriatric Medicine; Department of Mathematics and Statistics, McGill University, Montreal. Department of Mathematics and Statistics, York University, Toronto)
Los autores utilizaron los datos del Canadian Study of Health and Aging para estimar la sobrevida desde el comienzo de los síntomas de demencia, pudiendo reunir 10.263 sujetos de 65 años, con deterioro cognitivo. Para los pacientes que presentaban signos de demencia, se tuvo en cuenta el comienzo de los síntomas y se hizo un seguimiento durante 5 años.
De este modo, los investigadores analizaron los datos de 821 sujetos, de los cuales 396 tenían una enfermedad de Alzheimer probable, 252 una enfermedad de Alzheimer posible y 173, demencia vascular. El grupo en su totalidad mostró una sobrevida media no ajustada de 6,6 años. Luego del ajustar el margen de error para la longitud (inclusión de las personas que habían fallecido antes de ingresar al estudio), la sobrevida media fue de 3,3 años. Para los individuos con enfermedad de Alzheimer probable, la sobrevida media fue de 3,1 años, mientras que para los de enfermedad de Alzheimer posible fue de 3,5 años y para los sujetos con demencia vascular, de 3,3 años.
Considerando que los datos previos estimaban una sobrevida media entre 5 y 9,3 años, los autores concluyen que este trabajo pone en evidencia la subestimación que se hacía de los efectos deletéreos de la demencia al no incluir a las personas que sufrían una enfermedad rápidamente progresiva y que morían antes de ser incluidos en el estudio (error de longitud).

Martes, 10 de Julio de 2001

Migrana y ACV,factor de riesgo.

Factor de riesgo Migraña como factor de riesgo para ACV e infarto de miocardio Sufrir migraña a menudo a lo largo de la vida no parece constituir un factor de riesgo de ACV isquémico en mayores de 60 años, aunque tal vez lo sea de infarto de miocardio. (Mosek, Amnon, Marom, Ronella, Korczyn, Amos D. & Bornstein, Natan) Los autores analizaron datos referentes a cefalea de 100 pacientes consecutivos mayores de 60 años hospitalizados a causa de accidente cerebrovascular. Compararon los datos con los de otros 100 enfermos demográficamente similares hospitalizados a causa de infarto de miocardio y en otros 100 sin enfermedad vascular. Encontraron que la prevalencia de la migraña entre los individuos sin enfermedad vascular y entre los ingresados por ACV era la misma, alrededor de un 8%. No obstante, en el caso de los pacientes que habían experimentado un infarto de miocardio era mayor, de un 15%, lo que constituyó una diferencia estadísticamente significativa. Headache: The Journal of Head and Face Pain 41 (4), 399-401.

Martes, 10 de Julio de 2001

Muerte hospitalaria en ancianos,score.

Nuevo índice para medir probabilidad de muerte en ancianos luego de ser dados de alta hospitalaria Un estudio ha evaluado una nueva herramienta, un índice de 6 puntos que ayuda a predecir con más precisión las probabilidades que tiene un paciente anciano de sobrevivir al cabo de un año de haber sido de alta del hospital. (Louise C. Walter; Richard J. Brand; Steven R. Counsell; Robert M. Palmer; C. Seth Landefeld; Richard H. Fortinsky; Kenneth E. Covinsky) La han ensayado investigadores del San Francisco Veterans Affairs Medical Center (Estados Unidos) en casi 1.500 pacientes mayores de 70 años hospitalizados por procesos agudos. El índice comprende 6 factores de riesgos asociados al riesgo de muerte: sexo masculino, ser dependiente de otras personas para realizar actividades cotidianas, cáncer, enfermedad cardíaca, insuficiencia renal y bajos niveles de albúmina. Los autores escriben que, en términos globales, los pacientes ancianos tienen un 30% de probabilidades de morir antes de un año tras haber obtenido el alta hospitalaria. Pero esas probabilidades varían individualmente en un rango que va del 10% al 60%, en función de los citados factores de riesgo. Aquellos que tienen uno de los seis presentan un riesgo de mortalidad al cabo de un año del 13%, mientras que aquellos que presentan el mayor número tienen un riesgo del 68%. JAMA. 2001;285:2987-2994

Martes, 10 de Julio de 2001

ALCOHOLISMO,Y NEUMONIA.

Mecanismos patológicos Alcoholismo y mecanismos para contraer neumonía Las personas que abusan del alcohol presentan un riesgo aumentado de contraer neumonía, y ello se debe, según científicosde la Universidad Estatal de Louisiana (Estados Unidos), a la supresión de la interleucina 17 (IL-17), citocina que liberan principalmente los linfocitos en su lucha contra las infecciones. (Judd E. Shellito; Min quan Zheng; Peng Ye; Sanbao Ruan; Mary K. Shean; Jay Kolls) Científicosde la Universidad Estatal de Louisiana (Estados Unidos) en experimentos con ratones han observado que la introducción de una bacteria en sus pulmones desencadena la liberación de IL-17, pero que el alcohol inhibe la liberación de esta citocina, lo cual conduce a un aumento de la mortalidad por neumonía bacteriana. Los resultados de estos experimientos involucran fuertemente a la IL-17 como una importante vía para la inmunosupresión asociada con el abuso crónico de alcohol. ALCOHOLISM: CLIN AND EXP RES 2001;25:872-881

Jueves, 28 de Junio de 2001

Medicina Basada en la evidencia.

Medicina basada en la evidencia De la medicina basada en la evidencia a la práctica clínica La medicina basada en la evidencia busca que el paciente reciba en el momento adecuado el tratamiento más conveniente y al costo más adecuado para su bolsillo. Esto requiere una nueva estructuración filosófica y científica por parte del profesional, así como una mejor información del paciente sobre su enfermedad y tratamiento. Dr. Robert Califf Introducción El objetivo de la medicina basada en la evidencia consiste en aplicar los métodos de diagnóstico y la práctica clínica cuya utilidad y beneficios han sido fehacientemente comprobados a través de una sólida experiencia basada en estudios epidemiológicos. La velocidad con que aparecen nuevos métodos de diagnóstico y terapéuticos es en parte responsable de la utilización de los mismos sin que aún exista suficiente experiencia sobre sus beneficios. La medicina basada en la evidencia busca que el paciente reciba en el momento adecuado el tratamiento más conveniente y al costo más adecuado para su bolsillo. Esto requiere una nueva estructuración filosófica y científica por parte del profesional, así como una mejor información del paciente sobre su enfermedad y tratamiento. Avances de la medicina Los avances en la genética, la inmunología y la biología molecular, que además se hallan interrelacionados, van a constituir nuevas situaciones de conflicto sobre la relación entre la aplicación de éstas técnicas y una evidencia demostrada de su utilidad. Por ejemplo antes de la decodificación del ADN el número de drogas dirigidas a genes blancos, se calculaba en alrededor de 900. Una vez que el proyecto genoma humano esté totalmente decodificado y se vaya sabiendo la función de las nuevas proteínas y enzimas, las drogas a genes blancos van a trepar a cifras que oscilan entre 3000 y 10.000. La implantación en el miocardio de células toti potenciales y de mioblastos, así como la angiogénesis son procedimientos que están muy avanzados en su etapa experimental y han empezado a invadir la terapéutica clínica, sin que se conozcan los resultados a mediano y menos aún a largo plazo.
De la medicina basada en la evidencia a la práctica clínica Resistencia de los profesionales a asimilar información

Un caso paradigmático de la impermeabilidad de los médicos a la información se dio con el cisapride, una droga de mucha utilización en los Estados Unidos y que mueve una suma de mil millones de dólares anuales en ventas. Este fármaco que es un regulador de la motilidad digestiva, puede producir Q-T prolongados y torsades de point en pacientes con patología cardíaca asociada y también si están tomando otros fármacos. Hubo varios casos de muerte por torsades de point y esto motivó a que la FDA junto con el laboratorio fabricante de la droga, realizaran una intensa campaña informativa a los médicos incluyendo cartas personalizadas. Los resultados fueron altamente desalentadores, ya que no se observó modificación alguna en el consumo de la droga, por lo que el laboratorio se vio obligado a sacarla de circulación.

De la medicina basada en la evidencia a la práctica clínica Insuficiente desarrollo y aplicación de las normativas de seguridad

Se calcula que en los Estados Unidos mueren al año más personas por error u omisión terapéutica (44.000), que por accidentes de autos (43.400), SIDA (17.000), o cáncer de mama (42.500). El costo que produce el error terapéutico supera los veinte mil millones de dólares. Estas cifras determinaron la elaboración de un informe de entes oficiales, del cual se resalta un aspecto señalando que: La atención médica se encuentra atrasada en una década o más respecto a las industrias de alto riesgo en lo que se refiere a prevención de accidentes y errores. O sea en la implementación y seguimiento de medidas de seguridad. Esto ha generado una gran reacción por parte de organismos gubernamentales para crear, mejorar y cumplimentar sistemáticas de seguridad. Importancia del nivel de entrenamiento y educación médica a nivel hospitalario Utilizando la base de datos del MEDICARE que en Estados Unidos es el equivalente al PAMI, se analizó un total de 234.700 pacientes atendidos en 4.361 hospitales. Todos ellos por arriba de los 60 años de edad. De esta población, el estudio se enfocó sobre 114.411 pacientes que tuvieron IAM. Las instituciones hospitalarias fueron divididas según su nivel de entrenamiento y educación de los profesionales en tres categorías: alto, medio y bajo. La conclusión de este informe demuestra que en los hospitales de alto nivel educacional y entrenamiento (generalmente hospitales universitarios), de cada 100 pacientes que ingresaban con IAM se salvaban de morir 5 pacientes más que en los institutos de bajo nivel. Esta relación se mantenía tanto en la evolución inmediata como tardía del enfermo. La investigación también demostró que esta ventaja no dependía del equipamiento de medios de diagnóstico y terapéutica sino mas bien de la calidad de formación de los profesionales, quienes además aplicaban con criterio adecuado los resultados de los estudios intervencionistas. Esta constituye una excelente muestra de los resultados que se obtienen de la práctica basada en la evidencia.

De la medicina basada en la evidencia a la práctica clínica Lanzamiento al mercado de productos con estudios sub óptimos
La industria farmacéutica vende drogas por un total de 82.000 millones de dólares y se producen dispositivos para terapéutica intervencionista (catéteres, stents, prótesis, etc.) por 60.000 millones de dólares. Sin embargo, parte de estas drogas y material son lanzadas al mercado basados en estudios sobre pequeñas poblaciones, con objetivos (end points) imprecisos, sin probar la interacción con otros fármacos y/o con escaso seguimiento alejado. En este aspecto el paciente infantil constituye un " huérfano terapéutico" , debido a que la mayoría de los fármacos que también se pueden utilizar en los niños han sido probados solamente en estudios epidemiológicos de adultos. Por lo tanto el médico no tiene un conocimiento adecuado respecto a la eficacia del tratamiento y la dosis adecuada cuando medica a un niño o infante. Asimismo, la mujer también corre con desventaja, al menos en lo que atañe a los estudios para prevención y tratamiento de la enfermedad coronaria. Esto se debe a que se considera que la mujer se ve menos afectada que el hombre de esta patología. Este concepto es válido hasta que la mujer entra en el período de menopausia y comienza a ascender la curva de enfermedad coronaria. El resultado, es que el diagnóstico de síndrome coronario agudo se hace más tardíamente con el consiguiente aumento de la morbimortalidad hospitalaria. Conclusión

La medicina basada en la evidencia es una ciencia multi disciplinaria en la que tienen que participar la universidad, los médicos, profesional auxiliar, el hospital, el Estado, la industria farmacéutica y el paciente. En todos estos niveles es necesario hacer cambios estructurales y nuevos enfoques filosóficos en la educación y en la información. En el caso de la cardiología, prácticamente todas las disciplinas están normatizadas en las llamadas Practice Guidelines establecidas por la American Heart Asociation y el American College of Cardiology. Estas normas están basadas en la evidencia de los estudios epidemiológicos, pero muchos profesionales las desconocen o no las tienen en cuenta. Finalmente, entre las medidas a adoptar debe incluirse la suministración de adecuada información al paciente, hoy llamado " consumidor " porque consume los servicios que le venden los médicos. XXVII Congreso Argentino de Cardiología (Buenos Aires 24-27 Sept. 2000) Resumen y comentarios: Dr. Ricardo Ferreira

Jueves, 28 de Junio de 2001

Fibrosis pulmonnar idiopatica.

Consenso internacional Diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) La American Thoracic Society, la European Respiratory Society y el American College of Chest Physicians, dieron a conocer el Consenso Internacional sobre el Diagnóstico y Tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática. International Consensus Statement Introducción (Am J Resir Crit Care Med) - Este artículo, donde se da a conocer el Consenso, avalado por 234 referencias bibliográficas, destaca que en la actualidad se considera a la FPI una entidad clínica diferente y que a pesar de los intentos por mejorar la comprensión de su patogénesis, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes siguen siendo un gran desafío Los integrantes del panel destacan que las recomendaciones se aplican solamente a los pacientes adultos inmunocompetentes con FPI. La finalidad de las declaraciones del Consenso incluyó la necesidad de volver a evaluar el papel de todos los métodos de investigación que se aplican para el diagnóstico de la FPI. Por lo tanto, los expertos hacen una revisión de la definición de FPI con el fin de que la misma tenga una sensibilidad satisfactoria como para incluir tres criterios diagnósticos positivos y sea lo suficientemente específica como para excluir las afecciones que puedan ser confundidas con la FPI. Recomendaciones Las conclusiones o recomendaciones del panel para este Consenso son las siguientes: La neumonía intersticial usual es un cuadro histopatológico que identifica a los pacientes con FPI. Por lo tanto, las enfermedades que se nombran a continuación son consideradas entidades separadas y deben ser excluidas del grupo de pacientes con FPI: neumonía intersticial descamativa; enfermedad pulmonar intersticial asociada con bronquiolitis respiratoria; neumonía intersticial inespecífica; neumonía intersticial linfoidea; neumonía intersticial aguda y, bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP). Se especifican los criterios clínicos para determinar el diagnóstico presuntivo de FPI y distinguirla de otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas. La biopsia pulmonar quirúrgica (por toracotomía a cielo abierto o asistida por videoscopia) es recomendable para la mayoría de los pacientes, en especial aquellos con sospecha de FPI que tienen cuadros clínicos, fisiológicos y radiológicos que no son típicos de la FPI y no tienen contraindicaciones para la cirugía. El propósito principal del examen histológico, dicen, es distinguir la neumonía intersticial usual de otros subgrupos de neumonías intersticiales idiopáticas, que responden mejor al tratamiento disponible. No existen datos que documenten adecuadamente que en la actualidad exista algún abordaje terapéutico que mejore la supervivencia o la calidad de vida de los pacientes con FPI. El tratamiento no está indicado en todos los pacientes con FPI. En caso de estarlo, se propone que lo primero a realizar es la identificación de la evidencia clínica o fisiológica del deterioro pulmonar o de la declinación de la función del pulmón. Combinar los parámetros clínicos, radiográficos y fisiológicos con el fin de evaluar la evolución clínica y la respuesta al tratamiento.Considerar el trasplante de pulmón para los pacientes que presentan un deterioro progresivo y que cumplen con los criterios para el trasplante pulmonar. Se recomienda crear un consorcio multicéntrico internacional para determinar la historia natural y la estrategia terapéutica óptima para el manejo de la FPI. Diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Definición La FPI, afirman los expertos, es una forma específica de neumonía intersticial crónica productora de fibrosis limitada al pulmón y asociada con una histología semejante a la de la neumonía intersticial usual en la biopsia pulmonar quirúrgica. Se desconoce la etiología. Con biopsia quirúrgica, el diagnóstico se define como sigue: Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial Patrón restrictivo en el examen funcional respiratorio Anormalidades radiográficas y en la tomografía computada de alta resolución (TCAR) Sin biopsia quirúrgica, afirman, el diagnóstico es incierto. Sin embargo, en el adulto inmunocompetente se buscan los criterios mayores o 3 de los 4 criterios menores que siguen: Criterios mayores: - Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial - Patrón restrictivo en el examen funcional respiratorio - Anormalidades reticulares en ambas bases pulmonares, con opacidades en vidrio esmerilado mínimas en la TCAR - Biopsia pulmonar transbronquial o lavado bronquioalveolar sin evidencia de otros diagnósticos diferenciales Criterios menores: - Edad > 50 años - Comienzo insidioso de una disnea de esfuerzo inexplicable - Duración de la enfermedad = 3 meses - Estertores en ambas bases pulmonares (secos o velcro ) Epidemiología El panel pone de relieve el desconocimiento que existe sobre la incidencia y la prevalencia de la FPI y la falta de criterios para establecer las bases para su determinación. Existen cifras que van desde los 3 casos por 100.000 habitantes hasta 20.2, acotan. Los pacientes tienen entre 40 y 70 años, pero la mayoría supera los 66 años en el momento del diagnóstico. La incidencia aumenta con la edad y no existe una distribución geográfica determinada. Sin embargo, los autores analizan algunas diferencias regionales dentro de los Estados Unidos y el Reino Unido que han sido publicadas. En cuanto a las estadísticas vitales, el panel concuerda en que las mismas son de valor limitado. Factores de riesgo potenciales En el original, los autores analizan en detalle la importancia del tabaquismo, la exposición a las drogas de prescripción habitual, la aspiración crónica, los factores ambientales, los agentes infecciosos y la predisposición genética. Diagnóstico de la FPI Los investigadores evalúan todos los elementos diagnósticos que pueden obtenerse de la historia clínica y el examen físico, las pruebas bioquímicas y serológicas, las radiografías de tórax, la TCAR, la resonancia magnética, el examen funcional respiratorio, los gases en sangre, el lavado bronquioalveolar y la biopsia pulmonar, cuyo detalle puede consultarse en el artículo original. Tratamiento de la FPI Entre otros conceptos, los panelistas afirman que las remisiones espontáneas no ocurren y que la evolución tan insidiosa de la FPI, con un curso tan variable, hace difícil determinar la oportunidad terapéutica. Señalan que en trabajos recientes la supervivencia fue menor que la conocida hasta ese momento (media: 2 a 4 años desde el momento del diagnóstico versus 4 a 6 años en trabajos anteriores). Bajo este ítem, el comité analiza las características de diferentes tratamientos: Tratamiento racional: se basa en atacar el componente inflamatorio de la enfermedad (al cual se responsabiliza de provocar la fibrosis) pero los intentos realizados no han dado resultado. Se destaca que los trabajos publicados hasta el momento sobre el tratamiento racional tienen una gran limitación por la falta de una clara comprensión de la historia natural de la enfermedad y de una gran variabilidad en los diseños de las investigaciones. Tratamiento convencional: se incluyen los corticosteroides, los agentes inmunosupresores y citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida), los agentes antifibróticos (colchicina o d-penicilamina), solos o combinados. A pesar de su uso tan difundido, dicen los autores, todavía faltan estudios prospectivos, aleatorios, a doble ciego, controlados contra placebo, que evalúen la eficacia de los corticosteroides, poniendo de relieve que en tres trabajos recientes que comparan los pacientes con FPI tratados con corticosteroides con los no tratados, ninguno de los pacientes con FPI no tratados empeoró. Así y todo, se recomienda su uso prolongado y se analizan las ventajas y desventajas del uso de las dosis altas y bajas. Los agentes citotóxicos, acotan, se usan en los pacientes con contraindicaciones para los corticosteroides. Los expertos señalan que son pocos los trabajos que informan sobre una respuesta satisfactoria al tratamiento (15 a 50% de los casos). La azatioprina y la ciclofosfamida son más bien consideradas drogas de asociación con los corticosteroides, destacándose que al respecto faltan trabajos que tengan un diseño confiable. Tratamiento alternativo: en vista de los pocos beneficios que se obtienen con el tratamiento convencional, el comité alienta el desarrollo de nuevas terapias, para lo cual afirman que se requieren nuevos trabajos de investigación sobre la base de una mejor comprensión de la patogénesis de la enfermedad. Como estrategias futuras posibles, los expertos proponen a los inhibidores de las citocinas, las proteasas, los oxidantes o los factores de crecimiento fibroblástico; los agentes antifibróticos; las modificaciones dietéticas; una liberación intrapulmonar más eficiente de las drogas vía los liposomas; los difosfonatos; los antioxidantes; los inhibidores de las integrinas leucocitarias y la terapia génica. En el original se hace una breve revisión de estos nuevos tratamientos. Consenso internacional Diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Estadificación y pronóstico Luego de analizar los cuadros que tienen relación con la velocidad con que progresa la enfermedad, los panelistas enumeran los indicadores de mayor supervivencia de los pacientes con FPI: - Menor edad (<50 años) - Sexo femenino - Período sintomático más corto (= 1 año) con menos disnea y una función pulmonar relativamente preservada - Presencia de opacidades como cristal esmerilado y reticulares en la TCAR - Aumento del porcentaje de linfocitos (20 a25%) en el líquido del lavado bronquioalveolar - Respuesta beneficiosa o enfermedad estable 3 a 6 meses después del tratamiento corticosteroideo inicial - El antecedente de tabaquismo "recurrente" en el momento del diagnóstico, el cual ha sido asocia con un empeoramiento de la supervivencia. Estos hallazgos continúan sin explicación. También se analizan cuáles son los registros que deben realizarse para monitorear la evolución clínica de la FPI, dando como resumen los siguientes parámetros: Evaluación de la disnea, utilizando una escala clínica establecida para evaluar el impacto de la disnea en las actividades. (También podría ser útil secuenciar las medidas necesarias para evaluar la calidad de vida, utilizando instrumentos establecidos, pero los investigadores destacan que esto requiere estudios adicionales. Tests fisiológicos * Volúmenes pulmonares * DlCO * Gases en sangre arterial en reposo (por ej., aPO2) * Test del ejercicio cardiopulmonar con registro del intercambio de gases * Imágenes pulmonares con TCAR Diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Recomendaciones para el tratamiento En resumen, hasta que estudios adecuados definan cual es el mejor tratamiento y con el consentimiento de los pacientes debidamente informados, los panelistas acordaron que se debe usar la terapia combinada (corticosteroides y azatioprina o ciclofosfamida). Corticosteroides (prednisona o equivalente). Tratamiento inicial: 0,5 mg/kg/día, oral, 4 semanas; 0,25 mg/kg/día, oral, 8 semanas y luego disminuir hasta 0,125 mg/kg/día o 0,25 mg/kg/día, día por medio. Se toma el peso ideal para la edad, el sexo y la estatura. Azatioprina. 2-3 mg/kg/día, oral, hasta un máximo diario de 150 mg. Se toma el peso ideal para la edad, el sexo y la estatura. Comenzar con 25-50 mg/día e incrementar gradualmente, 25 mg/día, cada 7 a 14 días, hasta que se haya alcanzado la dosis máxima. Ciclofosfamida. 2 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 150 mg/día, oral. Aumentar gradualmente, 25 mg/día, cada 7 a 14 días hasta alcanzar la dosis máxima. Se toma el peso ideal para la edad, el sexo y la estatura. Duración del tratamiento En ausencia de complicaciones, dicen, el tratamiento combinado debe continuarse por lo menos 6 meses, con la repetición del correspondiente monitoreo. Seis meses después de haber comenzado el tratamiento: Si el paciente empeora, suspender o cambiar el tratamiento (considerar otras combinaciones) Si el paciente mejora o está estable, continuar la terapia combinada con la misma dosificación Doce meses después de haber comenzado el tratamiento: Si el paciente empeora, suspender o cambiar el tratamiento (considerar tratamientos alternativos) Si el paciente mejora o está estable, continuar la terapia combinada con la misma dosificación Más de 18 meses después de haber comenzado el tratamiento: En este momento, individualizar el tratamiento sobre la base de la respuesta clínica y la tolerancia del paciente al tratamiento. El comité recomienda continuar el tratamiento en forma indefinida solamente en los individuos que tienen una evidencia objetiva de mejoría o estabilización continuadas. Para evaluar la respuesta, los autores también recomiendan combinar una serie de factores como los que figuran a continuación: Respuesta favorable: se define por 2 o más de los siguientes factores: Disminución de los síntomas en severidad y frecuencia Disminución de las anormalidades parenquimatosas radiográficas o en la TCAR Mejoría fisiológica dada por 2 o más de los siguientes parámetros: 10% aumento TLC o VC (o al menos 200 ml de diferencia) 15% aumento del DlCO en el aire espirado (o al menos 3 ml/min/mmHg) Mejoría o estabilización de la saturación de O2 (aumento de 4% de la saturación) o de la PaO2 (aumento de 4% de la medida previa) en el test de ejercicio cardiopulmonar Respuesta estable (o presuntamente favorable): se define por 2 o más de los siguientes factores: 10% de cambio en la TLC o Vc, o < 200 ml de diferencia < 15% cambio en DlCO o < 3 ml/min/mmHg Sin cambios en la saturación de O2 (<4% de aumento) o de PaO2 (<4 mmHg aumento) en el test de ejercicio cardiopulmonar Falta de respuesta: (por ejemplo, luego de 6 meses de tratamiento) Aumento de los síntomas, principalmente disnea y tos Aumento de opacidades en las imágenes Deterioro de la función pulmonar evidenciado en 2 o más de los siguientes test: * 10% de disminución de la TLC o Vc, o < 200 ml de diferencia * 15% de disminución del DlCO en el aire espirado (o 3ml/min/mmHg de diferencia) *Empeoramiento de la saturación de O2 ( 4% de disminución) o de la PaO2 en reposo o durante un test de ejercicio cardiopulmonar formal ( 4 mmHg aumento desde la medición previa) Los autores también ponen énfasis en el monitoreo de los efectos adversos, los cuales son exhaustivamente analizados. También recomiendan incorporar a los pacientes a programas de rehabilitación física y el uso de medicamentos sintomáticos para el alivio de los síntomas. En cuanto al trasplante de pulmón, cuyas indicaciones, condiciones y complicaciones también se enumeran, el comité informa que la decisión de colocar a los pacientes en la lista de trasplantes se ve influenciada por el porcentaje de sobrevida a los 5 años, 50 a 60%. Finalmente, los responsables del trabajo analizan las limitaciones de los trabajos realizados y a realizar y proponen nuevas metas para el futuro, sobre todo para buscar un mayor conocimiento de la historia natural de la enfermedad y un tratamiento más efectivo. Artículo comentado por Dra. Marta Papponetti

Lunes, 04 de Junio de 2001

NEUTROPENIA FEBRIL,profilaxis antifungica.

Neutropenia febril Riesgo-beneficio de la profilaxis antimicótica en inmunodeprimidos La profilaxis antifúngica, particularmente aquella realizada con medicamentos absorbibles, es un factor de pronóstico independiente en el desarrollo de bacteremia en pacientes neutropénicos febriles. (C. Viscoli, M. Paesmans, M. Sanz, E. Castagnola, J. Klastersky, P. Martino, M. Glauser, on behalf of the International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) Los resultados de un estudio retrospectivo que incluye 3080 casos de pacientes con neutropenia febril en 70 instituciones de salud en Europa indican que el 57% de los pacientes recibieron profilaxis antifúngica durante el tiempo de inclusión del estudio; 28% fueron tratados con preparados poco absorbibles y 28% con agentes absorbibles. Algunos de los factores relacionados con la indicación de profilaxis antifúngica fueron: edad avanzada, hospitalización prolongada, tiempo de inmunosupresión prolongado, diagnóstico de neoplasia de origen hematológico o transplante de médula ósea, antibioticoterápia profiláctica y presencia de catéteres endovenosos. El análisis multivariado regresivo corregido utilizado por los autores del estudio, demostró que la profilaxis antifúngica, particularmente aquella realizada con medicamentos absorbibles, es un factor de pronóstico independiente en el desarrollo de bacteremia en pacientes neutropénicos febriles. Otros factores independientes, asociados al aumento de presentación de este tipo de complicación son: ser mayor de 30 años, presentar leucemia linfoblástica aguda, tiempo de hospitalización prolongado, cuentas bajas de neutrófilos, catéteres centrales, fiebre mayor a 39°C y choque séptico. A pesar de los resultados obtenidos, los autores y otros grupos de investigadores son enfáticos al afirmar que son necesarios estudios prospectivos controlados para confirmar las conclusiones obtenidas. El diseño del estudio actual, aunque corregido en muchas de sus debilidades, presenta limitaciones que no permiten, en el momento, tomar medidas definitivas respecto al uso de estos agentes en los episodios de netropenia febril. Clinical Infectious Diseases 2001;32:1532-1537

Lunes, 04 de Junio de 2001

Vacuna contra la gripe,como prevencion en los ataques de ASMA.

Does influenza vaccination prevent asthma exacerbations in children? Piotr Kramarz, MD [MEDLINE LOOKUP] Frank DeStefano, MD [MEDLINE LOOKUP] Paul M. Gargiullo, PhD [MEDLINE LOOKUP] Robert T. Chen, MD [MEDLINE LOOKUP] Tracy A. Lieu, MD [MEDLINE LOOKUP] Robert L. Davis, MD [MEDLINE LOOKUP] John P. Mullooly, PhD [MEDLINE LOOKUP] Steve B. Black, MD [MEDLINE LOOKUP] Henry R. Shinefield, MD [MEDLINE LOOKUP] Kari Bohlke, ScD [MEDLINE LOOKUP] Joel I. Ward, MD [MEDLINE LOOKUP] S. Michael Marcy, MD [MEDLINE LOOKUP] the Vaccine Safety Datalink Team Abstract TOP Objective: Influenza can exacerbate asthma, particularly in children. The effectiveness of influenza vaccine in preventing influenza-related asthma exacerbations, however, is not known. We evaluated influenza vaccine effectiveness in protecting children against influenza-related asthma exacerbations. Study design: We conducted a population-based retrospective cohort study with medical and vaccination records in 4 large health maintenance organizations in the United States during the 1993-1994, 1994-1995, and 1995-1996 influenza seasons. We studied children with asthma who were 1 through 6 years of age and who were identified by search of computerized databases of medical encounters and pharmacy dispensings. Main outcome measures were exacerbations of asthma evaluated in the emergency department or hospital. Results: Unadjusted rates of asthma exacerbations were higher after influenza vaccination than before vaccination. After adjustment was done for asthma severity by means of a self-control method, however, the incidence rate ratios of asthma exacerbations after vaccination were 0.78 (95% CI: 0.55 to 1.10), 0.59 (0.43 to 0.81), and 0.65 (0.52 to 0.80) compared with the period before vaccination during the 3 influenza seasons. Conclusions: After controlling for asthma severity, we found that influenza vaccination protects against acute asthma exacerbations in children. (J Pediatr 2001;138:306-10) Publishing and Reprint Information TOP From the Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia; the Pediatric Vaccine Study Center, Northern California Kaiser Permanente, Oakland; the Center for Health Studies, Group Health Cooperative of Puget Sound, Seattle, Washington; the Center for Health Research, Northwest Kaiser Permanente, Portland, Oregon; the Center for Vaccine Research Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, California; and Kaiser Foundation Hospital, Panorama City, California. Submitted for publication May 17, 2000; Revision received Sept 12, 2000. Accepted Oct 5, 2000. Reprint requests: Frank DeStefano, MD, MPH, National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Rd, MS-E61, Atlanta, GA 30333. 9/21/112168 doi:10.1067/mpd.2001.112168

Domingo, 03 de Junio de 2001

Aerosolterapia,concluciones.

Conclusiones Cada uno de los métodos de generación de aerosoles tiene sus ventajas y desventajas. Señalaremos las principales: A - Nebulizadores 1. Ventajas: No requieren maniobras especiales por parte del sujeto. Pueden suministrarse a cualquier edad y a pacientes no cooperadores. Son los únicos sistemas posibles para administrar medicaciones no disponibles con otros métodos. Permiten el aporte simultáneo de oxígeno, lo cual los hace especialmente útiles en el tratamiento de pacientes con obstrucción bronquial aguda severa e hipoxemia. 2. Desventajas: Requieren un equipo voluminoso, resultando dificultosa su utilización fuera del domicilio. Demandan varios minutos para cada administración, lo cual conspira contra el cumplimiento de tratamientos prolongados. Pueden ser vectores de sobreinfecciones extra o intrahospitalarias. B - Inhaladores de dosis media 1. Ventajas: a. Rápidos y portátiles. 2. Desventajas: Requieren extrema coordinación entre la actuación y la inspiración. No pueden indicarse a menores de 10 años de edad o a pacientes no cooperadores. Presentan alto grado de depósito orofaríngeo de medicación (bajo índice terapéutico). Los propelentes clorofluorocarbonados dañan la capa de ozono. C - Inhaladores de dosis medida + aerocámara 1. Ventajas: Menor depósito orofaríngeo de las partículas de gran tamaño, manteniendo una adecuada penetración en vías aéreas distales (mejor índice terapéutico que el aerosol presurizado solo). Permiten la utilización del inhalador de dosis medida a cualquier edad e inclusive a pacientes ventilados o traqueostomizados. 2. Desventajas: a. Cierta incomodidad para el transporte del intermediario. D - Inhaladores de polvo seco 1. Ventajas: Rápidos y portátiles. Indice terapéutico adecuado. No dañan la capa de ozono. 2. Desventajas: Requieren coordinación y esfuerzo inspiratorio suficiente. Pueden ser indicados a partir de los 5 años de edad. En algunos pacientes provocan tos por la inhalación de partículas de lactosa. Para el tratamiento de las afecciones respiratorias, por sobre las demás, se preferirá la vía inhalatoria. Si se desea dirigir las partículas de un fármaco a una zona específica del árbol respiratorio, es imprescindible conocer los diversos aspectos inherentes al comportamiento aerodinámico que presentan según el método de generación, geometría del árbol bronquial, edad del paciente, colaboración, etc. Así por ejemplo, se preferirá un método generador de partículas predominantes muy pequeñas para alcanzar alvéolos; de tamaño intermedio para una distribución más uniforme en el árbol bronquial; o de un diámetro más grandes para su depósito preponderante en laringe o tráquea. Siempre se elegirá el método que brinde el mejor índice terapéutico. La selección del sistema a utilizar dependerá de la experiencia del médico actuante y se tendrán en cuenta las consideraciones del paciente y su familia. En todos los casos, el profesional deberá instruir cuidadosamente el procedimiento correcto y supervisarlo en las consultas periódicas . Debe tenerse presente que en muchas ocasiones, errores relacionados con la técnica de administración inhalatoria son causas exclusivas o concurrentes del fracaso de un tratamiento.

Domingo, 03 de Junio de 2001

Aerosolterapia.

Aerosolterapia En los últimos 25 años la tecnología de la aerosolterapia logró significativos avances, determinando que se convierta en la modalidad más rápida, efectiva y segura para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias Dr Carlos D Kofman, Pediatra Neumólogo. Centro Respiratorio del Htal.de Niños "Ricardo Gutierrez" Introducción La administración de fármacos por vía inhalatoria permite la llegada del fármaco directamente al sitio de acción, evitando la necesidad de utilizar la vía digestiva (donde la absorción puede ser errática o lenta) o la parenteral. Tiene diversas ventajas: · Posibilidad de utilizar dosis significativamente menores. · Presencia de menores niveles de droga en sangre y menor incidencia de efectos colaterales. · Mayor rapidez de acción. Llamamos "aerosol" a una suspensión de partículas muy pequeñas (menos de 100 micrones) en un gas. Así, la neblina, el smog, el humo de un cigarrillo o la niebla de un nebulizador son ejemplos de aerosoles. El árbol respiratorio consta de alrededor de 23 divisiones bronquiales a partir de la tráquea y si bien las ramificaciones individuales son más pequeñas que las que las originan, la suma del área transversal de cada generación es mayor. Es decir, que la resistencia de la vía aérea va disminuyendo desde la tráquea hasta los alvéolos. Esta estructura, sumada a los mecanismos de filtro nasal y la disposición anatómica de la orofaringe y la laringe, determina que las partículas suspendidas en el aire (potencialmente nocivas) tiendan a depositarse en las vías aéreas superiores y vean dificultada su penetración en las vías aéreas inferiores. Esto, se convierte en un escollo cuando deseamos que las partículas con droga activa penetren en las vías aéreas distales y no sean retenidas en la vía aérea superior (paredes de la boca, lengua, orofaringe), de donde pueden ser deglutidas y asociarse a efectos adversos sistémicos . Todos los sistemas de administración inhalatoria de fármacos son en realidad "ineficientes". Ello significa que existe un desperdicio de droga que no llega, por diversos motivos, al sitio de acción para ejercer su acción terapéutica. La figura Nº1 muestra la farmacocinética de las partículas y la posibilidad de ejercer los efectos terapéuticos o colaterales . Las proporciones en las que se distribuyen las partículas en el organismo dependerán del tipo de método de generación y las innumerables variables que participan de sus características. Se mencionan en el presente capítulo los factores que rigen el movimiento de las partículas en las vías aéreas. A continuación se enumeran los diferentes métodos de generación disponibles para uso medicinal, señalándose los mecanismos de producción de partículas micronizadas, sus indicaciones, ventajas y desventajas. Factores que rigen el movimiento de particulas en las vías aereas El movimiento de partículas está regido por dos tipos de factores: los intrínsecos del aerosol y los inherentes al paciente. A - Factores intrínsecos del aerosol El comportamiento aerodinámico de las partículas en el sistema respiratorio está regido por: · Tamaño. El diámetro es decisivo para determinar su posibilidad de ingreso a la vía aérea inferior y la llegada al sitio de acción . Las partículas muy pequeñas (menos de 1 micrón), tienen una baja capacidad de transporte de medicación y una alta probabilidad de ser exhaladas al ambiente sin alcanzar el receptor. Las que son muy grandes (más de 5 a 10 micrones) presentan una alta tendencia a la aglomeración y a impactarse rápidamente en la vía aérea superior asociándose a los efectos sistémicos adversos. Las partículas de tamaño intermedio, comprendidas entre 1 y 5 micrones son las llamadas "ideales" y las que a través de mecanismos de depósito tales como la sedimentación y la difusión, pueden alcanzar las paredes de las vías aéreas distales. · Velocidad de ingreso. A mayor velocidad, mayor la probabilidad de depósito en las vías aéreas superiores. · Carga electrostática. Las influencias de atracción y repulsión por la carga eléctrica, pueden darse entre las partículas entre sí, o entre éstas y las paredes de las vías aéreas o de los espaciadores . · "Higrofilia". Es la propiedad de las partículas de aumentar su tamaño cuando se encuentran en un medio saturado de agua, como es la vía aérea . B - Factores inherentes al sujeto Características especiales del sujeto que recibe un aerosol medicinal, pueden influir en el depósito de las partículas: · Patrón respiratorio. La colaboración del sujeto para contener la inspiración permite aumentar el tiempo de sedimentación y por ende incrementar el depósito de medicación . A la inversa, los pacientes no cooperadores y los taquipneicos, tienen una tasa de depósito menor. · Edad. El volumen corriente de aire durante la maniobra respiratoria aumenta con la edad e influye en la capacidad del paciente para aspirar las partículas suministradas. Sin embargo, a partir de una misma dosis nominal, la dosis inhalada en los lactantes y niños pequeños, aunque es mucho menor en valores absolutos, puede ser similar o mayor con relación al peso, que en los adultos . Los lactantes respiran predominantemente por la nariz, por lo cual el filtro en vías aéreas superiores es relevante. Por otra parte la edad determina la capacidad de cooperación para realizar maniobras adecuadas con los inhaladores de dosis medida o los dispositivos de polvo seco. · Geometría del árbol bronquial. En los pacientes con obstrucción bronquial, los sectores menos ventilados reciben un número menor de partículas y el patrón de depósito es más central que periférico . Características Técnicas Recursos para la generación de partículas aerosolizadas de uso medicinal Nos referiremos a los tres métodos de aplicación más comunes: nebulizadores, inhaladores de dosis medida e inhaladores de polvo seco. A - Nebulizadores Los nebulizadores transforman un medio líquido (la solución a nebulizar) en un gas (aerosol). Según el método de generación de partículas, existen dos tipos de nebulizadores: jet y ultrasónicos, con numerosos modelos comercialmente disponibles para cada uno. · Tipo jet: Constan de dos partes: la fuente de aire comprimido (compresor) u oxígeno y la pipeta nebulizadora. El flujo del gas, ejerce una presión negativa en la pipeta (efecto Bernoulli), que arrastra el líquido del reservorio contra una placa impactadora donde se microniza, para ser posteriormente llevadas por la corriente de gas hacia el exterior (ver figura Nº2). Existen distintos tipos de pipetas nebulizadoras: Los sistemas clásicos (cerrados) administran el aerosol en forma uniforme durante la inspiración y la espiración. Las pipetas con entradas colaterales de aire (abiertas) brindan una mejor micronización de partículas, aumentando la "masa respirable" (medicación contenida en partículas de 1 a 5 micrones) e incrementan el suministro de aerosol cuando el paciente inspira, disminuyendo su pérdida . Las pipetas con dosímetro sólo administran el fármaco durante la inspiración y permiten conocer mejor la dosis emitida, evitando el desperdicio . Las pipetas nebulizadoras pueden tener dos tipos de salida: máscara facial (para pacientes no cooperadores) o pieza bucal. Esta última es la preferible dado que determina un menor volumen residual. Además, el uso durante un tiempo prolongado de ciertas drogas (anticolinérgicos) administradas por máscara facial puede causar lesiones oculares . · Ultrasónicos: Poseen un reservorio para la medicación que se encuentra expuesto a las influencias de un cristal piezoeléctrico, que vibra cuando es estimulado por ondas de ultrasonido. Al nivel de la superficie del líquido se forman los llamados "capilares verticales", zonas inestables donde se fragmentan las partículas. Una corriente de aire generada por un pequeño ventilador interno las arrastra hacia la salida del sistema (ver figura Nº3). En ambos tipos de nebulizadores, las partículas grandes tienden a impactarse en las paredes internas del equipo, coalescen y vuelven a caer en el reservorio para ser "renebulizadas". Una cantidad fija de líquido es retenida en el sistema constituyendo el volumen residual. Por otra parte, a medida que progresa la nebulización, la evaporación del agua determina un efecto de concentración progresiva de soluto en el reservorio del sistema . En otras palabras, el final de la nebulización es más "concentrado" que el comienzo. La "ineficiencia" (relación dosis nominal/dosis efectiva) es elevada en el caso de los nebulizadores. Se podría afirmar que aun utilizando los modelos más "eficientes", hasta un 10% de la dosis colocada en el reservorio es la que alcanza las paredes de las vías aéreas periféricas. Múltiples factores influyen en forma decisiva en el rendimiento de un nebulizador : Flujo de gas. A mayor flujo, aumenta la "masa respirable" y disminuye el tiempo de la nebulización. Velocidades de gas elevadas posibilitan usar un volumen de llenado mayor y disminuir el desperdicio de medicación, sin prolongar el procedimiento18. En la práctica diaria es común observar el bajo rendimiento de los nebulizadores por el uso de compresores inadecuados. Los equipos comerciales generan flujos fijos, a la vez que existe una gran variabilidad de funcionamiento entre los diferentes aparatos disponibles e incluso entre equipos de la misma marca. Propiedades físicas de la sustancia a nebulizar. Las soluciones (salbutamol), son más fáciles de aerosolizar que las suspensiones (corticoides inhalados, antibióticos) , especialmente con los nebulizadores ultrasónicos . Máscara facial o pieza bucal. Como ya se mencionó, la máscara facial aumenta el volumen residual, a la vez que permite el filtro nasal y la mayor retención de partículas en las vías aéreas superiores. Por otra parte, la dosis administrada disminuye notablemente si no está adosada con firmeza a la cara. Temperatura y humedad ambientales. La posibilidad de evaporación al ambiente, aumenta cuando el clima es cálido y seco, con lo cual la eficacia es menor . Tiempo de nebulización. Es frecuente que los niños abandonen la nebulización antes que finalice y no reciban el total de la dosis prescripta. Limpieza y antigüedad del equipo. La presencia de cristales o detritus residuales en las pipetas, suelen determinar una disminución significativa del rendimiento. Lo mismo puede ocurrir cuando el envejecimiento de los materiales determina deformaciones. A pesar de la señalada "ineficiencia", los nebulizadores son sistemas eficaces para el tratamiento de distintas enfermedades respiratorias. Sus ventajas principales consisten en permitir la utilización simultánea de fracciones elevadas de oxígeno inspirado, por lo cual están indicadas en la obstrucción bronquial aguda, moderada o severa . Además pueden emplearse en pacientes no colaboradores (niños muy pequeños o sujetos con alteraciones de la conciencia). Sin embargo, es necesario considerar sus desventajas, siendo la más importante la posibilidad de sobreinfección. El uso de equipos mal higienizados posibilita la vehiculización de gérmenes. El nebulizador puede constituirse en vector de infecciones tanto intra como extrahospitalarias (gram negativos, virus sincicial respiratorio, adenovirus, tuberculosis, etc.). Por otra parte, un tiempo relativamente largo de administración (10 a 15 minutos) y el requerir un equipo costoso e incómodo para su traslado fuera del domicilio, conspira contra la adherencia y el cumplimiento en tratamientos prolongados. Cabe destacar que habitualmente los nebulizadores ultrasónicos no superan las bondades de los de tipo jet, porque: · Generan un espectro de partículas cuyo diámetro mediano de masa aerodinámica es mayor . · Tienen un significativo efecto de concentración progresiva, en particular con las suspensiones24. Por lo tanto no son útiles para administrar corticoides inhalados o antibióticos. · Su volumen residual es más grande y no es especificado por los fabricantes. Esto determina la dificultad para prescribir el volumen óptimo de llenado. · Si bien no está demostrada su importancia en la práctica, se ha descripto que las ondas de ultrasonido son capaces de fragmentar las moléculas del medicamento. · La higiene es más dificultosa, ya que los componentes electrónicos no pueden ser esterilizados . Características Técnicas (Cont.) B- Inhaladores de dosis medida Son dispositivos que contienen el ingrediente activo conjuntamente con propelentes a alta presión. El producto puede ser emitido a través de un orificio, cada vez que la recámara se pone en contacto con la atmósfera y se equilibran las presiones. Gracias al diseño especial de la salida de dicha recámara (25 a 100 microlitros), el volumen expulsado en cada oportunidad es conocido y reproducible. Un inhalador de dosis medida está constituido por: Bidón o cánister metálico que contiene los diversos ingredientes: · Fármaco activo. · Propelentes. · Surfactantes. · Antioxidantes o quelantes. · Saborizantes. Carcaza plástica o actuador. Sostiene al bidón y orienta la salida del producto en la dirección deseada, permitiendo la formación de la nube de partículas o pluma. La conformación de la pluma presenta características especiales . En los primeros centímetros, las partículas son de gran tamaño y viajan a una enorme velocidad, superando los 25-30 metros por segundo. A medida que continúa desarrollándose, son influenciadas por la fricción con el aire, determinando una considerable disminución de su tamaño y su velocidad, alcanzando generalmente un diámetro aerodinámico conveniente para un correcto depósito intrapulmonar . Sin embargo, al frente de la pluma siempre se encuentran las partículas más grandes (más de 100 micrones) y veloces, que impactan contra la primera superficie y no penetran en las vías aéreas intratorácicas . Cuando el inhalador de dosis medida se indica en forma directa (sin intermediarios) al paciente, la técnica correcta de administración requiere varios pasos: agitar antes el envase, colocarlo a una distancia de 2 a 4 cm de la boca abierta, oprimir el actuador en el mismo momento que se realiza una inhalación profunda y lenta (durante más de 5 segundos) y contener la respiración 10 segundos más . Esta técnica es complicada para muchos pacientes, en particular niños y jamás debe ser empleada antes de los 10 años de edad . Aun cuando la maniobra realizada es la correcta, la fracción efectiva depositada no supera el 20% de la dosis nominal . Los propelentes usados clásicamente son los clorofluorocarbonados (CFCs). Presentan varias ventajas: estabilidad química y ausencia de toxicidad, de capacidad inflamable y de mal gusto. Sin embargo, dado que deplecionan el ozono de la atmósfera, el Protocolo de Montreal (1987) determinó su eliminación y están próximos a dejar de utilizarse como propelentes medicinales. En su reemplazo, los hidrofluoroalcanos (HFC-134a, HFC-227) se han desarrollado como sustitutos y ya han demostrado recientemente su eficacia . Los surfactantes (ácido oleico, lecitina de soya, sorbitan trioleato), facilitan la dispersión homogénea de la medicación y del propelente en el momento de agitar el envase, a la vez que lubrican la recámara. Se utilizan en bajas concentraciones y son responsables del mal gusto de algunos productos. Otros problemas relacionados con el uso de los aerosoles presurizados incluyen la tos y el broncoespasmo reflejos, determinados por el efecto "freón frío", la impactación de las grandes partículas en las vías aéreas superiores o la hipersensibilidad a las sustancias excipientes . Para reducir los problemas de los inhaladores de dosis medida, se idearon dos tipos de alternativas: el autohaler y los intermediarios: 1. Autohaler: Es un aerosol presurizado diseñado especialmente para reducir la necesidad de coordinación "mano-boca" por parte del paciente, ya que gracias a un ingenioso dispositivo interno de resortes y válvulas, detecta el momento de la inspiración del paciente y en el mismo instante actúa el bidón para liberar la medicación . Sin embargo, no evita la alta proporción de depósito orofaríngeo que presentan los inhaladores de dosis medida convencionales. 2. Intermediarios: Fueron ideados para "poner distancia" entre la salida del inhalador de dosis medida y la boca del paciente, permitiendo que las partículas disminuyan su tamaño y su velocidad antes del ingreso a la vía aérea . Los intermediarios, en un comienzo eran simples tubos pequeños sin válvulas (espaciadores). Luego se los diseñó con recámaras de mayor tamaño y válvulas, para evitar la mezcla del aire exhalado con el del reservorio que resta por inhalar (aerocámaras). Su principal ventaja radica en brindar un mayor índice terapéutico, ya que si bien existe una considerable retención de partículas en el espaciador, éstas son las de mayor diámetro y las que se hubieran depositado de todas maneras en la boca y orofaringe . Por otra parte, dado que las aerocámaras pueden contar con salidas tipo "pieza bucal", "máscara facial" o "pieza para tubo endotraqueal", reducen la necesidad de la coordinación "mano-boca" de los aerosoles presurizados y amplían a cualquier edad la posibilidad de su uso, inclusive a recién nacidos o pacientes en asistencia mecánica respiratoria o traqueostomizados . Como ventajas adicionales se incluyen la ausencia del reflejo de la tos y el broncoespasmo reflejo y la menor inhalación de propelentes. El diseño de los intermediarios es sumamente variable, existiendo en el mercado gran cantidad de modelos que difieren en tamaño, válvulas, materiales de las paredes y de las máscaras, orientación de la pluma, sistemas audibles de detección de flujos inspiratorios inadecuados, etc. La tabla Nº1 muestra algunos de los más utilizados. Recientemente se ha comprobado que el lavado periódico con detergentes hogareños de los intermediarios plásticos, reduce el efecto de la carga electrostática y aumenta el aporte de medicación al paciente . En general se prefieren aquellos que cuentan con válvulas que evitan la mezcla entre el aire exhalado y el aire con el aerosol restante, los que presentan menor carga electrostática en las paredes y los que tienen un tamaño adecuado al paciente (100 a 400 cc para niños pequeños y 400 a 800 cc para adolescentes y adultos). Un párrafo especial merece el uso de los intermediarios en recién nacidos y lactantes pequeños. La resistencia de las válvulas, el espacio muerto entre la cámara y el paciente y la concentración del aerosol en el reservorio, son factores importantes a esta edad . La administración durante el llanto o la respiración tranquila, las dificultades que algunos padres tienen para mantener hermética la máscara y la presencia de respiraciones de baja amplitud (hipopneas) determinan variaciones intra e intersujeto en la dosis final . C - Inhaladores de polvo seco Administran la medicación en forma de partículas sólidas previamente micronizadas, empleando como fuente de energía el flujo inspiratorio del paciente . Todos los sistemas de polvo seco constan de: · Recámara donde se ubica una cantidad conocida de partículas. · Mecanismo aerodinámico de formación del aerosol. · Mecanismo de desagregación. · Adaptador para la boca del paciente. · Cubierta protectora de polvo y humedad. La medicación por lo general se almacena como polvo sólido adsorbido a excipientes, que suelen ser macropartículas (80 micras) de lactosa u otros azúcares inertes. AlgunoAerosolterapia Usos de la Aerosolterapia El empleo de aerosoles en medicina tiene indicaciones terapéuticas y diagnósticas. A - Indicaciones terapéuticas Para la administración de: Broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta (salbutamol, terbutalina, clembuterol, fenoterol, etc.) en la crisis asmática u otras entidades que cursan con obstrucción bronquial aguda reversible . Broncodilatadores simpaticomiméticos de acción prolongada (salmeterol, formoterol) en el tratamiento de sostén del asma crónico . Anticolinérgicos (ipratropium, tiotropium) como broncodilatadores coadyuvantes en el asma y la bronquitis crónica . Esteroides inhalados (flunisolide, triamcinolona, beclometasona, budesonide, fluticasona, mometasona) en el tratamiento de sostén del asma crónico , la displasia broncopulmonar , la laringitis y la fibrosis quística . Cromoglicato disódico y nedocromil en el tratamiento de sostén del asma . Antibióticos (aminoglucósidos) en fibrosis quística y bronquiectasias . Anfotericina B en micosis pulmonares . N-Acetil Cisteína como mucolítico en fibrosis quística, bronquitis crónica y bronquiectasias . DNasa como mucolítico en la fibrosis quística . Antivirales (ribavirina) en determinados casos de bronquiolitis por virus sincitial respiratorio . Pentamidine en la profilaxis de la infección por Pneumocistis carinii en inmunosuprimidos . Surfactante exógeno para el tratamiento del sindrome de membrana hialina del recién nacido y para el sindrome de distress respiratorio del adulto . Terapia génica a través de vectores virales o liposomas en la fibrosis quística . (En etapa de desarrollo). Fármacos administrados por vía inhalatoria para acción sistémica: insulina , hormona antidiurética, factores de la coagulación, etc. (En etapa de desarrollo). B - Indicaciones diagnósticas Mencionaremos: Evaluación de la respuesta broncodilatadora (salbutamol) . Centellografía de ventilación pulmonar (Tc99, Xe133) . Evaluación del clearence mucociliar (Tc99). Estudios de provocación bronquial (metacolina, histamina, alergenos, agua destilada, solución salina hipertónica) . Inducción de esputo para estudios bacteriológicos o monitoreo no invasivo de actividad inflamatoria bronquial (solución salina hipertónica) . Estudios de permeabilidad epitelial (DTPA marcado) . s dispositivos deben ser recargados con cápsulas de medicación cada vez que son utilizados (unidosis). Los más modernos la contienen en un reservorio, a partir del cual se llena la recámara, pudiendo ser empleados muchas veces (60 a 200) antes de descartarse (multidosis). Cuando el paciente desarrolla una maniobra inspiratoria de flujo suficiente, a través de un efecto Bernoulli se produce la desagregación de las macropartículas y la salida de la medicación desde el sistema hacia las vías respiratorias . En la tabla N°2 se menciona a los sistemas de polvo seco de uso más frecuente. La fracción efectiva administrada (más del 20% de la dosis nominal) y el índice terapéutico de los dispositivos de polvo seco más modernos (Turbuhaler, Diskus) es muy satisfactoria, debido a que presentan un adecuado diámetro aerodinámico mediano de masa .

Domingo, 08 de Abril de 2001

Obesidad.

15 de Noviembre de 2000.
La FDA alerta sobre los riesgos del uso de la fenilpropanolamina.
A partir de la publicación de un artículo original cuyas conclusiones indican que la inclusión de fenilpropanolamina en supresores del apetito y descongestivos puede provocar infarto cerebral en mujeres, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) decidió impulsar la eliminación de esa droga de los productos farmacéuticos de venta libre.
Un grupo de científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale lideró un estudio que demostró la existencia de relación entre la ingesta de una alta dosis de fenilpropanolamina (como se encuentra en los supresores del apetito) y un posterior evento cerebral.
El estudio sobre el que se basa la decisión de la FDA -que publicó la New England Journal of Medicine (NEJM)- reclutó 702 pacientes de 43 hospitales norteamericanos. En sus conclusiones, los científicos sostienen que la utilización de fenilpropanolamina presente en supresores del apetito y, en menor medida en remedios contra el resfrío, es un factor de riesgo para el derrame cerebral en mujeres en los tres días siguientes a su primer uso.
Desde 1979 se habían publicado más de 30 reportes de casos que describían hemorragias intracraneales luego de la ingestión de esta droga, y entre 1969 y 1991 la FDA había recibido 22 reportes espontáneos similares. Por lo general, las afectadas eran mujeres de entre 17 y 45 años que consumían productos adelgazantes de venta libre.
Inmediatamente, el New York Times se hizo eco de la disposición de la FDA, publicando un listado de los productos de venta libre que incluyen, entre sus componentes, la droga discutida.
En la Argentina, el diario La Nación consultó al doctor Roberto Lugones, director de la ANMAT, quien aclaró que "estamos en alerta, pero no tenemos datos de farmacovigilancia locales ni internacionales que nos lleven a una determinación drástica", en referencia al interrogante de si se prohibiría la venta de estos productos en las farmacias argentinas. Por otra parte, el doctor Marcelo Squassini, director ejecutivo del Colegio de Farmacéuticos de la Capital Federal indicó que "los productos van a seguir estando en las farmacias, salvo que algún laboratorio los retire por cuenta propia".
Extractado de FDA.